Chemokin
Chemokiny,někdy označované také jako chemotaktickécytokiny,představují skupinu malých cytokinů schemotaktickýmúčinkem, jejichž hlavní funkcí je regulacemigrace buněk.Jedná se o nízkomolekulární (8-12 kDa), strukturně velmi konzervovanépeptidy,které jsou klasifikovány podle společných strukturních charakteristik a přítomnosticysteinovýchzbytků v konzervovaných oblastech do čtyř skupin: CC, CXC, CX3C a C chemokiny.[1]Tyto čtyři skupiny chemokinů se odlišují nejen strukturně, ale i funkčně. Chemokiny se vyskytují u všech obratlovců, u člověka je v současné době známo přibližně 50 chemokinů a přes 20 chemokinových receptorů.[2][3]
Název chemokinů a jejich receptorů se skládá z názvu rodiny, který je doplněn o písmeno "L" (ligand) nebo "R" (receptor) a pořadového čísla. Většina chemokinů má také další označení, která jsou odvozená od jejich funkce.[4]
Chemokiny jsou produkovány vzánětlivých,ale i vhomeostatickýchprocesech. Zánětlivé chemokiny jsou vyvolávány během imunitní odpovědi a regulují přísun imunitních buněk do místainfekce,zatímco homeostatické chemokiny se podílejí na regulaci migrace buněk při normálních procesech údržby a vývoje ve tkáních. Jsou sekretovány jak buňkami imunitního systému, tak i buňkami dalších tkání organismu.[5][6]
Chemokiny plní své biologické funkce prostřednictvím vazby na specifickéreceptory.Jedná se o receptory asociované s trimernímiG-proteinyna povrchu cílových buněk. Většina receptorů rozpoznává několik různých chemokinů a jeden chemokin se může vázat na několik receptorů. Navázání chemokinu na receptor způsobuje změny v adhezi a pohyblivosti leukocytů a jejich chemotaktické nasměrování do poškozených tkání.[7]
Struktura
[editovat|editovat zdroj]Primární struktura
[editovat|editovat zdroj]
Primární strukturachemokinů je definovány přítomností čtyř cysteinových zbytků, které tvořídisulfidické vazby,a tím určují vyšší organizační struktury chemokinů. První a druhý cysteinový zbytek se nachází blízko N konce, třetí přibližně uprostřed sekvence, čtvrtý se nachází blízko C konce. První cysteinový zbytek tvoří vazbu se třetím, druhý se čtvrtým. Na základě přítomnosti dalšíchaminokyselinmezi prvními dvěma (N-koncovými) cysteinovými zbytky se chemokiny dělí do 4 strukturních rodin:[8]
- C chemokiny (γ chemokiny)
- CC chemokiny (β chemokiny)
- CXC chemokiny (α chemokiny)
- CX3C chemokiny (δ chemokiny)
X označuje počet aminokyselin oddělující první a druhý cysteinový zbytek. CC chemokiny mají dvě disulfidické vazby vedle sebe, zatímco u chemokinů rodin CXC a CX3C jsou disulfidické vazby odděleny jednou, respektive třemi aminokyselinami. Výjimkou je rodina C chemokinů, která obsahuje jenom dva cysteinové zbytky, které tvoří jednu disulfidickou vazbu. V rámci jednotlivých rodin vykazují chemokiny 20 - 70% homologii ve své aminokyselinové sekvenci.[1][8][9]
Sekundární struktura
[editovat|editovat zdroj]Sekundární struktura chemokinů je vysoce konzervovaná. Na N-konci se nachází velmi flexibilní doména, následovaná dlouhou N-terminální smyčkou. V centrální části se nachází trívláknový antiparalelníβ-list,následovaný C-terminálnímα-helixem.[8][10][11]
Kvarterní struktura
