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Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Krankheit
Klassifikation nachICD-10
E88.0 Störungen des Plasmaprotein-Stoffwechsels, anderenorts nicht klassifiziert
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Derα1-Antitrypsin-Mangel(Synonyme:Laurell-Eriksson-Syndrom,Proteaseinhibitormangel,AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund einesPolymorphismusdes Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren kann zuLeberzirrhoseundLungenemphysemführen.

Geschichte

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Antitrypsin-Mutationen verbreiteten sich möglicherweise in der Eisenzeit in Europa, da sie einen evolutionären Vorteil darstellten, indem sie die Entzündungsreaktion fokussierten und verstärkten, um invasive gastrointestinale und respiratorische Infektionen zu begrenzen. Erst seit der Entdeckung vonAntibiotikasind durch die Verbreitung des Rauchens und die längere Lebensdauer diese Schutzmutationen schädlich geworden.[1]

Carl-Bertil Laurellund Sten Eriksson beschrieben die Erkrankung als erste in den frühen 60er Jahren. In einer Familie waren Emphyseme gehäuft aufgetreten.

Genetik

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Mutationenan Position 342 (PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

Lebenszeitrisiko nachGenotyp[3][4]
Genotyp
 Häufigkeit
in Europa 		Typische
Serum-
konzentration 		Emphysem-
risiko
 Cirrhose-
risiko
PiMM
(normal) 		91,1 % 20–53 μmol/L
102–254 mg/dL 		normal normal
PiMS
(Träger,
subklinisch) 		6,6 % 18–52 μmol/L

86–218 mg/dL

normal normal
PiMZ
(Träger,
mild bis moderat) 		1,9 % 15–42 μmol/L

62–151 mg/dL

leicht erhöht möglich
PiSS
(homozygot,
mild) 		0,3 % 20–48 μmol/L

43–154 mg/dL

leicht erhöht normal
PiSZ
(moderat) 		0,1 % 10–23 μmol/L

33–108 mg/dL

leicht erhöht

bis erhöht*

möglich
PiZZ
(homozygot,
schwer) 		0,01 % 3,4–7 μmol/L

<29–52 mg/dL

hoch hoch
Pi00 - 0 μmol/L

0 mg/dL

sehr hoch normal
  • *Anhand empirischer Daten wurde ermittelt, dass eine Serumkonzentration <57 mg/dL mit einem erhöhten Risiko für eine Lungenkrankheit einhergeht.

Pathogenese

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Modell des Alpha-1-Antitrypsin-Moleküls

Dasα1-Antitrypsinist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren imSerum.Er hemmt u. a. dieProteinasenTrypsinund Neutrophilenelastase (NE). Ein Mangel kann zu verstärkterProteolyseführen. Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9–2,0 g/l.

Computertomographieder Lunge eines Patienten mit Typ PiZZ Alpha-1-Antitrypsinmangel

Die Mutationen führen zu einer Strukturänderung derProteine.Dies hat eine gestörteSekretionund fehlerhafte Funktion zur Folge. Es kommt zuAggregationundAkkumulationimEndoplasmatischen Retikulum (ER)derLeberzellen (Hepatozyten)und in weiterer Folge zu einem Mangel imZellplasma(meist auf unter 40 % des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.

Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich einprogredientesLungenemphysem. Die Akkumulation von α1-Antitrypsin im Endoplasmatischen Retikulum derHepatozytenführt zu Zellschäden und in weiterer Folge zuFibroseundLeberzirrhose.

Symptome

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Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor, die oft schon im Kindesalter auffällig wird. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eineLeberzirrhoseund etwa 15 % ein hepatozelluläresCarcinom(HCC).

Die bedeutendste Manifestation beiHomozygotenist diechronisch-obstruktive Lungenerkrankung(COPD). Diese tritt meist erst nach dem 30. Lebensjahr auf. DasLungenemphysemund die Komplikationen der COPD können über dierespiratorische InsuffizienzzurHypoxämiemit möglicherRechtsherzinsuffizienzundCor pulmonalezumMultiorganversagenführen. In einigen Fällen kann sich auch dieAtempumpeerschöpfen und eineHyperkapniemit einem erhöhten arteriellen Kohlendioxidpartialdruck als Komplikation hinzukommen.

