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Penicilina

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Plantía:Ficha de melecina

Lespenicilinessonantibióticosdel grupu de losbetalactámicosemplegaos profusamente nel tratamientu d'infeicionesprovocaes porbacteriessensibles. La mayoría de les penicilines son derivaos delácidu 6-aminopenicilánico,difiriendo ente sigo según la sustitución nacadena llateralde la sogrupu amino.Lapenicilina Go bencipenicilina foi'l primer antibióticu emplegáu llargamente enmedicina;el so descubrimientu foi atribuyíu aAlexander Flemingen1928,que llogró'lPremiu Nobel en Fisioloxía o Medicinaen1945xunto colos científicosErnst Boris ChainyHoward Walter Florey,creadores d'un métodu pa producir elfármacuen masa.

Nun se conoz por completu'l mecanismu d'aición de les penicilines, magar la so analoxía a la D-alanil-D-alanina terminal, asitiada na cadena llateral peptídica de la subunidad delpeptidoglicano,suxure que'l so calterbactericidaderiva de la so intervención comoinhibidordel procesu detranspeptidaciónmientres la síntesis d'aquel. D'esta miente, la penicilina actúa debilitando la paré bacteriana y favoreciendo lalisis osmóticade la bacteria mientres el procesu de multiplicación.[1]

Esiste una gran diversidá de penicilines. Delles especies defungosdel xéneruPenicilliumsinteticen de forma natural penicilines, como'l primer tipu aislláu, la penicilina G. Sicasí, por cuenta de la apaición deresistencies,desenvolviéronse otres families siguiendo básicamente dos estratexes: la adición de precursores pa la cadena llateral nelmediu de cultivudel fungu productor, lo que se traduz na producción depenicilines biosintéticas;y lacambéu químicude la penicilina llograda polafermentadura bioteunolóxica,lo que da llugar a lespenicilines semisintéticas.[2]

Les penicilines difieren ente sigo según el so espectru d'aición. Por casu, la bencilpenicilina ye eficaz contrabacteries Gram positivescomoestreptococosyestafilococos,yGram negatives,comogonococosymeningococos,pero tien d'alministrase porvía parenteralpor cuenta de la so sensibilidá alpHácidu delestómagu.La fenoximetil penicilina ye, sicasí, resistente a esti pH y puede alministrase per vía oral. La ampicilina, amás de caltener esta resistencia, ye eficaz contra otresbacteries Gram negativescomoHaemophilus,SalmonellayShigella.[1]

Magar les penicilines son los antibióticos menos tóxicos, pueden causaralerxes,n'ocasiones severes. Sicasí, solo'l 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con betalactámicos desenvolver.[3]Yá que unshock anafilácticopuede conducir a la muerte del paciente, ye necesariu entrugalo enantes d'empecipiar el tratamientu.

Amás de les sos propiedaes antibacterianas, la penicilina ye un efeutivuantídotucontra los efeutos del envelenamientu porα-amanitina,unu de losaminoácidostóxicos de losfungosdel xéneruAmanita.[4]

Historia de les penicilines

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Ver tamién:Descubrimientu de la penicilina

Anque xeneralmente atribúyese aAlexander Flemingel descubrimientu de la penicilina, munches dómines y cultures distintes llegaron por aciu la observación y la esperiencia a conocer y emplegar les propiedaes bactericidas de los mohos. Afayáronse precedentes naGreciayHistoria de la India Indiaantigües,y nos exércitos deCeilándelsieglu II.Tuvo tamién presente nes cultures tradicionales de rexones tan distintes y distantes comoSerbia,RusiaoChina,según nosnativos de Norteamérica.[5][6]Solíase aplicar alimentos floriaos o tierra delsueluque contuvierafungosa lesfiríesdeguerra.Dende'lsieglu VIIIa lo menos, los médicosárabescurabeninfeicionesuntando les firíes con una pasta blanco que se formaba nosarnesesdecuerucon que se ensillaban losburrosde carga. A lo llargo delsieglu XVIIdalgunosfarmacólogosy herboristasingleses,comoJohn Parkington,incluyeron el tratamientu con fungos nos rexistros defarmacia.[N 1]

Hospital St. Mary deLondres,en que la so famosaalaClarencetaba asitiada'l departamentu d'inoculaciónd'Almroth WrightyAlexander Flemingonde tuvo llugar el descubrimientu de la penicilina.[7][8]

A finales delsieglu XIX,Henle(unu de los grandescientíficosde la llamada "xeneración entemedia" ) amena nel so discípuluRobert Koch,naUniversidá de Gotinga,l'interés polos trabayos d'Agostino BassiyCasimir Davaine,que lu llevaría a investigar a losmicroorganismoscomo axentes causales de lesenfermedaes.Esto conduciríalu en1876a afayar queBacillus anthracisyera l'axente causal específicu delcarbunclu,na llinia de lateoría microbiana de la enfermedá,y a enunciar los sos célebrespostulaos.[9]Más tarde,Paul Ehrlich,que trabayó con Koch enBerlín,desenvolvió'l conceutu de"Magische Kugel"o bala máxica, denominando asina a aquellos componentes químicos que pudieren esaniciar selectivamente a los xermes. Finalmente, en1909consiguió sintetizar un compuestu, el Nᵘ606, más tarde conocíu comosalvarsán,que s'amosó eficaz contra lasífilis.[10]Esti descubrimientu influyó darréu en Alexander Fleming, hasta'l puntu de qu'esisten caricatures del nuevu Fleming carauterizáu ymoteyáucomo "recluta 606".[11]

Coles mesmes o pocu dempués, conocíu'l fechu de que lesbacteriespodíen provocar enfermedaes, asocediéronse ensame d'observaciones, tantoin vivocomoin vitro,de que losmohosexercíen una aición bactericida. Por solo citar dellos nomes, sirvan d'exemplu los trabayos deJohn Scott Burdon-Sanderson,Joseph Lister,William Roberts,John Tyndall,Louis PasteuryJules Francois Joubert,Carl Garré,Vincenzo Tiberio,Ernest Duchesne,Andre GratiaySara Dath.

En marzu de2000,médicos del HospitalSan Juan de DiosdeSan Xosé(Costa Rica) publicaron los escritos del científicu y médicu costarricenseClodomiroCloritoPicáu Twight(1887-1944). Nel reporte espliquen les esperiencies qu'adquirió Picáu ente1915y1927alrodiu de l'aición inhibitoria de losfungosdelxéneruPenicilliumsobre la crecedera d'estafilococosyestreptococos(bacteries causantes d'una serie d'infeiciones humanes).[12]Aparentemente, Clorito Picáu reportó'l so descubrimientu a l'Academia de Ciencies de París,pero nun lu patentó, a pesar de que la so investigación fuera empecipiada unos pocos años primero que la de Fleming.[13][14]

Alexander Fleming

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Artículu principal:Alexander Fleming

El descubrimientu de la penicilina foi presentáu como un exemplu «icónico» de cómo procede'lmétodu científicual traviés de la observación, y de l'habilidá singular d'Alexander Fleminginterpretando un fenómenu casual.[15]El mesmu Fleming abona esta versión na so conferencia de receición delpremiu Nobel.[16]Sicasí, dellos autores revisen esta hestoria oficial, y cunten que, ensin restar méritos, ta aburuyada por mitos, la necesidá depropagandanaSegunda Guerra Mundialy tamién una cierta llucha pol prestíu d'instituciones con influencies sobre árees del poder y la prensa.[17][18][19]George Wong, al considerar la versión d'un descubrimientu casual, fai notar los siguientes antecedentes:[20]

  • Conocía a casi tolos autores mentaos nel apartáu anterior. El so gran númberu ye yá por si solu indicador de qu'esistía toa una corriente qu'investigaba nel campu con mutua conocencia de trabayos. El mesmu Fleming almitir na so conferencia de Nobel.[16]
  • Buscaba viviegamente una sustanciabactericida:impresionáu pelos campos de guerra europeos naPrimer Guerra Mundialy les baxes por infeición nes firíes, ensayó con salvarsán, afayó lalisozimaconstatando que nun afectaba a nengún de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello entá en contra de la llinia marcada pol so xefe,Almroth Wright,más comenenciudu nainmunización.Compara nel so primer trabayu l'espectru d'aición de la penicilina y la lisozima.