[editovat|editovat zdroj]Základní funkční jednotkou jemonomer,chemokiny ale také tvořídimery,mohou ale tvořit itetramerya dalšíoligomerys vyšším počtem podjednotek. Struktura oligomerů je různá, platí ale, že v rámci jednotlivých rodin jsou dimery jednotlivých cytokinů strukturně podobné.[1][8]V případě CC chemokinů probíhá dimerizace pomocí antiparalelních β-listů, v případě CXC chemokinů pomocí dvou α-helixů.[11]
Chemokinové receptory
[editovat|editovat zdroj]Chemokiny se vážou na chemokinovéreceptoryna povrchu buňky, doposud bylo identifikováno 28 receptorů. Pro chemokiny a jejich receptory je významná jejich promiskuita - jeden chemokin se může vázat na více receptorů, jeden receptor může vázat více chemokinů.[12]
Struktura a signalizace
[editovat|editovat zdroj]Chemokinové receptory jsou spřažené s G proteiny(GPCRs),konkrétně se jedná o receoptory označované jako 7TM, jelikož obsahují 7 transmembránových domén. Jsou tvořeny N-teminální extracelulární doménou, sedmi transmembránovými doménami, třemi extracelulárními smyčkami a C-terminálním koncem.[13]Nejdřív dochází k interakci globulárního centra chemokinů s povrchem receptoru, což umožní následnou interakci mezi N-koncem chemokinu a vazebném místě na 7TM doméně receptoru. Tato interakce pak vyvolá G-proteinovou signalizaci, která vede k aktivacifosfolipázy C,která produkujeinositoltrifosfát(IP3) adiacylglycerol(DAG). IP3 pak aktivuje mobilizaci vápníku, zatímco DAG aktivujeproteinkinázu C(PKC).Také dochází k aktivacifosfatidylinositol 3-kinázy(PI3K), která generuje 3-fosfatatidylinositol, který pak aktivujeproteinkinázu B(Akt)[12][14]Tyto dráhy vedou ke změně genové exprese, která vede ke konkrétním procesům, v závislosti na chemokinu, který signalizaci vyvolal. Jedná se hlavě o chemotaxi, aktivaci imunitních buněk, či interagování s adhezivními molekulami.[15]
Funkce
[editovat|editovat zdroj]
Chemokiny jsou produkovány převážněendoteliálními buňkami,trombocytyalymfocyty.Hlavní funkcí chemokinů je utváření chemotaktických gradientů, které slouží pro migrace buněk imunitního systému do cílových tkání. Po uvolnění z buňky se chemokiny ve formě dimerů vážou naglykosaminoglykany(GAG) na povrchu endoteliálních buněk aextracelulární matrix.To pak utváří rovnovéhu volných a vázaných, monomerních a dimerních chemokinů, což umožňuje tvorbu chemotaktického gradientu. Signalizace z chemokinových receptorů pak umožňuje cílení pohybu imunitních buněk do místa zánětu.[13][15][16]Chemokiny nepůsobí pouze na imunitní buňky, chemokinové receptory najdeme i na neuronech, epiteliálních buňkách, endoteliálních buňkách, mezenchymálním buňkách[10],ale i nádorových buňkách, kde nejspíš hrají roli v metastazování a mohou být tak cílem nádorové imunoterapie.[17][18]Mezi další funkce chemokinů patří například regulace angiogeneze[19]nebo antimikrobiální působení.[20]
Chemokiny se dělí na homeostatické a zánětlivé:
Homeostatické chemokiny
[editovat|editovat zdroj]Homeostatické chemokiny jsou za normálních podmínek produkovány konstitutivně a jejich hlavní funkcí je reguluce pohybu buněk a homing do konkrétních tkání. Chemokinová signalizace CXCR4 - CXCL12 je například zásadní pro vytvoření nikyhematopoetických kmenových buněkvkostní dřeni.Obdobně CCL21 a CCL19 atrahuje CCR7+ T buňky a CXCL13 atrahuje CXCR5+ B buňky dolymfatických uzlin.[21]
