MMP7
| Matrilizin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 3.4.24.23 | ||||||||
| CAS broj | 141256-52-2 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDBstrukture | RCSB PDBPDBjPDBePDBsum | ||||||||
| |||||||||
Matrilizinpoznat i kaomatriksna metaloproteinaza-7(MMP-7),pumpna-1 proteaza(PUMP-1) ilimaternična metaloproteinazajeenzimkoji je kodljudikodirangenomMMP7.[5]Enzim (EC 3.4.24.23) bio je poznat i kaomatrin,pretpostavljena (ili punktirana) metaloproteinaza-1,metaloproteinazna matrična pumpa 1,proteinaza PUMP-1,PUMP,metaloproteinazna pumpa-1,navodna metaloproteinaza,MMP).[6][7][8][9]
Matrilizin su otkrili Sellers i Woessner u maternici pacova 1988.[10]Komplementarnu DNK(cDNK) ljidskog MMP7 izolirali su godine pomoću Muller et al, 1988..[11]MMP7 je član porodicematriksnih metaloproteinaza(MMP) koja se sastoji od strukturno srodnihendopeptidazazavisnih odcinka.Primarna uloga cijepanog/aktiviranog MMP7 je razgradnjavanćelijskog matriksa,razgradnjom makromolekula, uključujućikazein,tip I, II, IV i Vželatine,fibronektiniproteoglikan.[11][12]
Gen, regulacija i ekspresija
[uredi|uredi izvor]Ljudski MMP7 nalazi se na hromosomu 11, sekvenca q22.3. "MMP" geni su grupisani u q kraku ljudskog hromosoma 11, uključujući gene za matrilizin, kolagenazu-1, stromelizin-1, stromelizin-2 i metaloelastazu. Sastoji se od 267 aminokiselina.cDNKMMP7 je 49%homolognastromelizinu-1.[11]U poređenju sa ostalim članovima porodice MMP, MMP7 nemaC-terminalnidomen proteina.[13]
Promotorljudskog MMP7 sadrži TATA-kutiju, mjesto aktivatorskog proteina 1 (AP-1) i dva A-vezujuća proteina 2 (PEA-3) za pojačanje obrnutog poliomavirusa. Motiv vezivanja AP-1/PEA-3 je neophodan i bitan za MMP7 da reagira nafaktore rasta,onkogenei forbolni ester. Također, PEA i AP-1 su potrebni za matrilizin/CAT reporterske konstrukcije, inducirane promotorom tumora 12-O-tetradekanoulforbol-13-acetatom (TPA) i epidermnim faktorom rasta (EGF). Osim toga, otkriveno je da je ekspresija AP-1 i njegovih vezivnih proteina na visokom nivou povezana s mutiranim Ki-Ras-om, što sugerira da visoka ekspresija matrilizina u Ras aktiviranim ćelijama ovisi o AP-1.[11]
EkspresijaMMP7 regulirana je signalnim putem Wnt/ β-katenina, a posredovana je transformacijskim faktorom rasta β (TGF-β). TGF-β stimulira ECM i potiskuje stacionarni nivo MMP7, stromelizinskihiRNKi sekreciju zimogena.IzoformeTGF-β inhibiraju MMP7 iRNK i protein u ljudskomendometriju,putem koji posredujeprogesteron.Međutim, suprotni učinci TGF-β na MMP7 primijećeni su među transformiranim ćelijama. U ćelijskim linijama ljudskog glioma i ćelijama karcinomu pločastih ćelija II-4, TGF-β stimulira ekspresiju MMP7 iRNK i proteina i olakšava invazivno ponašanje ćelija.[14]
Promotorska regija ljudsog gena MMP7 sadrži dva ili više mjesta koja su homologna vezanim sekvencama NR-IL6, što ukazuje na to da se MMP7 može vezati za IL-1 i IL-6. Osim toga, nivo iRNK MMP7 je povišen nakon tretmana faktora tumorske nekroze-α (TNF-α) i IL-1 β u ljudskim mezangijskim ćelijama.[11]
MMP7 se obično eksprimira uepitelnimćelijama, uključujući duktusni epitel egzokrinih žlijezda u koži, pljuvačnih žlijezda,gušteraču,žljezdani epitelcrijevai reproduktivnih organa,jetreidojke.Osim toga, MMP7 je visoko eksprimiran u lumenskoj površini displazijskih žlijezda kodkarcinoma debelog crijevakod ljudi.[12]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi|uredi izvor]Dužinapolipeptidnoglanca je 267aminokiselina,amolekulska težina29.677Da.[15]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRLTVLCAVC | LLPGSLALPL | PQEAGGMSEL | QWEQAQDYLK | RFYLYDSETK | ||||
| NANSLEAKLK | EMQKFFGLPI | TGMLNSRVIE | IMQKPRCGVP | DVAEYSLFPN | ||||
| SPKWTSKVVT | YRIVSYTRDL | PHITVDRLVS | KALNMWGKEI | PLHFRKVVWG | ||||