El descubrimientu de la penicilina según Fleming asocedió na mañana del vienres28 de setiembrede1928,cuando taba estudiandocultivos bacterianosdeStaphylococcus aureusnel suétanu del llaboratoriu del Hospital St. Mary en Londres, asitiáu na Ala Clarence, agora parte delImperial College.[21]En tornando d'un mes de vacaciones, reparó que munchos cultivos taben contaminaos y tirar a una bandexa delysol.Afortunadamente, recibió una visita d'un antiguu compañeru y, al enseña-y lo que taba faciendo con dalguna de lesplaquesqu'entá nun fueren llavaes, diose cuenta de que nuna d'elles, alredor delfungucontaminante, creárase un halo de tresparencia, lo qu'indicaba destrucción celular. La observación inmediata ye que se trataba d'una sustanciadifusibleprocedente del contaminante. Darréu aislló y cultivó el fungu nuna placa na que disponía radialmente dellosmicroorganismoscomprobando cuálos yeren sensibles. La identificación del espécime comoPenicillium notatumrealizar Charles Tom. Publicó'l so descubrimientu ensin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mesmu dio cuenta nun entamu del potencial de la sustancia, sinón progresivamente, cuantimás pola so baxa estabilidá. Nel so trabayu llogró un peneráu llibre de célules qu'inyectó a coneyos, comprobando asina qu'escarecía detoxicidá.Tamién apreció la so utilidá p'aisllarHaemophilus influenzaea partir d'esputos.[20][22][23]

Primeres aplicaciones en medicina y aislamientu

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Aspeutu almicroscopiu ópticude leshifesyconidióforosdePenicillium,fungu del cual aisllóse la penicilina.

Por cuenta del so calter cobarde, Fleming nun consiguía tresmitir entusiasmu sobre'l so descubrimientu, anque siguió mientres enforma tiempu trabayando nél, hasta1934en que lo abandonó pa dedicase a lessulfamides.[20] La primer demostración de que la penicilina yera útil pa la medicina llevar a cabu en1930elpatóloguinglésCecil George Paine, antiguu alumnu de Fleming, qu'intentó tratar lapsicosis,pero ensin ésitu, probablemente porque la melecina nun yera alministráu con abonda fondura. Sicasí, llogró tener ésitu aplicando'l peneráu enneonatospal tratamientu de laoftalmíaneonatal, llogrando'l so primera cura'l25 de payaresde 1930, nun adultu y tres nácaros.[24]Anque estes resultancies nun fueron publicaos, influyeron enHoward Walter Florey,que foi compañeru de Paine naUniversidá de Sheffield.

Ente1928y1938Florey interesar en primer llugar pola lisozima, y darréu pol segundu descubrimientu de Fleming. A diferencia d'esti postreru, que casi nun cuntaba con plantía, formó un gran equipu con personalidaes de la talla deChain,Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 collaboradores ente investigadores y téunicos con gran cantidá de medios na escuela de patoloxía Sir William Dunn d'Oxford,anque curiosamente, según Florey, non pol so potencial farmacéuticu, sinón por un puru interés científicu. La so capacidá de procesáu superaba los 500 llitros de cultivu selmanales.[20]

La purificación de la penicilina producir en1939,a cargu delbioquímicuHeatley, utilizando grandes volúmenes depeneráupor aciu un sistema a rodapiellu yestraiciónpor amil acetato. Edward Abraham terminó d'esaniciar el restu d'impureces porcromatografíaen columna d'alúmina.Darréu probóse la sustancia enmuresinfestaosconStreptococcus.El primer ser humanu tratáu con penicilina purificada foi l'axente depolicíaAlbert Alexander nelHospital John Radcliffe,el12 de febrerude1941.El paciente finó porque nun se-y pudo alministrar abondufármacu.[25]

Les primeres compañíes n'interesase polapatentefueronGlaxoy Kemball Bishop.

Desenvolvimientu de la producción industrial y otres penicilines

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Galpón defermentadura,similar a loscalderosonde se preparar per primer vegada la producción masiva de penicilina somorguiada, n'Illinois,Estaos Xuníos.

A partir de les investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina n'Europa viose n'apuros económicos debíu al empiezu de laSegunda Guerra Mundial.Los científicos británicos buscaron ayuda nosEstaos Xuníos,específicamente nos llaboratorios dePeoria,Illinoisonde los sos científicos taben trabayando en métodos defermentadurap'acelerar la crecedera de cultivos defungos.[26]El9 de xunetude 1941 Florey y Heatley partieron de laUniversidá d'Oxfordcon una pequeña cantidá de penicilina escontra los Estaos Xuníos. Bombiaron aire dientro d'enormes cubes llenes de maíz lleldáu con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder faer crecer rápido grandes cantidaes de penicilina en comparanza colos antiguos métodos de crecedera sobre superficies planes.[27]La cepa dePenicilliumque tuvo'l meyor rendimientu nun foi la importada polos científicos británicos sinón una cepa que crecía sobre un melón n'unu de los mercaos de Peoria, ameyorando la cantidá de producción nes condiciones somorguiaes de la nueva téunica del llaboratoriu estauxunidense, aproximao 70-80 unidaes de penicilina pormilillitrude cultivu.[28]

El26 de payaresde1941,Heatley y Andrew J. Moyer, l'espertu del llaboratoriu en Peoria, llograron ameyorar 10 vegaes la producción de penicilina. Col aumentu de la cantidá de penicilina tamién baxó'l costu d'una dosis. Dende'l preciu incalculable en 1940, el preciu de la penicilina baxó a US$20 por dosis en xunetu de1943y entá ye más a $0,55 por dosis en1946.De resultes, los llaboratorios en Gran Bretaña en1999y en Peoria en2001fueron designaos como Monumentu Químicu Históricu Internacional (International Historic Chemical Landmark).[29][30]

Penicilines sintétiques

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Una de les varies presentaciones de la penicilina producida de manera natural ye labencilpenicilinao penicilina G, la única que s'usa clínicamente. A ella acomuñáronse la procaína y la benzatina pa enllargar la so presencia nel organismu, llográndose les respeutives suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden alministrar per vía intramuscular.