Zánětlivé chemokiny
[editovat|editovat zdroj]Zánětlivé chemokiny jsou produkovány leukocyty po jejich aktivaci, jejich produkce je často vyvolávána pro-zánětlivými mediátory (TNF,IL-6,IFN-γ), případně přímou stimulací mikrobiálními produkty. Funkcí prozánětlivých chemokinů je atrakce zánětlivých buněk do poškozené tkáně (místa zánětu). Mezi zánětlivé chemokiny se řadí CCL1-5 a CXCL1-11 (CXCL1-8 atrahujíneutrofilya CXCL9-11T buňky).[21]
Rodiny chemokinů
[editovat|editovat zdroj]CC chemokiny
[editovat|editovat zdroj]CC chemokiny, také označované jako β chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které jsou charakteristické přítomností dvou sousedících disulfidických vazeb. Rodina obsahuje 27 chemokinů, které jsou označovány CCL1 - CCL27, část genů pro tyto chemokiny se nachází na 17. chromozomu. Mezi CC chemokiny patří skupina chemokinů, které atrahují monocyty, např.: CCL2 (MCP-1), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4). Dále CC chemokiny působí také nabazofily,eosinofily,T-lymfocytyaNK buňky.[22][23]
Zástupcem této rodiny je například CCL2, jehož hlavní funkcí je atrakce monocytů do místa zánětu. CCL2 je produkován stromálními a imunitními buňkami po stimulaciPRR(nebo cytokinové stimulaci). CCL2 poté dimerizuje a váže se na GAG v extracelulární matrix a vytváří chemotaktický gradient pomocí kterého monocyty migrují do místa zánětu.[24]
| CC chemokiny | ||
|---|---|---|
| Název | Další označení | Receptor |
| CCL1 | I-309, TCA-3 | CCR8 |
| CCL2 | MCP-1 | CCR2 |
| CCL3 | MIP-1a | CCR1 |
| CCL4 | MIP-1β | CCR1,CCR5 |
| CCL5 | RANTES | CCR5 |
| CCL6 | C10, MRP-2 | CCR1 |
| CCL7 | MARC, MCP-3 | CCR2 |
| CCL8 | MCP-2 | CCR1,CCR2,CCR5 |
| CCL9/CCL10 | MRP-2, CCF18, MIP-1? | CCR1 |
| CCL11 | Eotaxin | CCR2,CCR3,CCR5 |
| CCL12 | MCP-5 | |
| CCL13 | MCP-4, NCC-1, Ckβ10 | CCR2,CCR3,CCR5 |
| CCL14 | HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL | CCR1 |
| CCL15 | Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 | CCR1,CCR3 |
| CCL16 | LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 | CCR1,CCR2,CCR5,CCR8 |
| CCL17 | TARC, dendrokine, ABCD-2 | CCR4 |
| CCL18 | PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4 | |
| CCL19 | ELC, Exodus-3, Ckβ11 | CCR7 |
| CCL20 | LARC, Exodus-1, Ckβ4 | CCR6 |
| CCL21 | SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4 | CCR7 |
| CCL22 | MDC, DC/β-CK | CCR4 |
| CCL23 | MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1 | CCR1 |
| CCL24 | Eotaxin-2, MPIF-2, Ckβ6 | CCR3 |
| CCL25 | TECK, Ckβ15 | |
| CCL26 | Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 | CCR3 |
| CCL27 | CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine | CCR10 |
| CCL28 | MEC | CCR3,CCR10 |
CXC chemokiny
[editovat|editovat zdroj]CXC chemokiny, také označovaná jako α chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které jsou charakteristické přítomností jedné aminokyseliny oddělující N-terminální disulfidické vazby. Rodina obsahuje 17 chemokinů, které jsou označovány CXCL1 - CXCL17. Část chemokinů tvoří clustr na 4. chromozomu, který obsahuje geny pro chemokiny, které působí převážně na neutrofily. Tyto chemokiny mají na N-konci sekvenci Glu-Leu-Arg (tzv. ELR motiv), který je důležitý pro interakci s receptorem. Většina chemokinů této rodiny se váže na receptory CXCR1 a CXCR2.[22][23]Zástupcem této rodiny je například CXCL8, neboli IL-8, neutrofil-aktivační protein, který se řadí mezi prozánětlivé cytokiny a podílí se na atrakci neutrofilů do místa zánětu.[25]
