刘毅少有大志，并不管理家族的产业，曾入士为徐州从事，后被桓弘任命为中兵参军属。
元兴三年（404年），刘裕与何无忌等北府军旧将在京口图谋起兵讨伐桓玄，当时家住京口的刘毅与何无忌交好，亦参与他们的图谋。 [1]当时何无忌特地问：“桓氏现在强盛，可以讨伐吗？”刘毅回答道：“天下自会判定强弱，若是违背道义，虽然强盛亦算是弱小，只看究竟有没有成就大事的领袖。”何无忌再问：“天下之中并非没有英雄呀。”刘毅就答：“我只看见刘裕。”何无忌笑而不答，但都让刘毅参与他们的行动。刘裕等人决定行动后，就命刘毅与刘道规及孟昶同往江北，谋杀桓玄的青州刺史桓弘并占据广陵。二月，刘毅等人成功袭杀桓弘，控制了广陵；而刘裕亦成功控制京口。次日，刘裕率刘毅等义军西进攻击建康。
桓玄在桓谦的力劝下派了皇甫敷及吴甫之迎击，但都被刘裕等击败，二将皆战死。其后刘毅登蒋山，与刘裕一同进攻防御的桓谦等，终成功击败桓谦等军，桓玄于是出奔。刘裕等占领建康，以刘毅为冠军将军、青州刺史，率何无忌和刘道规等各军追击桓玄。桓玄西走江陵，留何澹之、郭铨和郭昶之守湓口，但被何无忌等击败，并进驻寻阳。及后刘毅等率兵自寻阳出发继续进攻桓玄，而桓玄亦率在江陵重组的军队东下迎击， [2]两军于五月在峥嵘洲相遇。刘毅乘风施以火攻，并派精兵进攻，大败桓玄，令桓玄再度西退江陵，郭铨亦向刘毅投降。战后，桓玄旧将刘统、冯稚等乘虚偷袭寻阳，刘毅派了刘怀肃平定乱事。 [3]
桓玄在逃回江陵后就弃城西走入蜀地， 而江陵就在荆州别驾王康产等人控制下，守护安帝并等待义军。不久，桓玄在益州被督护冯迁杀害，刘毅等则在江陵迎晋安帝复位。而桓玄死后，义军中人都认为大事已成，全皆松懈起来，且又因大风，桓玄死后差不多十日，各军都未及到达江陵，于是被桓玄堂侄桓振趁机袭取江陵，并劫夺了晋安帝。何无忌等进攻但败于桓振，刘毅唯有率诸军退屯寻阳。刘毅因失江陵而被免官，但不久就再受命督何无忌等进攻桓振等，并进至夏口。当时桓谦部将冯该驻军东岸，分据鲁山城和偃月垒，总计有万余人，战舰连接两岸，水上陆地相互支援。
刘毅于是与何无忌、刘道规领兵分别进攻二城，未到夏口，遇大风吹来，千余人被飘走淹死在大江里。刘毅与刘怀肃、索邈等又率部攻打鲁城，刘道规率兵攻打偃月垒，何无忌与檀祗将舰摆列在大江中间严阵以待，以防止叛军船只逃跑。刘毅身穿甲胄，攻占了鲁城，只过半日而偃月垒亦被义军攻破，生擒了桓山客，冯该逃走。十二月，刘毅占领巴陵，刘裕就以刘毅为使持节、兖州刺史，将军职号不变。刘毅号令严整，所经城邑，秋毫无犯，百姓安定喜乐。
义熙元年（405年）正月，刘毅进攻江陵，因桓振当时正领兵抵御起兵的南阳太守鲁宗之，刘毅于离江陵二十里的豫章口击败冯该就直攻江陵，留守江陵的桓谦弃城逃走，刘毅于是成功入城，收杀卞范之等桓玄余党。及至三月，桓振反攻江陵，荆州刺史司马休之败走，刘怀肃前赴与桓振相持，刘毅派了广武将军唐兴助战，杀死了桓振，并斩伪辅国将军桓珍。
及后刘毅又攻下迁陵，在临嶂将桓玄伪朝的太守刘叔祖斩首。其余聚众称王假号的十几伙叛贼，也全部被剿灭。江、荆二州平定后，朝廷任命刘毅为抚军将军。其时刁预等人作乱， 盘踞出没湘中一带，刘毅派军将分路讨伐，将其全部剿灭。 [4]
当初，刘毅在家遵制守孝服丧， 等到刘裕初举义旗，便身穿黑色丧服从事征战。