| TADIMIGFAR | GAHGDSYPFD | GPGNTLAHAF | APGTGLGGDA | HFDEDERWTD | ||||
| GSSLGINFLY | AATHELGHSL | GMGHSSDPNA | VMYPTYGNGD | PQNFKLSQDD | ||||
| IKGIQKLYGK | RSNSRKK |
Struktura
[uredi|uredi izvor]MMP7 protein vezan je s četiri iona metala, uključujući katalitski cinkov ion, strukturni cinkov ion i dva iona kalcija. Katalitski cinkov ion veže se za tri His ostatka u području HEXGHXXGXXH u tetrakoordinaciji. Vezivanje kalcijevih iona ima važnu ulogu u stabilizaciji sekundarne strukture. MMP7 ima plitakhidrofobnidžep koji veže podlogu. Za razliku od MMP9 koji ima najdužu šarku, MMP7 nema hemopeksin i nema šarke. Umjesto toga, MMP7 sadrži varijabilniC-terminalnidomen sličan hemopeksinu, koji olakšava specifičnost supstrata.[14]Protein MMP7 se luči kaozimogen.Prodoamin MMP7 sadrži približno 9 kD visoko konzerviranu sekvencu PRCGXPD „prekidač cisteina “u blizini C-terminala, koja sadrži ostatke cisteina. Ostaci cisteina vežu se za katalitski cink, zadržavajući protein latentnim. Disocijacija koordinacije cistein-cink započinje cijepanjem prvih 30 aminokiselina prodomena, što dovodi do promjene konformacije, a dalje rezultiraautoproteolizomi cijepanjem cijelog prodomena na mjestu Glu-Tyr. Prema Woessneru et al., MMP7 je 28.000 Mr za latentni oblik i 19.000 Mr za aktivni oblik, nakon cijepanja njegovog prodomena.[11]
Interakcije
[uredi|uredi izvor]Promatrilizin (Pro-MMP7) pretvara se iz latentnog oblika u aktivni oblik pomoću endoproteinaza i plazmina. Cijepanje plazmina na mjestu prepoznatljivo zatripsinsmatra se najvećim mogućim fiziološkim aktivatorom.In vitro,plazmin može aktivirati pro-MMP7 do 50% svoje pune aktivnosti. Također, korišteni su aktivirani rekombinantni pro-MMP7 i prečišćene podloge, kako bi istražili proteolitsku aktivnost MMp7in vitro,te su otkriveno da MMP7 cijepa mnoge proteinske supstrate uglavnom uključujući komponente ECM-a, proMMP-ove i nematriksne proteine. MMP7 cijepaglikoproteinskientaktin koji povezuje laminin ikolagenIV oko 100-600 puta brže od kolagenaze-1. Osim toga, MMP7 može aktivirati druge MMP -ove. Aktivirani MMP7 i APMA mogu povećati aktivnost kolagenaze-1, a MMP7 također može pretvoriti latentnu progelatinazu A u njen aktivni oblik.[11]
Funkcija
[uredi|uredi izvor]Proteini porodicematriksnih metaloproteinaza(MMP) uključeni su u razgradnjuvanćelijskog matriksau normalnim fiziološkim procesima, kao što suembrioski razvoj,reprodukcijai remodeliranje tkiva, kao kao i u procesima bolesti, kao što suartritisimetastaze.Većina MMP-a luči se kao neaktivniproproteinikoji se aktiviraju kada se razdvoje vanćelijskimproteinazama.Enzimkodiran ovim genom razgrađujeproteoglikane,fibronektin,elastinikazeini razlikuje se od većine članova porodice MMP po tome što mu nedostaje konzerviraniC-terminalniproteinski domen. Enzim je uključen uzacjeljivanje rana,a studije na miševima sugeriraju da regulira aktivnostdefenzinausluznici crijeva.[16]
MMP7 su u početku karakterizirali Woessner et al. On probavlja komponente vanćelijskog matriksa, brže cijepa α 2 (I) lanac želatina i probavlja lanacinsulinaB na Ala14-Leu i Tyr16-Leu i nema djelovanja nakolagensketipove I, II, IV, V. Optimalni pH MMP7 je na 7, a pI na 5,9. MMP4 inhibiraju α-2-makroglobulin i TIMP.[10]Inhibicija MMP7 aktivnosti obično se oslanja na sredstva za heliranje metala, uključujući EDTA i 1,10-fenantrolin, posebno helaciju cinka. Stoga je selektivnost inhibicije MMP7 izazovna, jer gotovo svi članovi porodice MMP-a sadrže katalitske domene sa mjestima vezanja cinka. TIMP-1 i 2 su nekovalentno vezani za aktivni MMP7 na katalitskom mjestu, inhibirajući aktivnost MMP7. Aktivirani MMP7 također može cijepati propeptide proMMP2 i proMMP9, kako bi se olakšala invazija tumora.[17]
Normalni razvoj tkiva