| CXC chemokiny | ||
|---|---|---|
| Název | Další označení | Receptor |
| CXCL1 | Gro-a, GRO1, NAP-3, KC | CXCR2 |
| CXCL2 | Gro-β, GRO2, MIP-2a | CXCR2 |
| CXCL3 | Gro-?, GRO3, MIP-2β | CXCR2 |
| CXCL4 | PF-4 | CXCR3B |
| CXCL5 | ENA-78 | CXCR2 |
| CXCL6 | GCP-2 | CXCR1,CXCR2 |
| CXCL7 | NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP | |
| CXCL8 | IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 | CXCR1,CXCR2 |
| CXCL9 | MIG, CRG-10 | CXCR3 |
| CXCL10 | IP-10, CRG-2 | CXCR3 |
| CXCL11 | I-TAC, β-R1, IP-9 | CXCR3,CXCR7 |
| CXCL12 | SDF-1, PBSF | CXCR4,CXCR7 |
| CXCL13 | BCA-1, BLC | CXCR5 |
| CXCL14 | BRAK, bolekine | |
| CXCL15 | Lungkine, WECHE | |
| CXCL16 | SRPSOX | CXCR6 |
| CXCL17 | DMC, VCC-1 | |
C chemokiny
[editovat|editovat zdroj]C chemokiny, také označované jako γ chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které obsahují pouze jednu N-terminální disulfidickou vazbu. V současné době jsou známé pouze dva členové této rodiny: XCL1 a XCL2, také označované jako lymfotaktiny. Jsou důležité pro chemotaxi T a NK buněk, nejspíš se podílejí i na interakci mezi APC a T buňkami, vývoji CD8+ odpovědi a vývoji Treg buněk a zachování centrální tolerance.[22][23][26]
| C chemokiny | ||
|---|---|---|
| Název | Další označení | Receptor |
| XCL1 | Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC | XCR1 |
| XCL2 | Lymphotactin β, SCM-1β | XCR1 |
CX3C chemokiny
[editovat|editovat zdroj]CX3C chemokiny, také označované jako δ chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které mají N-terminální disulfidické vazby oddělené třemi aminokyselinami. V současné době je známý pouze jeden člen této rodiny: CX3CL1, který kromě funkce chemotaktické, může fungovat i jako adhezivní molekula a hraje roli ve fyziologii nervového systému, kde je důležitý pro interakci mikroglií a neuronů.[22][23][27]
| CX3C chemokiny | ||
|---|---|---|
| Název | Další označení | Receptor |
| CX3CL1 | Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3 | CX3CR1 |
Reference
[editovat|editovat zdroj]- ↑abcFERNANDEZ, Elias J.; LOLIS, Elias. Structure, Function,andinhibition Ofchemokines.Annual Review of Pharmacology and Toxicology.2002, s. 469–99.DOI10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838.PMID11807180.
- ↑NOMIYAMA, Hisayuki; OSADA, Naoki; YOSHIE, Osamu. Systematic classification of vertebrate chemokines based on conserved synteny and evolutionary history.Genes to Cells.2013-1, roč. 18, čís. 1, s. 1–16.PMID 23145839 PMCID: PMC3568907.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1356-9597.DOI10.1111/gtc.12013.PMID23145839.
- ↑SALANGA, Catherina L.; O’HAYRE, Morgan; HANDEL, Tracy. Modulation of Chemokine Receptor Activity through Dimerization and Crosstalk.Cellular and molecular life sciences: CMLS.2009-4, roč. 66, čís. 8, s. 1370–1386.PMID 19099182 PMCID: PMC2738873.Dostupné online[cit. 2020-05-24].ISSN1420-682X.DOI10.1007/s00018-008-8666-1.PMID19099182.