至此，战事稀少，天下逐渐安定，于是刘毅上表朝廷请求返回京口，以终结丧礼，上奏说：“以大道治国者， 其义理的核心在于仁孝。诉说对归天者的悲哀，莫过于对自己的亲人了。愚臣也是平庸之人，本无什么大志，不能超凡脱俗，因此情感和常人一样。往昔年月国难深重，为此愚臣尽忠报国，惭愧苟活于世。去年春天虽然圣上回京复位，而狂妄狡诈之敌未灭，虽奸凶首恶已除，残贼逃匿，但圣上的威望和恩德还未能传布四方，文武将士依旧辛劳疲敝，愚臣微薄的心愿未得伸展，使愚臣不免顾影悲愤。如今皇威远扬，海内清平，愚臣深切的悲哀和艰难的困境，圣上都已知晓。又兼风湿之疾更加严重，且并发多种疾病，如今已衰败到无法履行人臣之责。愚臣的本心，本不甘于苟活偷生，倾吐了心事，也就可以去死了。请求圣上允许愚臣辞职还乡，终老于亲人坟前，希望能符合忠孝两全之道以得到天下的谅解和宽恕。”朝廷未许。
三月，诏令刘毅为都督豫州扬州之淮南历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍等职号不变，且本府文武官佐全部跟随刘毅西赴豫州。
义熙二年（406年），朝廷追论兴复晋室的功勋，封刘毅为南平郡开国公，兼都督宣城军事， 配给鼓吹一部。
梁州刺史刘稚反叛作乱，刘毅派遣将佐前往讨伐，生擒刘稚。
义熙五年（409年），刘毅进卫将军、开府仪同三司。 [5]
义熙六年（410年），卢循作乱，何无忌出兵战死，朝廷震惊。刘毅备办船舰讨伐卢循，临近出发，而疾病忽然转重，朝廷内外大惊失色。百官商议打算护卫晋安帝朝北撤退向中军将军刘裕靠拢，适逢刘毅病愈，刘毅准备率兵南征，刘裕写信给刘毅说：“我先前曾与妖贼交过战，知道他们用兵行阵的变化方略。现在我部战船修建即将完毕，准备在前方攻击贼军。攻克之日，上流的重任皆托付与你。”又派刘毅的堂弟刘藩前往劝止刘毅南征。刘毅大怒，对刘藩说：“我不过以一时之功相推让罢了，你就以为我不及刘裕！”将刘裕来信掷于地上。
于是刘毅率水师二万从姑孰出发。徐道覆闻知刘毅将到建邺， 告知卢循说：“刘毅所部为精兵，成败在此一战，应尽全力抗拒刘毅。”卢循便领兵从巴陵出发，与徐道覆会师一处，浮江而下。刘毅驻扎在桑落洲，与卢循军交战，大败，丢弃船只，领数百人徒步逃走，其余部众全部被卢循军所俘虏，辎重堆积满地，全部丢弃。刘毅逃走，进入南晋蛮荒之地，饥饿疲乏死亡不断，走到者十之二三。参军羊邃竭力救护刘毅，仅以身免于难。刘裕殷情安慰勉励刘毅，恢复其官职。刘毅便以羊邃为谘议参军。 [6]
不久转任卫将军、开府仪同三司、江州都督。刘毅上表说：“臣听说上天以盈满虚亏为运行规律， 理政以增减变化为法则。时运不通而政令不改，人口凋落而事务不减， 则无法医治已经垂危的疾病，拯救行将亡绝于灾难的生灵。近来战事频繁干戈不息，将士饱受征战之苦，臣所统辖的江州，以一隅之地而作为正逆争战的要冲、前沿。自桓玄作乱以来，人们陷入绝境，遭受摧残蹂躏， 以至男多死亡，女无匹偶，百姓纷纷流亡他乡，不避险阻幽深，如果不是穷困无法生存，决不至于到此地步。倘不全心治理，改变政策措施，则必将有‘靡有孑遗’的哀叹。设置官职分配职务，军政各不相同，治理国政以息事安民为大，军事谋略以成事克敌为先。将理政治军兼而统之，都是权宜之法，因实行的时间久了，好像成了正常的体制。江州在国家腹心之内，与扬州、豫州相连接，是京师的屏障，所以军政归于一体。从前胡寇放纵恣肆，饮马长江，为抗敌方便，才采取这种权宜之法。今江东区区之地，户不满数十万家，地不超过数千里，却拥有如此众多的军事机构，未能得到裁减，从大的方面来讲，足以为国家耻辱。况且江左之地没有忧患危险，竟还设置军府配备大批文武将佐，耗费资财不得要领，这难道就是所谓治国大计方针，扬汤去火标本并治吗！