[uredi|uredi izvor]Quondamatteo et al. imunohistokemijski su obojili MMP7 i lokalizirani MMP7 u ranom razvoju jetre kod ljudi. Izvijestili su da je MMP7 bio prisutan u nekimhepatocitimaiendotelnimćelijama u 6. gestacijskoj sedmici, a nakon tog vremena ostale su samohematopoetskećelije.[18]
Preoblikovanje tkiva
[uredi|uredi izvor]Kako bi MMP-i izbjegli inhibiciju TIMP-a, aktivni MMP7 se regrutiraju u plazmamembranuepitela,inducirajući membranske faktore rasta koji se obrađuju za popravak i proliferaciju epitela. U ljudskomendometriju,ekspresija MMP7-oveiRNKraste tokommenstruacijai ostaje visoka tokom proliferativne faze. Također, MMP-7 se veže za plazmamembranu epitela, koja sadrži domen bogatholesterolom.Ograničeni MMP7 je aktivan i otporan na inhibiciju TIMP-a. Podstiče aktivnost epitelne plazmamembrane i povezanih supstrata uključujući E-kadherin,β4-integrin, TNF-alfa, RAS, heparin-vezujući EGF, proteine koji vežu IGF i plazminogen. Nadalje, ovaj proces podstiče migraciju, proliferaciju iapoptozuepitelnih ćelija. Podstiče regeneraciju endometrija nakon prestanka menstruacije.[14]Huang et al. izvijestili su da proteolitska aktivnost MMP7 ima važnu ulogu u remodeliranju tkiva u fibrozi jetre povezane sžučnomatrezijom.[19]
Klinički značaj
[uredi|uredi izvor]MMP7 cijepa kolagen III/IV/V/IX/X/XI i proteoglikan, što ukazuje na to da se inhibitori MMP-a potencijalno mogu koristiti u terapijama koje su uključene u inhibiciju degradacije tkiva, remodeliranje, anti-angiogenezu i inhibiciju invazije tumora.[12][17]
Uloga u kanceru
[uredi|uredi izvor]Utvrđeno je da je MMP7 potencijalno uključen umetastazetumorai upalne procese.[17]Nadregulacija MMP7 povezana je s mnogim malignim tumorima, uključujući one najednjaku,želucu,debelom crijevu,jetri,gušteračiikarcinombubrežnih ćelija. Visoka ekspresija MMP7 olakšava invaziju raka i angiogenezu, razgradnjom makromolekula vanćelijskog matriksa ivezivnog tkiva.Ove degradacije povezane su s mnogim mehanizmima, uključujući embriogenezu, postporođajnu involuciju maternice, popravak tkiva, angiogenezu, remodeliranje kostiju, artritis, dekubitusni ulkus i metastaze/invaziju tumora. Aktivirani MMP7 aktivira MMP2 i MMP9 zimogene i posreduje u proteolitskom procesu prekursora faktora tumorske nekroze i aktivatora plazminogena urokinaze.[12]
Rak debelog crijeva i ekspresija MMP7
[uredi|uredi izvor]MMP7 cijepa proteine na ćelijskoj površini, podstiče prianjanje ćelija raka i povećava potencijal tumorskih metastaza. Higashi et al. izvijestili su da vezivanje MMP7 za holesterol-sulfat na ćelijskoj površini ima kritičnu ulogu u proteolitskom djelovanju povezanom sa ćelijskom membranom. Također, unutrašnji ostaci Ile 29, Arg33, Arg51 i Trp 55 i 171-173 na MM-CC-terminalukoji se nalazi na suprotnoj strani katalitskog mjesta MMP7 potrebni su za vezivanje holesterol-sulfata. MMP7divljeg tipamože probaviti fibronektin, ali mutirani MMP7 ne uspijeva inducirati agregaciju ćelija raka debelog crijeva.[20]Pored toga, Qasim et al. izvijestili su da je MMP7 visoko eksprimiran u uznapredovalim kolorektalnim adenomatoznim polima s teškom displazijom. Nadalje, MMP7 je uključen u pretvaranje kolorektumskih adenoma u maligno stanje i olakšava rast.[21]
Reference
[uredi|uredi izvor]- ^abcGRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137673-Ensembl,maj 2017
- ^abcGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018623-Ensembl,maj 2017
- ^"Human PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^"Mouse PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^Knox JD, Boreham DR, Walker JA, Morrison DP, Matrisian LM, Nagle RB, Bowden GT (Jan 1997). "Mapping of the metalloproteinase gene matrilysin (MMP7) to human chromosome 11q21-->q22".Cytogenet Cell Genet.72(2–3): 179–82.doi:10.1159/000134181.PMID8978768.