- ↑Chemokine Nomenclature.rndsystems[online]. [cit. 2020-06-10].Dostupné online.(anglicky)
- ↑LE, Y; ZHOU, Y; IRIBARREN, P; WANG, J. Chemokines and chemokine receptors: Their manifold roles in homeostasis and disease.Cellular & molecular immunology.2004, s. 95–104.Dostupné online.PMID16212895.
- ↑LACY, Paige. Editorial: Secretion of Cytokines and Chemokines by Innate Immune Cells.Frontiers in Immunology.2015, roč. 6.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1664-3224.DOI10.3389/fimmu.2015.00190.(English)
- ↑MURDOCH, Craig; FINN, Adam. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases.Blood.2000, s. 3032–43.Dostupné online.PMID10807766.
- ↑abcdMILLER, Michelle C.; MAYO, Kevin H. Chemokines from a Structural Perspective.International Journal of Molecular Sciences.2017-10-02, roč. 18, čís. 10.PMID 28974038 PMCID: PMC5666770.Dostupné online[cit. 2020-05-24].ISSN1422-0067.DOI10.3390/ijms18102088.PMID28974038.
- ↑MOHAN, Teena; DENG, Lei; WANG, Bao-Zhong. CCL28 chemokine: An anchoring point bridging innate and adaptive immunity.International Immunopharmacology.2017-10, roč. 51, s. 165–170.PMID 28843907 PMCID: PMC5755716.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1567-5769.DOI10.1016/j.intimp.2017.08.012.PMID28843907.
- ↑abHUGHES, Catherine E.; NIBBS, Robert J. B. A guide to chemokines and their receptors.The Febs Journal.2018-8, roč. 285, čís. 16, s. 2944–2971.PMID 29637711 PMCID: PMC6120486.Dostupné online[cit. 2020-05-24].ISSN1742-464X.DOI10.1111/febs.14466.PMID29637711.
- ↑abDESHMANE, Satish L.; KREMLEV, Sergey; AMINI, Shohreh. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview.Journal of Interferon & Cytokine Research.2009-6, roč. 29, čís. 6, s. 313–326.PMID 19441883 PMCID: PMC2755091.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1079-9907.DOI10.1089/jir.2008.0027.PMID19441883.
- ↑abARIMONT, Marta; HOFFMANN, Carsten; GRAAF, Chris de. Chemokine receptor crystal structures: what can be learnt from them?.Molecular Pharmacology.2019-01-01.PMID 31266800.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN0026-895X.DOI10.1124/mol.119.117168.PMID31266800.(anglicky)
- ↑abTHOMPSON, Sarah; MARTÍNEZ-BURGO, Beatriz; SEPURU, Krishna Mohan. Regulation of Chemokine Function: The Roles of GAG-Binding and Post-Translational Nitration.International Journal of Molecular Sciences.2017-08-03, roč. 18, čís. 8.PMID 28771176 PMCID: PMC5578082.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN1422-0067.DOI10.3390/ijms18081692.PMID28771176.
- ↑LEGLER, Daniel F.; THELEN, Marcus. New insights in chemokine signaling.F1000Research.2018-01-23, roč. 7.PMID 29416853 PMCID: PMC5782407.Dostupné online[cit. 2020-05-24].ISSN2046-1402.DOI10.12688/f1000research.13130.1.PMID29416853.
- ↑abChemokine receptors and their role in inflammation and infectious dis….archive.vn[online]. 2013-07-04 [cit. 2020-05-24].Dostupné v archivupořízeném zorigináludne 2013-07-04.
- ↑DP, Dyer; CL, Salanga; BF, Volkman. The Dependence of Chemokine-Glycosaminoglycan Interactions on Chemokine Oligomerization.Glycobiology[online]. 2016 Mar [cit. 2020-06-10].PMID 26582609 DOI: 10.1093/glycob/cwv100.Dostupné online.PMID26582609.(anglicky)
- ↑NIMMAGADDA, Sridhar. Differential Expression of Chemokine Receptors and their Roles in Cancer Imaging.Frontiers in Oncology.2012-05-30, roč. 2.PMID 22662317 PMCID: PMC3362738.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN2234-943X.DOI10.3389/fonc.2012.00046.PMID22662317.