江州各郡临近长江，百姓寥落无几，加上驿馆阻隔，路途不平多有风险，运输转移出入往返，常发生滞留不通之事，这不又是因为有所利却又带来有所弊吗？臣以为应将州府与军事机构分开，移镇到豫章，使军府治所处在十郡之中，厉行简易仁爱之政，经过数年，可望有生气。而且下属各县凋敝不堪，百姓需要示以抚恤，而服劳役征赋税出资迎送官员无休无止， 必须根据情况合并机构以减免百姓负担的多种费用。刺史庾悦，自任职以来， 颇有救济伤痛贫苦的诚意，只是上面法度政令不改， 自然下面办不好事情。寻阳地接蛮荒与蛮人为邻，应制定防护措施， 可调江州军府一千士卒协助戍守。”
于是，朝廷解除了庾悦的职务，刘毅移镇到豫章，派其亲信将佐赵恢率领一千士兵守寻阳。
义熙八年（412年）四月，刘毅迁都督荆宁秦雍四州及司州之河东河南广平、扬州之义城四郡诸军事、卫将军、开府仪同三司、荆州刺史，持节、开国公不变。刘毅上表朝廷认为荆州编户居民不满十万，器械荡然无存。广州虽凋残衰败，但还能出产可用的丹漆，请求依照先前的标准。于是朝廷加封刘毅都督交、广二州。 [7]
刘毅至江陵，竟擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐一万余人，留用不遣散，又以疾病困苦，请求遣派刘藩为佐官。
刘裕因刘毅存心背叛他，便上书奏报朝廷。晋安帝下诏说：“ 刘毅傲慢骄纵凶狠残暴，长期行走霜上而不警惕严寒冰冻将至，中间招致覆灭惨败，早应明正典刑处决示众。但晋法宽大仁厚，依旧受到宠信并授予要职。而刘毅不引咎自责，心怀不满日甚一日。幸赖宰相包容宽恕，使他随其心意而不加遏止，又推荐并帮助他经略西方重镇，使其光宠荣耀增长到极点，希望他能感恩戴德洗心革面，改过自新。而刘毅不思悔改，立志做行恶奸徒，欺上凌下,放纵无度。既已解除都督职任，江州不再归他统辖，而他竟擅自迁移部众，带走全部军资，指挥命令过去的部下，大树亲信党羽。豫州西府二局，文武将佐一万有余，刘毅将其全部强行留用，不曾向朝廷回报片言只语。恣肆骄纵，欲望膨胀，目无朝廷。又与其堂弟刘藩遥相呼应，招聚剽悍狡诈之徒，修缮战甲拥兵自重，外托看视兄长疾病，实则窥伺时机，同党相互帮衬,图谋统领荆郢之地。尚书左仆射谢混凭借家世资望，超格蒙受朝廷厚遇，竟轻佻浮躁，行为不检，造成了祸乱，煽动内外，与刘毅相勾结图谋不轨，是可忍，孰不可忍！”于是朝廷诛杀了刘藩、谢混。 [8]
王镇恶一路上伪称是刘藩西上，刘毅信以为真，没有派兵阻击。王镇恶自豫章口弃船步行进军，蒯恩率军在前，王镇恶紧随其后，每艘船上留一两个人，对著船岸上竖六七面旗，下面放一鼓，告诉留下来的人说：“估计我们将到城下，便长久地戒严，让人看起来好像后面还有大军的样子。”又遣人烧毁江津（今湖北沙市东南）刘毅的船舰，断其退路。王镇恶率军直指江陵城，对前军说：“若有问者，就说刘兖州到了”。沿途津戍及百姓听说刘藩来了，未产生怀疑。