Más tarde, modificóse la molécula de penicilina G pa ellaborar penicilines sintétiques, como la penicilina V, que pueden alministrase per vía oral al aguantar lahidrólisisaceda delestómagu.Sicasí, el relativamente estrechu espectru d'aición de l'actividá de la penicilina V fizo que se sintetizaren derivaos con aición sobre una más amplia gama d'axentes infeiciosos. El primer pasu foi'l desenvolvimientu de l'ampicilina,efeutiva frente apatóxenosGram positivosyGram negativos,qu'amás resultó considerablemente económica d'adquirir. Otra meyora foi'l desenvolvimientu de laflucloxacilina,usada contra bacteries productores deβ-lactamasacomo losStaphylococcus.Anguaño esisten múltiples derivaos sintéticos de la penicilina, como lacloxacilinay l'amoxicilina,que s'alministren per vía oral y de les qu'esiste un abusu de consumu pola sociedá polo xeneral pa autotratamiento d'infeicioneslevesvíriquesque nun precisen terapia antibiótica. Esta situación provocó un altu porcentaxe deresistencia bacterianafrente a les penicilines y llevó a la ineficacia de los betalactámicos en delles infeiciones graves.

Les penicilines fueron llargamente utilizaes nel campu de laveterinariadende1950,en qu'empezaron a añader como aditivos nel piensu, por cuenta de la so efeutividá amenorgando la mortalidá y la morbilidad frente a infeiciones clíniques, según la medría de la tasa d'engorde.[31]Ello ye que la amoxicilina describióse en1976como una penicilina pa usu veterinariu.[32]Suxurióse la rellación ente esti usu y la seleición de cepes resistentes con capacidá d'infectar a humanos. Sicasí, anque dellos antibióticos aplicar en dambos campos, la mayoría de les resistencies n'humanos desenvolviéronse por un mal usu en medicina.[33]

Estructura química

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Estructura molecular del nucleu de les penicilines. Amuésase l'aniellu 6-aminopenicilánico consistente nun aniellu β-lactámico (a la izquierda, con un N) y otru tiazolidínico (a la derecha, con un S).

Les penicilines pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que-y confier una actividá carauterística contra un grupu determináu de bacteries.[17]A pesar de qu'esisten distintes variantes, la estructura química esencial de la penicilina foi afayada porDorothy Crowfoot Hodgkinente1942y 1945.[34]La mayoría de les penicilines tienen como nucleu químicu l'aniellu6-aminopenicilánicoy difieren ente sigo según lacadena llateralfondiada a la sogrupu amino.Esti nucleu 6-aminopenicilánico o nucleupenamconsta, de la mesma, d'unaniellu tiazolidínico(un aniellu aminofenílico de los tiazoles) enllazáu a unaniellu β-lactámico;[35]esti postreru, aparentemente esencial pa l'actividá antimicrobiana del compuestu,[36]ye hidrolizado por aciupenicilinasas(enzimestipuβ-lactamasas) poles bacteries resistentes a penicilines.[1]

Amás delnitróxenuy elazufredel aniellu tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tien les siguientes agrupaciones:

  • Un grupucarboxilona posición 2.
  • Un radical 2-metilna posición 3.
  • Ungrupu aminona posición 6, con distintos derivaos del grupuacilocomo posibles sustituyentes, que son los responsables de les diverses carauterístiques de les distintes penicilines.

Na molécula hai tréscarbonosasimétricos:

  1. El carbonu C2, que tien una configuración absoluta S (sentíu contrariu a les manes del reló).
  2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada unu de los soshidróxenosisomeríacisente ellos.

Propiedaes

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La penicilina natural o penicilina G ye cristalina, totalmente soluble n'agua, soluciones salines ydextrosasisotónicas.El radical R, ye'l responsable de la sensibilidá a lahidrólisisper parte de les β-lactamasas, del enllaz a proteínes tresportadores y del venceyu coles proteínes bacterianesPBPque tresporten a la penicilina dientro de la célula.[37]Amás, acomúñase-y a la penicilina un dipéptidocisteína-valina,faciendo que la penicilina tenga la ideal afinidá pola enzima bacterianatranspeptidasa,que nun s'atopa nel cuerpu humanu y que dexa la síntesis del peptidoglucano.

Esiste una analoxía estructural ente la penicilina y eldipéptiduD-alanil-D-alaninaterminal acomuñáu a les unidaes depeptidoglicanoqu'apaecen mientres la formación de laparé celularde ciertes bacteries (procesu detranspeptidación). ElnucleófiluO(-)serinade latranspeptidasaataca losgrupos carbonilosde los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analoxía a la so sustratu D-Ala-D-Ala, el dipéptido enantes mentáu. D'esa manera, xuniéndosecovalentementea los residuos deserinadelsitiu activude la enzima en forma de complexupeniciloil,la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.[37]

Alérxenos

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Los metabolitos que deriven de la molécula intacta de penicilina actúen comohaptenosy vuélvense inmunitariamente activos al traviés de la so unión de tipu covalente, colesproteínesendóxenes nel cuerpu, preferentemente por ataques a los gruposaminode lalisinad'estes proteínes tresportadores, pudiendo inducir asina una reaición dehipersensibilidad.[36][38]L'intermediariuantigénicode les penicilines ye'lacedu peniciloilque se forma al abrir l'aniellu β-lactámico. El 95 % de la droga xunida a los texíos apaez nesta forma. Dichu acedu, conxugáu con un tresportador proteicu inmunogénico ye unu de los axentes más usaos nes pruebes cutanees pa determinar si un paciente ye alérxicu a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, qu'inclúin albenzilpeniciloatoy la amina-benzilpeniciloil son productos que se formenin vivoy pueden tamién atopase nes soluciones de penicilina preparaes pa la so alministración comercial, que pueden inducir una reaición de hipersensibilidad.[36]

Clasificación

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Clasificación de les Penicilines[39]
Naturales Resistentes
al ácidu 		Antiestafilocócicas Gram negatives
Penicilina G
(bencil) 		Penicilina V Meticilina

Isoxazolilopenicilinas:

Temocilina
Penicilina G
Procaína 		Feneticilina Nafcilina
Penicilina G
benzatina 		Propicilina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina

Ampicilina:

Ticarcilina

Carbenicilina:

Mecilinam
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina

Nucleu común

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Una aminopenicilina


Les penicilines clasificar en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada unu d'ellos hai compuestos relativamente resistentes alzusmiu gástricoy polo tanto pueden alministrase per vía oral, por casu, la penicilina V, ladicloxacilinay la amoxicilina.

El términupenicilinaúsase de cutiu, en sentíu xenéricu, pa cualesquier de les variantes que deriven de la penicilina mesma, cuantimás, la benzilpenicilina. Estes tienen la mayor actividá contra organismos Gram positivos, cocosGram negativosy organismos anaerobios que nun producen β-lactamasa. Sicasí, presenten una baxa actividá contra bacilos Gram negativos. Toos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogu delaminoáciducisteína,ye efeutivu pal aliviu de l'artritis reumatoideamenorgando la velocidá d'apaición de nuevos daños aarticulaciones,anque escasamente ye recetado por cuenta de la so elevada toxicidá.[40]Tamién esisten nel mercáu penicilines sintétiques, como laticarcilina,lamezlocilinay lapiperacilina.