Gelegentlich kommt es zuGlomerulonephritis,nekrotisierenderVaskulitis,Granulomatose mit Polyangiitis,nekrotisierenderPannikulitis,PankreatitisundPankreasfibrose.

Diagnostik

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Die Diagnostik ist bei allen Patienten mit COPD einmalig empfehlenswert. Das gilt insbesondere bei ungewöhnlichem Verlauf, jüngeren Personen und Nichtrauchern, die eine COPD entwickeln.[5]

Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines α1-Antitrypsinmangels sind:

  • α1-Antitrypsin < 0,9 g/l
  • Nachweis derGenotypenPiZZ, PiMZ und PiSZ
  • PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläreEinschlusskörperchen(=Antitrypsinablagerungen)

Oft dauert es von den ersten Beschwerden bis zur Diagnose mehrere Jahre. Viele Patienten werden zu spät entdeckt, ihnen wird nur geraten, das Rauchen einzustellen und sie werden unzureichend und ohne geeignete Untersuchungen jahrelang behandelt.

Therapie

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Neben der in manchen Fällen erforderlichen Substitution werden in erster Linie die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem diechronisch obstruktive Lungenerkrankung. Ein absoluterRauchverzichtist unbedingt nötig, da die imRauchenthaltenen Oxidantien α1-Antitrypsin inaktivieren. Ebenso ist es ratsam, sich von Feuerrauch und Stäuben (Heu, Schleifarbeiten) jeglicher Art fernzuhalten oder Atemschutz zu tragen. Letzteres wird manchmal empfindlichen Personen empfohlen, um zu versuchen, sich vor Infekten zu schützen. Eine geeignete medikamentöse Behandlung ist meistens nötig, um die Folgen der COPD und besonders von Infekten möglichst gering zu halten.

In diesem Zusammenhang sind auchImpfungenempfehlenswert (Grippe,Pneumokokken).

Substitutionstherapie

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Bei schweremLungenemphysemempfiehlt sich in manchen Fällen der intravenöse Ersatz (Substitutionstherapie) von α1-Antitrypsin. Es sollte einSpiegelüber 0,8 g/l angestrebt werden, um damit wieder in den Bereich der klinisch unauffälligen Personen zu kommen. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen einesLeberschadens,weil hier dieAkkumulationim Vordergrund steht.

Organtransplantation

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Im fortgeschrittenen Stadium kann eineLungen-oderLebertransplantationnötig sein. Die Lebertransplantation istkurativ,weil α1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird, behebt aber nicht die schon entstandenen Lungenschäden.

Assoziierte Erkrankungen

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α1-Antitrypsin-Mangel ist mit einer Reihe von Erkrankungen assoziiert:

Literatur

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Commons:Alpha 1-antitrypsin deficiency– Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑David A. Lomas:The Selective Advantage of α -Antitrypsin Deficiency.In:American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.173, 2006, S. 1072,doi:10.1164/rccm.200511-1797PP.
  2. ↑Christoph Höner zu Siederdissen, Thomas Köhnlein:Alpha-1-Antitrypsinmangel.In:Praxis der Hepatologie.Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 2016,ISBN 978-3-642-41620-0,S.155–160,doi:10.1007/978-3-642-41620-0_24.
  3. ↑James K. Stoller, Felicitas L. Lacbawan, Loutfi S. Aboussouan:Alpha-1 Antitrypsin Deficiency.In:GeneReviews(®).University of Washington, Seattle, Seattle (WA) 1. Januar 1993,PMID 20301692(nih.gov[abgerufen am 1. Februar 2017]).
  4. ↑Sarah K. Brode, Simon C. Ling, Kenneth R. Chapman:Alpha-1 antitrypsin deficiency: a commonly overlooked cause of lung disease.In:CMAJ: Canadian Medical Association Journal.Band184,Nr.12,4. September 2012,ISSN0820-3946,S.1365–1371,doi:10.1503/cmaj.111749,PMID 22761482,PMC 3447047(freier Volltext).
  5. ↑Vogelmeier, C et al., Leitlinie COPD, Pneumologie 2007;61: e1-e40.
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