在王镇恶离江陵城不到五六里时，遇上刘毅的部将朱显之率领十几个骑兵和几十个步兵正要出江津。朱显之问他们是什么人，士兵回答：“刘兖州到了。”朱显之驰马到近前，问刘籓在哪儿，士兵回答：“在后面。”朱显之不见刘藩，却发现军队都带着武器，这时又望见江津的船舰被烧，烟火冲天，而鼓声甚盛。朱显之知道不是刘藩至，便跃马急驰而回报刘毅，让他急令关闭各城门。但王镇恶已突进江陵城，士兵也攀城而入，由于城门还未来得及关闭，所以顺利打开大城东门。刘毅在城内的军队有八支，已经做好戒备。蒯恩进东门，便折回向北赶赴击射堂，前攻金城东门。王镇恶入东门，便直击金城（今内城）西门。
王镇恶又分军攻金城南门。刘毅从建康带过来的军队，在金城内的还有六队共千余人，亲军将士及直吏快手，还有二千余人。两军混战，从上午十点战至下午四点，刘毅的军队都溃散和归降，王镇恶入城，便趁风放火，烧大城南门和东门。王镇恶遣人送诏书和赦文以及刘裕的手书给刘毅，刘毅焚而不视。
当时，金城中的士兵也不信刘裕亲自到来，一个叫王桓的人，家在江陵，以前因杀死桓谦，为刘裕所提拔，常在左右，这时率十余人帮助王镇恶作战。下午四时左右，王桓在金城东门北三十步地方凿开一个大洞。王桓率先钻进洞里，王镇恶紧随其后，后面士兵相继而入，与刘毅军短兵相接。
王镇恶的士兵和刘毅从建康带来的士兵有的都是父兄子弟中表亲等亲戚。王镇恶令士兵边战边说，刘毅的士兵都得知是刘裕亲自率兵而来，于是战无斗志，溃散逃走。一更时，刘毅部署在官署大厅的军队散溃，刘毅的勇将赵蔡被斩杀，但刘毅左右士兵仍关闭东西门抵抗。王镇恶恐夜间作战，士兵们会互相杀伤，于是引军出围金城，留出南面的道路。刘毅恐南面有埋伏，于是三更时乘夜率三百余人由北门突围。刘毅到外城后冲击王镇恶军，不能成功，于是回攻疲累的蒯恩军，终成功从大城东门逃出江陵 [9]。
当时，刘毅的马还在城外，仓促之间寻不着马，刘毅便去儿子刘肃民那里取马，刘肃民却不给。朱显之对刘肃民说：“别人要取你父亲的性命，而你却吝惜一匹马，你逃走想逃到什么地方去呢？”于是夺过马给刘毅。
刘毅到了江陵以北二十里的牛牧寺时试图投宿，寺中僧人不知他是刘毅，但就以昔日该寺一名叫昌的僧人匿藏了桓蔚而被刘毅发现，昌亦被刘毅所杀为由拒绝刘毅留宿。刘毅自以作法自毙，绝望之下自缢而死。一夜过后，当地居民报告了官军，于是将刘毅尸体拖到街市上斩首示众，其余子侄皆被诛杀。 [10]
刘毅刚猛沉勇果敢，然而凶狠固执喜欢独断专行，与刘裕协同合作完成恢复大业，而功居其次，但常居功自夸，不愿推重佩服刘裕。
做了一方诸侯后，常怏怏不得志,刘裕每每以宽柔随顺他。刘毅因此骄纵跋扈越加严重，每次读史书，读至蔺相如屈让廉颇处，便大为感叹，认为不可能。曾说：“恨不能生在刘邦、项羽之世，与他们争夺天下。”又对郗僧施说：“从前刘备之有孔明，犹如鱼之有水。今天我与足下虽然才能不及古代圣贤,但事同此言。”
众人都厌恶其傲慢不逊。及至桑落洲惨败，刘毅深知人情不归向自己，内心更加愤激不满。当初，刘裕征讨卢循，凯旋而归，晋安帝在西池设宴慰劳刘裕，诏令群臣赋诗颂扬。