- ↑MOLLICA POETA, Valeria; MASSARA, Matteo; CAPUCETTI, Arianna. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy.Frontiers in Immunology.2019, roč. 10.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1664-3224.DOI10.3389/fimmu.2019.00379.(English)
- ↑DIMBERG, Anna. Chemokines in angiogenesis.Current Topics in Microbiology and Immunology.2010, roč. 341, s. 59–80.PMID 20373091.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN0070-217X.DOI10.1007/82_2010_21.PMID20373091.
- ↑WOLF, Marlene; MOSER, Bernhard. Antimicrobial Activities of Chemokines: Not Just a Side-Effect?.Frontiers in Immunology.2012-07-23, roč. 3.PMID 22837760 PMCID: PMC3401835.Dostupné online[cit. 2020-06-10].ISSN1664-3224.DOI10.3389/fimmu.2012.00213.PMID22837760.
- ↑abCHEN, Keqiang; BAO, Zhiyao; TANG, Peng. Chemokines in homeostasis and diseases.Cellular and Molecular Immunology.2018-4, roč. 15, čís. 4, s. 324–334.PMID 29375126 PMCID: PMC6052829.Dostupné online[cit. 2020-05-24].ISSN1672-7681.DOI10.1038/cmi.2017.134.PMID29375126.
- ↑abcdA, Zlotnik; O, Yoshie. Chemokines: A New Classification System and Their Role in Immunity.Immunity[online]. 2000 Feb [cit. 2020-05-30].PMID 10714678 DOI: 10.1016/s1074-7613(00)80165-x.Dostupné online.PMID10714678.(anglicky)
- ↑abcdPALOMINO, Diana Carolina Torres; MARTI, Luciana Cavalheiro. Chemokines and immunity.Einstein.2015, roč. 13, čís. 3, s. 469–473.PMID 26466066 PMCID: PMC4943798.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN1679-4508.DOI10.1590/S1679-45082015RB3438.PMID26466066.
- ↑GSCHWANDTNER, Martha; DERLER, Rupert; MIDWOOD, Kim S. More Than Just Attractive: How CCL2 Influences Myeloid Cell Behavior Beyond Chemotaxis.Frontiers in Immunology.2019, roč. 10.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN1664-3224.DOI10.3389/fimmu.2019.02759.(English)
- ↑RC, Russo; CC, Garcia; MM, Teixeira. The CXCL8/IL-8 Chemokine Family and Its Receptors in Inflammatory Diseases.Expert review of clinical immunology[online]. 2014 May [cit. 2020-05-30].PMID 24678812 DOI: 10.1586/1744666X.2014.894886.Dostupné online.PMID24678812.(anglicky)
- ↑FOX, Jamie C.; NAKAYAMA, Takashi; TYLER, Robert C. Structural and agonist properties of XCL2, the other member of the C-chemokine subfamily.Cytokine.2015-2, roč. 71, čís. 2, s. 302–311.PMID 25497737 PMCID: PMC4297508.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN1043-4666.DOI10.1016/j.cyto.2014.11.010.PMID25497737.
- ↑PONIATOWSKI, Łukasz A.; WOJDASIEWICZ, Piotr; KRAWCZYK, Maciej. Analysis of the Role of CX3CL1 (Fractalkine) and Its Receptor CX3CR1 in Traumatic Brain and Spinal Cord Injury: Insight into Recent Advances in Actions of Neurochemokine Agents.Molecular Neurobiology.2017-04-01, roč. 54, čís. 3, s. 2167–2188.Dostupné online[cit. 2020-05-30].ISSN1559-1182.DOI10.1007/s12035-016-9787-4.PMID26927660.(anglicky)