Penicilines naturales y biosintéticas

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Les penicilines naturales son aquelles xeneraes ensin intervención bioteunolóxica. Ente elles destaquen la bencilpenicilina, como productu final d'interés terapéuticu, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Les biosintéticas, sicasí, prodúcense por aciu adición de determinaos compuestos nel mediu de cultivu delbiorreactoremplegáu mientres la so producción, esto ye, ensin que tenga llugar un aislamientu y un cambéu químicuex vivu.Ente les biosintéticas destaquen: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevu, la bencilpenicilina (pos ye posible inducir la so síntesis aplicando ciertu precursores nel fermentador).[1]

Bencilpenicilina o penicilina G

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Artículu principal:Bencilpenicilina
Estructura química de labencilpenicilina.

Labencilpenicilina,comúnmente conocida comopenicilina G,ye l'estándar de les penicilines. Polo xeneral alministrar porvía parenteral(intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidá col zusmiu gástrico del estómagu. Por cuenta de que alminístraseinyectada,pueden algamar mayores concentraciones de la melecina nos texíos que cola penicilina V ofenoximetilpenicilina.Estes mayores concentraciones traducir nuna mayor eficacia antibacteriana.

Les ventayes de la penicilina G son el so baxu costu, la so fácil alministración, la so escelente penetración nos texíos y el so índiz terapéuticu favorable. En contraste, les desventaxes son la so degradación pol ácidu gástricu, la so destrucción poles β-lactamasas bacterianes y la so asociación col desenvolvimientu de reaición adversa en cerca del 10 % de los pacientes.

Les indicaciones específiques de la penicilina G inclúin:[41]celulitis,endocarditis bacteriana,gonorrea,meninxitis,neumonía por aspiración,abscesopulmonar,neumonía adquirida na comunidá,sífilisysepsisen neños.

Bencilpenicilina procaína

Labencilpenicilina procaína(DCI), conocida tamién comopenicilina G procaína,ye una combinación de la penicilina G con unanestésicu local,la procaína. Esta combinación tien como fin amenorgar el dolor y la incomodidad acomuñada cola avolumada inyeición intramuscular de penicilina. Tres l'alministración d'unainyeición intramuscular,el fármacu absuérbese amodo na circulación y s'hidrolizaa bencilpenicilina. Por ello, ye alministrada cuando se desea que les sos concentraciones seyan baxes pero enllargaes. Esti antibióticu ye bien utilizáu enveterinaria.

La penicilina procaínica indicar pa toles infeiciones locales graves por estreptococos,bacteries anaerobies,neumococosygonococos,sífilis,ántrax porB. anthracis(como coadyuvante),otitis mediaagudaangüeñosa,mastoiditisaguda, amigdalitis aguda por estreptococu hemolítico del grupu A,neumonía neumocócica,absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Les indicaciones específiques de la procaína penicilina inclúin:[41]sífilis,[N 2]infeiciones delaparatu respiratoriuonde'l paciente nun cumple'l so tratamientu oral, celulitis yerisipela.

Nel pasáu usar pal tratamientu de lagonorreagenitourinaria. Sicasí, la bacteriaNeisseria gonorrhoeaefrecuentemente produz β-lactamasas y llegó a desenvolver resistencia a la penicilina, polo que se reemplazó porceftriaxone.Tamién s'usaba pal tratamientu de laneumonía neumocócicanon complicada, pero'l surdimientu delStreptococcus pneumoniaepenicilinorresistente en dellos países llindó'l so usu.

Bencilpenicilina benzatínica

Labencilpenicilina benzatínicaopenicilina G benzatínica(DCI), ye una combinación con benzatina que s'absuerbe amodo na circulación sanguínea dempués d'una inyeición intramuscular y depués se hidroliza a bencilpenicilina. Ye la primer opción cuando se riquir una concentración baxa de bencilpenicilina, dexando una aición enllargada del antibióticu por más de 2-4 selmanes per cada inyeición. L'alministración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar dacuando una reaición alérxicaanafilácticaen pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica ye alministrada en casos dedifteria,d'infeiciones del aparatu respiratoriu o delaparatu xenitaly en ciertes infeiciones producíes por Gram negativos, como la meninxitis y laendocarditis.[40]Puede causarurticaria,pruyiciuy, bien escasamente,choque anafiláctico.

Les indicaciones específiques de la bencilpenicilina benzatínica inclúin:[41]profilaxis de la fiebre reumático y sífilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V

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Artículu principal:Fenoximetilpenicilina
Estructura química de lafenoximetilpenicilina.

Lafenoximetilpenicilina,comúnmente llamadapenicilina V,ye la única penicilina activa per vía oral. Tien una actividá menor que la bencilpenicilina, polo que s'alministra cuando nun se riquir algamar concentraciones elevaes nostexíos.

Cola penicilina oral V, l'espectru ye práuticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos yNeisseria,dellos anaerobios y estafilococos non productores depenicilinasa.Nun ye inactivada pol zusmiu gástricu, algamar en poco tiempu concentraciones fayadices de penicilina en texíos yplasma sanguineu.L'absorción nun ta influyida poles comíes. Les indicaciones específiques pa la penicilina V inclúin:[41]infeiciones causaes porStreptococcus pyogenes(como l'amigdalitis,lafarinxitisya infeiciones de lapiel), profilaxis de lafiebre reumáticoygingivitismoderada o severa (xunto conmetronidazol).

La penicilina V ye la primer opción nel tratamientu d'infeicionesodontolóxiques.Dacuando puede causarforiesque nun suelen riquir suspensión de la terapia. Escasamente produz reaiciones alérxiques severes y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.

Penicilines semisintéticas

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Lespenicilines semisintéticasson aquelles xeneraes por aciu l'aislamientu d'un intermediariu estable mientres una producciónmicrobiolóxica industrial(fermentadura en biorreactores) siguida pol cambéu química o enzimática del compuestu aislláu.[1]Estremar según la so aición antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negatives).[44]

Resistentes a β-lactamasas

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Estructura química de lameticilina.

El so usu ye principalmente n'infeición por estafilococos productores de β-lactamasas, como'lStaphylococcus aureus.Tamién presenten actividá, anque amenorgada, frente a estreptococos, pero escarecen d'ella frente a enterococos.[45]

Aminopenicilinas

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El so espectru d'aición ye bien grande, pero son sensibles a les β-lactamasas. Alministrar en casos d'infeiciones respiratories de les víes altes por estreptococos (sobremanera,S. pyogenesyS. pneumoniae) y por cepes deHaemophilus influenzae,infeiciones urinaries por ciertes enterobacterias (comoEscherichia coliy diverses infeiciones xeneraes porStreptococcus faecalis,Salmonella spp.,Shigella spp.yListeria monocytogenes.[46]

Estructura química de l'ampicilina.
  • L'ampicilinaye'l epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupu fenil. Desenvolver nos llaboratorios Beecham (actualGlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidá d'atopar derivaos de la penicilina de mayor espectru, dada l'apaición de cepes resistentes.[47]L'añu1959afayóse que l'epímeroD(-) de la aminopenicilina con un grupu fenil yera'l más activu de los derivaos sintetizaos. Alministrada oralmente, la ampicilina ye absorbida, xúnese parcialmente a proteínes plasmátiques (15 a 25 %) y ye biodisponible nun 40 %. Escrétase principalmente polreñón.
  • Lapivampicilinaye un ester metilado de l'ampicilina,alministrada en forma de pro-droga,[48]lo cual potencia labiodisponibilidaddelmelecina,dada'l so mayorliposolubilidad.[49]En medicina ye indicáu pal tratamientu de pacientes, especialmente vieyos, con infeiciones agudes de les víes aérees inferiores, como laneumoníay labronquitis.[50]
  • L'amoxicilinaye una aminopenicilina d'ampliu espectru. Como estratexa pa potenciar la resistencia a les β-lactamasas, preséntase acompañada d'acedu clavulánico.Ye indicada pal tratamientu d'un gran númberu d'infeiciones, incluyendo les del tracto respiratoriu, dixestivu, genitourinario, sistema nerviosu, según n'estomatoloxía y mientres la erradicación deHelicobacter pylorien casos d'úlcera péptica.

