氯沙坦
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药品
- 药品名称
- 氯沙坦
- 外文名
- Losartan
- 别 名
- 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑; [5]
- 是否处方药
- 是
- 主要适用症
- 治疗高血压
- 剂 型
- 口服常释剂型 [6-7]
- 是否纳入医保
- 是
- 药品类型
- 血管紧张素Ⅱ拮抗剂的单方药 [6-7]
- 化学式
- C22H23ClN6O [5]
- 分子量
- 436.894
- 外 观
- 淡黄色固体
- CAS登录号
- 124750-92-1
- 密 度
- 1.41 g/cm³
- 熔 点
- 130 至 132 ℃
- 沸 点
- 707.8 ℃
- 闪 点
- 381.8 ℃
- 安全性描述
- S24/25
- 精确质量
- 436.14100
- PSA
- 109.58000
- LogP
- 4.79
外观与性状：淡黄色固体
密度：1.41g/cm3
熔点：130-132ºC
沸点：707.8ºC at 760mmHg
闪点：381.8ºC
折射率：1.695
蒸汽压：5.04E-21mmHg at 25°C
酸碱性：中等强度酸（酸性由四氮唑基团产生） [16]
Losartan，Cozaar，Novartis
氯沙坦钾
氯沙坦能特异性的拮抗血管紧张素ⅡAT1受体，阻断了循环和局部组织中血管紧张素Ⅱ(AGⅡ) 所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，强力和持续性降低血压，使收缩压和舒张压下降。尚可减轻左心室肥厚，抑制心肌细胞增生，延迟或逆转心肌重构，改善左室功能。对血糖、血脂代谢无不利影响。其还具有改善肾血流动力学作用，减轻肾血管阻力，选择性扩张出球小动脉，降低肾小球内压力，降低蛋白尿，增加肾血流量和肾小球滤过率，保护肾脏而延缓慢性肾功能不全的过程，特别对糖尿病肾病的恶化有逆转作用。
氯沙坦口服吸收迅速，0.5h~1h达到血药峰值浓度，血药峰浓度为80ng/mL，肝脏首过效应显著，生物利用度为33%~37%，血浆蛋白结合率为98.7%，很难通过血脑屏障。消除半衰期为1.5h~2h。在肝脏经细胞色素P450酶代谢形成有药理活性的产物E-3174，其活性比母体约强15倍~30倍，蛋白质结合率大于99%，半衰期约为6h~9h，使降压作用进一步加强和持久。氯沙坦及其代谢产物大部分经肝脏和泌尿道排泄，口服一次剂量14C标记的氯沙坦后，大约35%的放射性出现在尿中，58%出现在粪便中。
过敏反应：血管性水肿（包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀，及/或面、唇、咽和/或舌肿胀）在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。脉管炎，包括亨诺克?舍恩莱因（亨-舍二氏）紫癜已有极少报道。
在临床药动学的研究中，已确认和氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥、酮康唑和红霉素不具有临床意义上的药物相互作用。已有报道利福平和氟康唑可降低活性代谢产物水平。这些相互作用的临床结果还没有得到评价。
由于抑制了肾素-血管紧张素系统，已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化的报导；停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复。对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的病人，影响肾素-血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有类似的报导。停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复。
高血压。
口服给药：
（2）在部分病人中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。
（5）对有肝功能损害病史的的病人应考虑使用较低剂量。
（7）可与或不与食物同时服用。
儿童，妊娠和哺乳妇女。
片剂 50mg x 7片。 [2]
科素亚于1994年首次上市，目前已在93个国家被批准使用，用以治疗高血压。海捷亚亦已在包括美国在内的74个国家被批准使用。
科素亚和海捷亚是AIIA类药物中处方量最大的药物，在全世界抗高血压药物中销量排位第三。自从该药问世以来，已有超过1000万的患者服用过科素亚和海捷亚。科素亚作为这类药物中研究最广泛的药物，已有4000多篇科学论文发表。科素亚与海捷亚均为默沙东公司开发研制。
为了评估科素亚的治疗效果，尤其是在改善高血压、心衰及近期心脏病发作患者的生存率、降低致残率方面，已经开展了一系列大规模终点研究，包括LIFE（科素亚治疗高血压生存率研究）和OPTIMAAL（科素亚心肌梗塞后研究）。
有关科素亚肾脏保护研究（RENAAL）已在美国高血压学会年会上发表。这一新的具有里程碑意义的研究达到了它的主要目标，第一次论证了科素亚对伴有高血压的2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用。在科素亚组的病人中，终末期肾病的危险性降低了28%，通常这些病人需要透析和肾移植才能维持生命。 [3]
在20世纪70年代以前，降压药主要为β-阻断剂、α-阻断剂、利尿剂和钙通道拮抗剂等，但这些药物都有不同程度的不良反应，促使人们开始研究以肾素–血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）为作用环节的药物。在RAS系统中可作为降低高血压治疗心血管疾病靶标的有三类：肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。 [8-9]
20世纪60年代，科学家阐明了ACE的功能，成为率先研究的作用靶标，于1981年上市了降压药卡托普利（captopril），后续跟进了更多的“普利”类降压药。但普利类药物有引起干咳和血管性水肿等副作用，促使人们研究RAS的另一个靶标——血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有关研究始于1976年。 [8-10]武田药厂最早发现了非肽类AT1受体拮抗剂，但降血压作用微弱，从而放弃了该研究。而杜邦（后并入默克）公司对于开发口服的AT1受体拮抗剂有兴趣，在武田药厂的苗头化合物基础上进行了大量的结构改造，最终找到了选择性高的氯沙坦，成为第一个口服降压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。1995年，法国又将氯沙坦和氢氯噻嗪复方制剂联合应用于临床实践。 [11]
欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估了作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的三类药物联合使用的风险。 [12]三大类：阻断血管紧张素Ⅱ受体的ARB类药物（如：氯沙坦）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如：贝那普利）以及直接肾素抑制剂（阿利吉仑）。经评估，PRAC称，不推荐联合使用以上任何两类药物，尤其是同时罹患有糖尿病相关肾脏问题（糖尿病肾病）的高血压患者不应给予ARB与ACE抑制剂。如果必须联合使用这种药品时，必须在专家监督下密切监测肾功能、水盐平衡和血压（ARB类药物坎地沙坦或缬沙坦现已获得许可，可在心衰患者中作为ACE抑制剂的补充治疗，上述建议也包含该用途）；在肾损害或糖尿病患者中禁止将ARB或ACE抑制剂与阿利吉仑联合使用。在并存各种心脏和循环系统疾病或II型糖尿病患者中，与单独使用任一药物相比，ARB与ACE抑制剂联合使用与高血钾、肾损害或低血压风险增加相关。此外，在心力衰竭的患者中未观察到双重阻断带来显著获益，且仅在不合适采用其他治疗的特定心力衰竭患者组中，获益大于风险。
氯沙坦（losartan）的药用形式是其钾盐（Losartan Potassium），于1993年获得了全球上市许可，1994年11月在瑞典获准上市，1995年4月获美国FDA批准上市，之后相继在许多国家上市。 [14]截至2006年，氯沙坦已在全球94个国家上市，临床应用累积3800万患者。 [13]
陆续开展的众多大规模临床研究逐渐证实了氯沙坦确切的降压疗效和可能具有降压以外的心、脑、肾等多个靶器官保护作用。在大量严谨的循证研究的证实下，氯沙坦的应用开始拓展。2002年，FDA批准氯沙坦可以用于治疗伴2型糖尿病肾病的高血压；2003年又获准用于伴左室肥厚（LVH）高血压患者的脑卒中预防。 [15]