刘毅赋诗道：“六国多雄士，正始出风流。”自知武功不及刘裕，便故意显示自己文雅有余。后来在宰相府里聚众樗蒲赌博，一次判定输赢可达数百万钱，其余人都只掷出黑犊就退下阵去，惟有刘裕及刘毅仍在场上较量。刘毅依次掷出白雉，大喜，提起衣服绕过胡床，叫着对同座说：“ 不是不能掷得卢，不想如此罢了。”刘裕讨厌他的轻薄，便两手抓起五枚色子揉搓了好久，说：“老兄尝试为你作答。”一会儿四枚色子都以黑面呈现，另一枚色子跳转不定，刘裕厉声吆喝，五枚色子俱黑成卢。刘毅心中十分不快，但向来皮黑，其面如铁色，而竟勉强自己和言对刘裕道:“ 我本知道明公不会就此相让!”出镇西藩后，虽然占据上流，享有统辖荆州大权，但朝内所有职权顿时失却，于是又颇为忌恨不满，因此打算扩充自己势力，伺机打垮刘裕，终于招致失败。
当初，江州刺史庾悦，隆安年间为司徒长史，曾到过京口。刘毅当时十分穷困贫寒，到庾悦府上借用东堂与亲友习射其中。而庾悦后来与同僚佐吏径直来到东堂，刘毅告诉他说:“刘毅困顿之人，会集一处习射游戏非常艰难。足下到其他堂房都行，希望今日务必将东堂让我借用。”庾悦不答应。习射者都走散离去，只有刘毅停留不走习射如故。以后庾悦吃鹅，刘毅请求得到未吃完之鹅,庾悦又不予理睬，刘毅因此常常怨恨，怀恨在心。义熙年间刘毅故意夺取庾悦的豫章郡，解散其军府，派人向庾悦表露他的用心，庾悦气愤忧惧而死。刘毅就是如此器量狭小性情浮躁。 [11]
桓玄昔日在南州兴建斋房，在斋房上全部画上盘龙图案， 号称盘龙斋。刘毅小名叫盘龙，至此，刘毅就住进盘龙斋。
《晋书·刘毅传》作“彭城沛县人”，然据《晋书·地理志》及《宋书·州郡志》，沛县皆属沛国而非彭城国，《晋书·安帝纪》亦有：建武将军刘裕帅沛国刘毅、东海何无忌等举义兵的记载 。
司马德宗：刘毅傲狠凶戾，履霜日久，中间覆败，宜即显戮。晋法含弘，复蒙宠授。曾不思愆内讼，怨望滋甚。赖宰辅藏疾，特加遵养，遂复推毂陕西，宠荣隆泰，庶能洗心感遇，革音改意，而长恶不悛，志为奸宄，陵上虐下，纵逸无度。既解督任，江州非复所统，而辄徙兵众，略取军资，驱斥旧戍，厚树亲党。西府二局，文武盈万，悉皆割留，曾无片言。肆心恣欲，罔顾天朝。又与从弟籓远相影响，招聚剽狡，缮甲阻兵，外托省疾，实规伺隙，同恶想济，图会荆郢。尚书左仆射谢混凭藉世资，超蒙殊遇，而轻佻躁脱，职为乱阶，扇动内外，连谋万里。是而可忍，孰不可怀！
《晋书》：臣观自古承平之化，必杖正人：非常之业，莫先奇士。当衰晋陵夷之际，逆玄僭擅之秋，外乏桓文，内无平勃，不有雄杰，安能济之哉！此数子者，气足以冠时，才足以经世，属大亨数穷之运，乘义熙天启之资，建大功若转圜，翦群凶如拉朽，势倾百辟，禄极万钟，斯亦丈夫之盛也。然希乐陵傲而速祸，诸葛骄淫以成衅，造宋而乖同德，复晋而异纯臣，谋之不臧，自取夷灭。 [12]
刘生刚愎，葛侯凶恣。患结满盈，祸生疑贰。
孙元宴：绕床堪壮喝卢声，似铁容仪众尽惊。二十七人同举义，几人全得旧功名。 [13]
蔡东藩：无忌猛将也，而失之轻，刘毅亦悍将也，而失之愎，轻与愎皆非良将才，徐道复谓其无能为，诚哉其无能为也。然观于毅之苟免，犹不如无忌之舍生，虽曰徒死无益，究之一死足以谢国人，况观于后来之刘毅，死于刘裕之手，亦何若当时殉难，尚得流芳千古乎？ [14]
刘距，广陵相。
刘镇，左光禄大夫。
刘肃民，刘毅想逃出江陵城时，因坐骑在城外不得，故向刘肃民借马。但刘肃民不肯，将领朱显之强夺，刘毅才得以骑马出城。