Antipseudomónicas

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Estes penicilines son d'ampliu espectru porque la so cobertoria d'aición entiende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dientro d'esti grupu esisten dos subgrupos, lescarboxipenicilinesy lesureidopenicilines,atendiendo a la so eficacia frente a pseudomonas.[51]

Carboxipenicilinas
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Estructura química de laticarcilina.

Fueron desenvueltes p'ampliar l'espectru de bacteries Gram negatives cubiertes por penicilines, tales como infeiciones nosocomiales causaes porPseudomonas aeruginosa.Primeramente producióse lacarbenicilinapor sustitución del grupu amino por un grupu carboxilo na ampicilina y darréu delles sustituciones na carbenicilina dexaron desenvolver laticarcilina.

Presenten el mesmu espectru d'aición que les aminopenicilinas, pero ampliáu conPseudomonesyB. fragilis.[45]

Ureidopenicilinas
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Creáronse derivaes de la molécula de ampicilina p'ampliar entá más l'espectru contra les bacteries Gram negatives y lesPseudomonas.Les ureidopenicilinas enfusen bien nos texíos y tien escelentes concentraciones tisulares, incluyendo'llíquidu cefalorraquídeoen pacientes conmeninxesengafaes, y niveles fayadizos engüesupal tratamientu d'osteomielitis.Al igual que les carboxipenicilinas, tán acomuñaes ahipopotasemia,hipernatremiay disfunciónplaquetaria.Nesti grupu de penicilines tán lamezlocilina,azlocilinay lapiperacilina.

Amidinopenicilinas

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Presenten gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocu Gram positivos, por cuenta de la so estructura química, la 6-amidinopenicilina.

  • Elmecilinamactúa perbién frente a enterobacterias. La causa del so ésitu ante los Gram negativos deber a la producción d'esferoplastospola so afinidá a laPBP2 y a la soefeutu sinérgicoxunto a otros β-lactámicos.[54]Sicasí, el mecilinam nun ye capaz d'actuar frente a bacteries productores de β-lactamasas nin anteH. influenzae,P. aeruginosaninB. fragilis.El so usu ta indicada nel casu d'infeiciones urinaries por enterobacterias, según tamién nafiebre tifoideoy lasalmonelosissepticémica.[54]
  • Elpivmecilinamye'l éster del mecilinam y ye indicada nos mesmos casos, anque presenta una ventaya tocantes a l'alministración. A diferencia de l'anterior amidinopenicilina, esta puédese alministrar per vía oral, hidrolizándose dempués a mecilinam.[55]

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

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El representante del grupu ye latemocilina,que solo ye útil frente a enterobacterias,Haemophilusspp., yNeisseria gonorrhoeae.Les bacteries Gram positives, anaerobies yPseudomonasspp. son resistentes a la so aición.[56]

Mecanismu d'aición

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La penicilina, como'l restu de los β-lactámicos, exerz una aiciónbactericidapor alteriar laparé celularbacteriana, estructura que nun esiste nescélules humanes.La paré bacteriana atopar por fora de lamembrana plasmáticay confier a lesbacteriesla resistencia necesaria pa soportar, ensin rompese, la elevadapresión osmóticaqu'esiste nel so interior. Amás, la paré bacteriana ye indispensable para:[1]

Penicilina (en blancu) xunida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina ye tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla nella de manera que torga que la enzima conecte tolos sos componentes estructurales.

Hai importantes diferencies na estructura de la paré ente les bacteries Gram positives y Gram negatives, de les que cabo destacar la mayor complexidá y conteníu enlípidosnes Gram negatives.

L'aición de la penicilina, y polo xeneral de los β-lactámicos, desenvuélvese fundamentalmente na última fase de la síntesis del peptidoglicano de la paré celular, xuniéndose a una enzimatranspeptidasallamadaproteína fijadora de penicilina,[57]responsable de producir una serie d'enllacescruciaos ente les cadenes depéptidos.La formación d'estos enllaces o pontes ye la que confier, precisamente, la mayor rixidez a la paré bacteriana. Poro, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable na formación de la paré celular bacteriana. Les bacteries ensin la so paré celularespañeno son más fácilmentefagocitadaspolosgranulocitos.[1]

Esta inhibición produz una acumuladura de los precursores del peptidoglicano, que producen una activación d'enzimes comohidrolasesyautolisinesque dixeren, entá más, el remanente de peptidoglicano na bacteria. Al perder la so paré celular de resultes de l'aición de la penicilina, les bacteries Gram positives son denominaesprotoplastos,ente que les Gram negatives, que nun lleguen a perder tola so paré celular, reciben el nome d'esferoplastos.

La penicilina amuesa un efeutu sinérgico colosaminoglucósidos,yá que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano dexa que los aminoglucósidos enfusen la paré celular con mayor facilidá, dexando asina trestornos na síntesis de proteínes dientro de la célula bacteriana (fechu que resulta nuna concentración menor d'antibióticu que la riquida pa esaniciar al microorganismu susceptible).[58]

Usu en clínica

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Mientres laSegunda Guerra Mundial,les autoridaes sanitaries anunciaben la penicilina como cura pa lesenfermedaes venérees.[59]

Primeramente, tres la comercialización de la penicilina natural na década de 1940, la mayoría de les bacteries yeren sensibles a ella, inclusive'lMycobacterium tuberculosis.Pero debíu al usu y abusu d'esta sustancia munches bacteries volviéronse resistentes, anque entá sigue siendo activa en delles cepes deStreptococcussp,Staphylococcussp,Neisseriasp,Clostridiumsp,Listeria monocytogenes,Haemophilussp,Bacteroidessp,Escherichia coli,Proteus mirabilis,KlebsiellayEnterobacter.

La penicilina ye indicada, por casu, en pacientes embarazaes, a términu o non, como midida profiláctica cuando s'abarrunta nelles un altu riesgu d'infeición polestreptococu del grupu B.