- ^Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (juli 1988)."The collagenase gene family in humans consists of at least four members".The Biochemical Journal.253(1): 187–92.doi:10.1042/bj2530187.PMC1149273.PMID2844164.
- ^Woessner JF, Taplin CJ (novembar 1988). "Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus".The Journal of Biological Chemistry.263(32): 16918–25.PMID3182822.
- ^Quantin B, Murphy G, Breathnach R (juni 1989). "Pump-1 cDNA codes for a protein with characteristics similar to those of classical collagenase family members".Biochemistry.28(13): 5327–34.doi:10.1021/bi00439a004.PMID2550050.
- ^Miyazaki K, Hattori Y, Umenishi F, Yasumitsu H, Umeda M (decembar 1990). "Purification and characterization of extracellular matrix-degrading metalloproteinase, matrin (pump-1), secreted from human rectal carcinoma cell line".Cancer Research.50(24): 7758–64.PMID2253219.
- ^abWoessner JF, Taplin CJ (novembar 1988)."Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus".J. Biol. Chem.263(32): 16918–25.doi:10.1016/S0021-9258(18)37479-9.PMID3182822.
- ^abcdefgParks WC, Mecham RP (1988). "Matrix Metalloproteinases".263.San Diego: Academic.journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^abcdYokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008)."Matrilysin (MMP-7) is a novel broadly expressed tumor antigen recognized by antigen-specific T cells".Clin. Cancer Res.14(17): 5503–11.doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4041.PMID18765542.
- ^"Genes and Mapped Phenotypes". National Center for Biotechnology Information.journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^abcGaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). "Regulation of matrix metalloproteinases activity studied in human endometrium as a paradigm of cyclic tissue breakdown and regeneration".Biochim. Biophys. Acta.1824(1): 146–56.doi:10.1016/j.bbapap.2011.09.003.PMID21982799.
- ^"UniProt, P09237".Pristupljeno 24. 8. 2021.
- ^"Entrez Gene: MMP7 matrix metallopeptidase 7 (matrilysin, uterine)".
- ^abcEdman K, Furber M, Hemsley P, Johansson C, Pairaudeau G, Petersen J, Stocks M, Tervo A, Ward A, Wells E, Wissler L (2011). "The discovery of MMP7 inhibitors exploiting a novel selectivity trigger".ChemMedChem.6(5): 769–73.doi:10.1002/cmdc.201000550.PMID21520417.S2CID32715622.
- ^Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). "Matrix metalloproteinases in early human liver development".Histochem. Cell Biol.112(4): 277–82.doi:10.1007/s004180050448.PMID10550612.S2CID711819.
- ^Huang CC, Chuang JH, Chou MH, Wu CL, Chen CM, Wang CC, Chen YS, Chen CL, Tai MH (2005)."Matrilysin (MMP-7) is a major matrix metalloproteinase upregulated in biliary atresia-associated liver fibrosis".Mod. Pathol.18(7): 941–50.doi:10.1038/modpathol.3800374.PMID15696117.
- ^Higashi S, Oeda M, Yamamoto K, Miyazaki K (2008)."Identification of amino acid residues of matrix metalloproteinase-7 essential for binding to cholesterol sulfate".J. Biol. Chem.283(51): 35735–44.doi:10.1074/jbc.M806285200.PMID18955490.
- ^Qasim BJ, Ali HH, Hussein AG (2013)."Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinase-7 in human colorectal adenomas using specified automated cellular image analysis system: a clinicopathological study".Saudi J Gastroenterol.19(1): 23–7.doi:10.4103/1319-3767.105916.PMC3603485.PMID23319034.
Dopunska literatura
[uredi|uredi izvor]- Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S (1998). "Matrix metalloproteinases: structures, evolution, and diversification".FASEB J.12(25n26): 1075–95.CiteSeerX10.1.1.31.3959.doi:10.1142/S0217984998001256.PMID9737711.
- Nagase H, Woessner JF (1999)."Matrix metalloproteinases".J. Biol. Chem.274(31): 21491–4.doi:10.1074/jbc.274.31.21491.PMID10419448.
Vanjski linkovi
[uredi|uredi izvor]- MatrilysinnaUS National Library of MedicineMedical Subject Headings(MeSH)
- TheMEROPSonline database for peptidases and their inhibitors:M10.008[mrtav link]
PDB galerija | |
|---|---|
|