La penicilina V potásica indicar pa tratar ciertes formes deneumonía bacteriana,laescarlatina,y les infeiciones n'oyíos,pielygargüelu.Tamién s'usa pa prevenir lafiebre reumáticorecurrente y lacorea infeiciosa.[60]En forma inyectable, la penicilina V usar en ciertes infeiciones bacterianes de losgüesos,estómagu,articulaciones,sangre,meninxitisy de les válvules del corazón.[61]

El tratamientu inicial d'unabacteriemia(presencia de bacteries en sangre que causa fiebre alto, tracamundiu,plasmuy muerte n'apenes 12 hores), llevar a cabu cola alministración de penicilines semisintéticas como lanafcilinao lametacilinaintravenoses, si'l paciente nun ye alérxicu o la infeición ye causada por bacteries sensibles.[62]

Laborreliosis,tresmitida polescachiparrosy que puede cursar ensin tratamientu per delles selmanes o meses causandosíntomesneurolóxicosocardiacos,ye una enfermedá que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en neños. Nos estadios avanzaos suelse alministrar penicilina intravenosa de 2 a 4 selmanes.[62]

Los antibióticos de preferencia nel tratamientu deltétanutamién son les penicilines a altes dosis.[62]

Aplicación veterinaria

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La penicilina G alministrar en preparaos inyectables pal tratamientu d'infeición por organismos susceptibles en múltiples especies veterinaries, incluyendoperros,gatos,furonos domésticos,coneyos,corpuspinosyaves.La penicilina G sola o combinada usóse con ésitu pa tratarnovillesconmastitis.[63]Ciertes especies, incluyendoculiebres,páxaros,tortúes,cobayesychinchillas,amosaron sensibilidá a la penicilina procaína.[64]

Implicaciones clíniques

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La penicilina dio empiezu a la era de los antibióticos, trayendo la cura d'enfermedaes comunes como latuberculosisy lasífilis,faciendo que les intervenciones quirúrxiques fueren menos ventureres y que la medicina de les infeiciones fora más confiable. Antes de losaños 1930,persones adultes y neños morríen en grandes cantidaes por infeiciones bacterianes como laneumoníay lafiebre reumático,dende los más probes hasta los más ricos. En1924,el fíu del presidente d'Estaos XuníosCalvin Coolidge,un mozu de 16 años d'edá, morrió por unasepticemiaaniciada nuna firida d'un pie poles sos zapatielles detenis.[17]Anque la prevención, les vacunes y otres midíes epidemiolóxiques traxeron la erradicación de ciertes enfermedaes, la penicilina por si sola salvó más vides dende la so introducción al mercáu que nenguna otra melecina.[65]Pero'l mal usu de la penicilina traxo, de la mesma, resistencies n'organismos fulminantes comoStaphylococcusyClostridium.Fleming, mientres el so discursu d'aceptación del premiu Nobel pol so descubrimientu, dixo:

El tiempu va venir cuando la penicilina pueda ser mercada por cualesquier nes tiendes. Y depués ta'l peligru de que l'home ignorante use de cutiu infradosis y, al esponer a los sos microbios a cantidaes non-letales de la droga, volver resistentes.
Alexander Fleming.[65]

Farmacoloxía

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Yá que la mayoría de les penicilines son destruyíes polzusmiu gástrico,l'absorción per vía oral nun ye bona y por ello tienen de ser alministraes parenteralmente. La penicilina absuérbese rápido tantu cola alministración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos siguíos de l'alministración parenteral son elevaos pero transitorios. La toxicidá oral (LD50), esto ye, ladosis letal nel 50 %de los animales d'esperimentación ye aproximao 8900 mg/kg.[66]Ciertes reaiciones neurolóxiques reparar, incluyendosopelexes,si la penicilina y otros β-lactámicos lleguen a algamar concentraciones bien alzaes nellíquidu cefalorraquídeo.[41]

La unión a proteínes séricas ye variable nun rangu que va dende'l 15 % pa les aminopenicilinas hasta'l 97 % pa ladicloxacilina.Lavida mediasérica ye curtia, aproximao 30 minutos pa penicilina G y 60 minutos pa penicilines d'ampliu espectru.

La penicilina ye esaniciada polos reñones, de cuenta que un amenorgamientu o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y l'efeutu terapéuticu de la penicilina. Les dosis tienen de ser reconsideraes en pacientes con insuficiencia renal o que tean tomando otrosfármacoscomo'lprobenecid,[58]usáu en pacientes que rican concentraciones particularmente elevaes de penicilina.[41]

Les penicilines nun son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y escretaes principalmente polos reñones al traviés de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El probenecid bloquia la escreción renal y asina causa un aumentu de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (sacante les penicilines penicilinasa resistentes) pueden ser esaniciaos del organismu pordiálisis peritonealyhemodiálisis.En pacientes con disfunción renal severa son necesarios axustes nes dosis diaries pa prevenir niveles escesivos y toxicidá consecuente.

Unidaes

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L'aición de la penicilina G definióse primeramente n'unidaes. Por casu, la penicilina G sódica cristalina contién aproximao 1600 unidaes/mg (1 unidá = 0,6 µg; 1 millón d'unidaes de penicilina = 0,6 g). Les penicilines semi-sintétiques prescribir por pesu en cuenta de faelo por unidaes. Laconcentración inhibitoria mínima (CIM)de cualquier penicilina (o cualesquier otruantimicrobiano), polo xeneral vien dau en g/ml. La mayoría de les penicilines espachar en forma desalesdesodiuopotasiudelácidullibre. La penicilina G potásica contién aproximao 1,7mEqde K+per cada millón d'unidaes de penicilina. Los sales de penicilina en forma cristalina seca caltiénense estables por periodos llargos de tiempu, llegando dellos años a 4 °C. Les soluciones preparaes pierden la so actividá con rapidez, unes 24 hores a 20 °C, polo que cada solución tien de ser preparada xustu enantes de la so alministración.[40]

Reaiciones adverses

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Describiéronse diversos tipos de reaiciones, dalgunes d'elles fatales, en persones a les que s'alministró penicilina. La penicilina y los sos derivaos son les causes más frecuentes de reaiciones dependientes de lainmunoglobulina Y (IgE),anque pueden tamién produciseinmunoglobulinas GyM.[58]Les reaiciones adverses a la penicilina asoceden en ≤1 % de los pacientes que tomen l'antibióticu. Anque l'alerxa a la penicilina ye la forma más frecuente d'alerxa reportada en medicina, menos del 20 % de les persones que creen ser alérxicos verdaderamente ser.[67]Ente les reaiciones adverses más comunes tán:

Ente losefeuto secundariosmenos frecuentes, que se dan nel 0,1-1 % de los pacientes, tán:

El dolor y l'inflamación del sitiu d'inyeición son tamién frecuentes nes penicilines alministraes per vía parenteral, como la benzilpenicilina. Dacuando reportóse que les penicilines, según otros fármacos, pueden causarnecrósis epidérmica tóxica,pénfigoyeritema multiforme.

Los pacientes confibrosis quísticatienen mayor probabilidá de sufrir reaiciones adverses a la penicilina y los sos derivaos.[68]La penicilina nun causó defectos de nacencia polo que con frecuencia ye recetado a muyeres embarazaes. Les penicilines pueden cruciar labarrera placentariay solo tienen de ser usaes nelembaranzucuando seya absolutamente necesariu y encamentáu so supervisión médica. La penicilina puede ser tomada mientres lalactancia,sicasí, pequeñes cantidaes del antibióticu pueden pasar a la lleche materno y causar nel lactanteindixestión,foriao reaiciones alérxiques.[68]

Alerxa a la penicilina

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Les reaiciones alérxiques informaes con cualesquier de los antibióticosβ-lactámicospueden xubir hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos axentes. Sicasí, solo'l 10 % d'estos informes correspuenden a reaiciones alerxes a estos fármacos.[3]Aceptóse nel pasáu que puede haber hasta un 10 % de sensibilidá cruciada ente los distintos derivaos de la penicilina, esto ye, qu'un 10 % de pacientes hipersensibles a unu de les melecines, como lescefalosporinesycarbapenemas,tamién lo será pa los otros derivaos de la penicilina, por razón de que toes tienen un aniellu β-lactámico.[69][70]Sicasí, afayos recién amosaron que nun hai un aumentu d'alerxes cruciaes dende les cefalosporinas de segunda xeneración hasta les más recién.[71][72]Ciertes investigaciones actuales demostraron que'l principal factor na determinación de reaicionesinmunitariesye la semeyanza qu'hai ente les cadenes llaterales de les cefalosporinas de primer xeneración y les penicilines y non necesariamente ente la estructura del β-lactámico común ente ellos.[73]Nuna revisión d'hestories clíniques, atopóse que l'alerxa a la penicilina ye más frecuente nes muyeres que nos homes.[74]

La vía d'alministración más frecuente cola cual apaecen estes reaiciones alérxiques ye laendovenosa,y raramente asocede cuando s'alministra per vía oral. Pa desenvolver la reaición precisar d'una esposición inicial a la melecina o los sos determinantes antigénicos, por casu, al inxerirllecheo productos d'animales trataos con penicilina, al traviés de lalleche maternoo pol contautu cola droga al alministrala al individuu.[36]

La mayoría de los pacientes espuestos a la penicilina desenvuelven anticuerpos frente a esti antibióticu y, sicasí, nun manifiesten reaiciones al esponese nuevamente a ella.[58]Quien desenvuelven reaiciones alérxiques asociaes a l'alministración de penicilines amuesen síntomes que varien llargamente:anafilaxia,enfermedá del suañu,anemia hemolítica,enfermedaes renales,angioedema,urticaria,vasculitisente otros, y pueden llegar a causar la muerte.[36]

Les pruebes cutanees, como'l Pre-pen y el Kremers-Urban, diseñar pa pacientes nos que s'abarrunten reaiciones alérxiques a la penicilina mediaes porIgEy que s'antemana'l so tratamientu, como nel casu de pacientes conendocarditiso muyeres embarazaes consífilis.Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes d'alerxa a la penicilina van tener una prueba cutanea positiva, ente que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutanea positiva.[58]Otres pruebes, como la radioalergoadsorción o pruebesin vitro,nun ufierten ventayes sobre les pruebes cutanees correutamente realizaes.

Como ye d'esperar, un gran númberu de pacientes (d'un 50 a un 100 %) con una prueba cutanea positiva, producen reaiciones alérxiques a la penicilina de ser alministráu l'antibióticu, ente que un 0,5 % de los pacientes con pruebes cutanees negatives reaccionen al fármacu, que tiende a ser una reaición leve o tardida, dempués de l'alministración de penicilina. Dempués de dellos años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidá anafiláctica y los anticuerpos IgE.[58]

Interaiciones medicamentosas

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La penicilina nun tien de ser tomada conxuntamente con otros antibióticos como'lcloranfenicol,laeritromicina,latetraciclinao laneomicina,ente otros, porque s'amenorga la so efeutividá.[75]Sábese que la penicilina mengua l'efeutu de lespastillas anticonceutivesy que les reaiciones secundaries asoceden con más frecuencia al combinar la penicilina colosbeta bloqueantes.Tamién interfier cola absorción delatenolol,y a grandes dosis, la penicilina potencia l'efeutu de les melecinesanticoagulantes.

Nun s'encamienta tomarrefrescos carbonataoso ciertos zusmios naturales, pos l'ambienteácidud'estes bébores puede destruyir la droga. Por ello, les penicilines orales tienen de ser inxeríos n'ayunes o unes 2 hores acabante comer. L'amoxicilinapue ser alministrada cola comida.

Resistencia a la penicilina

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Cerca del 25 % de les cepes deStreptococcus pneumoniaeaisllaes en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepes deHaemophilus influenzaenestos pacientes.[58]D'alcuerdu a publicaciones recién, el porcentaxe d'aislamientos deS. pneumoniaecon susceptibilidá a penicilina menguada enChileyEspaña,[76]por casu, ye d'alredor d'un 30 % nos pacientes menores de 5 años.[77]Polo xeneral, les infeiciones causaes por estes cepes resistentes acomuñar a llimitaciones terapéutiques y un desenllaz desfavorable de la infeición.[78]

L'usu, munches vegaes indiscrimináu, d'estos fármacos ante la medrana d'un entueyu y/o riesgu de muerte del paciente, casi siempres ensin l'amparu de la conocencia del axente causal de la infeición y el so comportamientu ante'l tratamientu aplicáu, provoca tal efeutu sobre los microorganismos que los lleva a desenvolver una resistencia mayor. Esti seriu problema indució a dellos países a instalar polítiques d'usu racional de los antibióticos, basaes na conocencia de los parámetrosfarmacodinámicosymicrobiolóxicosd'estosfármacosy sofitaes pola realización de pruebes de llaboratoriu que dexen una verdadera evaluación de la infeición y del tratamientu que tien de ser aplicáu.[79]

Dempués de l'apaición de series resistencies a la penicilina, desenvolviéronse derivaos con mayor espectru d'aición, según penicilines resistentes a la β-lactamasa, como ye'l casu de laflucloxacilina,ladicloxacilinay lameticilina.Sicasí, estos fármacos son entá ineficaces contra les cepes delestafilococu resistente a la meticilina,magar esisten otros fármacos eficaces pa tratar la so infeición.[80]

Polo xeneral, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria encontar na interaición ente los factores siguientes:[81][82]

  • Permeabilidá de laparé bacterianaal antibióticu.
  • Presencia, espectru d'aición y afinidá de lesproteínes d'unión a penicilinao PBPs (del inglés penicillinbindingproteins).[83]
  • Esistencia y eficacia de los mecanismos d'escreción del compuestu.
  • Afinidá del antibióticu pol sitiu activu de la PBP.

Dalgunos d'estos factores tán rellacionaos col allugamientutaxonómicadel microorganismu: por casu, la estructura de la paré de les bacteries Gram negatives enzanca la permeabilidá del antibióticu y, por ello, mengua la so eficacia.

Hai de solliñar la esistencia d'enzimes que hidrolizan elementos de les penicilines menguando la so actividá: son les llamaesβ-lactamasas.Nes bacteries Gram negatives, la enzima atopar nelperiplasma,xusto ente les membranes interno y esterno, ente que les Gram positives secretan la β-lactamasa al mediu que les arrodia. La enzima puede ser codificada por xenes delcromosomabacterianu o porplásmidos.Unu de losxenesbacterianos asociáu a la producción de β-lactamasas ye'lblaZ,que puede ser alcontráu nun plásmido. La espresión d'esti xen vien determinada por dos xenes reguladoresblaR1yblaI.Ciertes evidencies faen suponer que la esposición a la penicilina provoca que la bacteria active al xenblaR1,que'l so productu actúa como unaproteasaactivando al xenblaIy dexando la síntesis de la enzima porblaZ.[84]

La β-lactamasa tien mayor afinidá pol antibióticu que'l qu'esti tien pola so diana. Ciertos antibióticos, como laceftriaxonay lacefatazidima,son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producíes dende plásmidos. Sicasí, les codificadas y producíes dende cromosomes, como nel casu deEnterobacter,son enzimes que hidrolizan práuticamente a toles penicilines y cefalosporinas.[58]

Determinóse que la mala evolución de ciertes enfermedaes causaes por organismos con susceptibilidá menguada a la penicilina, como laneumonía neumocócicainvasiva en neños, tiende a ser independiente de la susceptibilidá a la penicilina del microorganismu.[85]Sicasí, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos sigue n'aumentu, aguiyóse l'interés en nueves melecines con propiedaes bactericidas en contra d'organismos resistentes, drogues como lesquinolones,que'l so blancu son les enzimesADN girasade bacteries Gram negatives ytopoisomerasatipu IV de bacteries Gram positives.[86]

Producción bioteunolóxica

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Vitrina de laFarmacia Märkischen'Alemaña,1954anunciando la producción de penicilina.

La producción industrial de penicilina remaneció y florió como industria por causa de laSegunda Guerra Mundial,cuantimás pola cantidá d'empleos disponibles nos Estaos Xuníos. En xunetu de1943,presentóse un plan pa distribuyila en masa a les tropes nel frente de batalla d'Europay, gracies a ello, produciéronse 425 millones d'unidaes. Daquella, el fungu faíase crecer sobre una capa delgada de cultivu puestu en bandexes o botelles. P'ameyorar los requerimientos d'espaciu y de los materiales desenvolvióse un nuevu métodu comercial defermentadurasomorguiada en calderos de 20.000 a más de 100.000 llitros de capacidá, faciendo que s'amenorgaren los precios de costu y aumentara la producción. De resultes, en1945,produciéronse más de 646 billones d'unidaes.[87]Poro, lo que yera un compuestu caru y malo d'aisllar ye güei una «commodityquímica», esto ye, un compuestu químicamente puru que se merca y viende a gran escala nun mercáu competitivu.[88]

El desenvolvimientu bioteunolóxicu de cepes superproductoras foi otru campu d'investigación de gran interés. L'aislláu orixinal de Fleming producía alredor de 2 o/mL (unidaes internacionales por mL). Los procesos emplegaos a finales de la década de los 80 xeneraben 85.000 o/mL. El desenvolvimientu de les cepes basóse en:[2][89]

Biosíntesis y semisíntesis

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Ruta debiosíntesisde la penicilina.

La estratexa de producción industrial de penicilina ta amestada al tipu de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedá mora na sustitución del grupu acilo de la posición 6 nel ácidu 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentadura[N 3]producir ensin añader nengúnprecursorprodúcense lespenicilines naturales.D'ente elles, solo la penicilina G ye útil terapéuticamente y por tanto ye'l compuestu a purificar. Per otra parte, d'añader otru precursores pa la cadena llateral, el control de la reaición ameyora y ye posible producir el compuestu deseyáu con una alta especificidá. Esta estratexa da llugar a lespenicilines biosintéticas,como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñes cantidaes). L'aproximamientu al problema más emplegada, sicasí, pasa polacambéu químicudel compuestu llográu por aciu fermentadura. D'esta miente ye posible llograr una gran diversidá depenicilines semisintéticas.[2]

La xeneración de penicilines semisintéticas rique la producción, por aciu fermentadura, de penicilina G (en dellos casos penicilina V), compuestu que se convierte n'ácidu 6-aminopenicilánico por aciu un tresformamientu químicu, o, más frecuentemente, enzimática. Esti compuestu ye depués modificáu por aciu la enzimapenicilina acilasade cuenta que s'añader la cadena llateral deseyada a la posición 6, lo que da llugar a la penicilina semisintética final. Ello ye que el 38 % de les penicilines producíes comercialmente emplegar en medicina humana, el 12 % enveterinariay el 43 % como precursores pal diseñu de penicilines semisintéticas.[2]

Regulación de la síntesis

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L'aniellu tiazolidínico de la β-lactama xenerar por aciu la unión de los aminoácidos L-cisteína,L-valinayacedu α-aminoadípico.Esti postreru,aminoácidu non proteico,xunir a la residuu de cisteína por aciu unasíntesis de péptidos non ribosomal,a que'l so productu fundir una valina por aciu unaepimerización,reaición que da llugar a un tripéptido. Esti tripéptido se cicla por aciu un procesu entá non descritu dando llugar al primer productu aislable, laisopenicilina N.L'aición de lapenicilina transacetilasa,que sustitúi la cadena de α-aminoadípico nel C6 por una molécula d'acedu fenilacéticuactivada, produz la bencilpenicilina.[90]

La producción de penicilina ye una área que rique la collaboración de científicos ya inxenieros pa la efeutiva producción de cantidaes industriales del antibióticu. La penicilina ye unmetabolito secundariudel funguPenicillium,esto ye, el fungu nun produz l'antibióticu cuando crez so condiciones normales, solo cuando la so crecedera alcuéntrase tornáu por trate sometíu a condiciones d'estrés.Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo la so mesma ruta de producción. Por casu, la lisina inhibe la so síntesis por cuenta de que inhibe a lahomocitrato sintasa,enzima implicada na síntesis d'ácidu α-aminoadípico. Sicasí, laretroinhibiciónpor lisina nun paez ser un factor limitante na producción industrial del compuestu. Otros elementos reguladores son: la concentración defosfatu,deglucosay de ionamoniu.[2]

Les célules dePenicilliumson crecíes usando una téunica conocida como«fed-batch»(cultivu de llote nutríu), nel que se ven de cutio suxetes a condiciones de estrés y, poro, producen penicilina a esgaya. Les fontes de carbonu disponible son tamién importantes porque laglucosainhibe a la penicilina ente que lalactosanon. El valor del pH, los niveles denitróxenu,fosfatuyosíxenuson tamién críticos nos llotes de producción y tienen de controlase automáticamente.

Ver tamién

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Notes

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  1. ↑Pa referencies xenerales d'esta seición, consultarDescubrimientu de la penicilina.
  2. ↑N'Estaos Xuníos,la presentación llamadaBicillin C-R,una suspensión inyectable que contién 1,2 millones d'unidaes de penicilina benzatina con 1,2 millones d'unidaes de procaína por 4 mL, nun s'encamienta pal tratamientu de la sífilis porque ye una dosis menor a la encamentada pal tratamientu eficaz de dicha infeición. Cometiéronse errores nesi país polo similar que resulten los nomesBicillin L-AyBicillin C-R.[42]Como resultancia, fixéronse cambeos nel barafuste del Bicillin CR y CR 900/300 cola aclaratoria "Non aptu pal tratamientu de la sífilis".[43]
  3. ↑Entendiendo fermentadura non nel sentíumetabólicude la pallabra, sinón nel sentíu bioteunolóxicu de producción a gran escala nun biorreactor.[2]

Referencies

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Enllaces esternos

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