Angiogenese
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AlsAngiogenese(vonaltgriechischἄγγοςángos„Gefäß “undγένεσιςgénesis„Entstehung “) bezeichnet man das Wachstum vonBlutgefäßen,durch Sprossungs- oder Spaltungsvorgänge aus bereits vorgebildeten Blutgefäßen. Hiervon zu unterscheiden ist die Neubildung von Blutgefäßen ausEndothelialen Vorläuferzellen,welche alsVaskulogenesebezeichnet wird.
Formen der Neubildung von Blutgefäßen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Vaskulogenese:Die Neubildung von Gefäßstrukturen durch zirkulierendeStammzellen(Angioblasten), die sich zu De-novo-Endothelzellenausbilden. Diese Form der Gefäßneubildung spielt insbesondere bei der Entwicklung des Gefäßsystems während der Embryonalzeit eine Rolle.[1]
- Angiogenese: Ausbildung von neuen Gefäßstrukturen, die eine Endothelzell-Auskleidung sowie auch glatte Muskelzellen und Perizyten aufweisen. Die Angiogenese spielt eine wichtige Rolle alsReparatur-Prozessbei derWundheilung.
- Arteriogenese:Bildung vonArterienund kleinerenArteriolen,die durch Rekrutierungglatter Muskelzelleneine vollständigeGefäßwanderhalten. Die Entstehung von Venen erfolgt nach dem gleichen Prinzip.
Unabhängig von ihrem Typ gehören alle Formen der Neubildung von Blutgefäßen imerwachsenenOrganismus zurNeovaskularisation.[2]
Zunehmend setzt sich heute der Begriff Angiogenese als Überbegriff für alle Formen der Gefäßneubildung durch, da eine Abgrenzung der drei genannten Formen teilweise schwierig ist und das zugrunde liegende Prinzip einheitlich ist. Dabei kann auch nach der Funktion unterschieden werden, mit der regulären Angiogenese und der pathologischen (also krankheitsfördernden) Angiogenese. Letztere kann wiederum unterteilt werden in verstärkte (exzessive Angiogenese, z. B. beimTumorwachstum) und unzureichende Angiogenese (insuffiziente Angiogenese, z. B. beiWundheilungsstörungen).[3]
Es handelt sich um einen komplexen Prozess, bei dem die zur Bildung der Gefäßwände notwendigenEndothelzellen,Perizytenund glatten Muskelzellen durch verschiedene angiogenetischeWachstumsfaktoren,etwaFibroblast Growth Factor(FGF) undVascular Endothelial Growth Factor(VEGF) aktiviert werden.[4]Hierbei wird das die Kapillare umgebendeBindegewebelysiert (verdaut), und es erfolgt eine Wanderung (Zellmigration) kleiner Zellausläufer in dasGewebe.Neue Kapillaren entstehen durchProliferation(Vermehrung) und Migration (Wanderung) von vorbestehenden Endothelzellen. Die spätere Umwandlung der Kapillaren inArteriolenundArteriensowieVenolenundVenenstellt den Abschluss des durch WachstumsfaktorengetriggertenProzesses der Angiogenese dar und wird durch die Aktivierung bestimmterGenefestgelegt. Während Mitglieder der Notch-Familie für die Arteriogenese zuständig sind, wird die Bildung der Venen durch denTranskriptionsfaktorCOUP-TFII gesteuert. Die abschließende Wandausbildung wird in beiden Fällen durchFGFundPlatelet Derived Growth Factor(PDGF) undAngiopoetin-1 reguliert.
Therapeutische Angiogenese
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Die Angiogenese ist von erheblicher biologischer und medizinischer Bedeutung. Man unterscheidet in der modernenMedizinzwei Formen der therapeutischen Anwendung des PrinzipsAngiogenese:
- Anti-angiogenetische Therapie
- Pro-angiogenetische Therapie
SolideTumorensind abhängig von einem mitwachsenden Kapillarnetz (Tumor-induzierte Angiogenese oder Angioneogenese), das den Tumor mitSauerstoffund Nährstoffen versorgt. Für das Wachstum eines soliden Tumors über ein Volumen von 1 bis 2 mm³ hinaus, ist die Neubildung vonBlutgefäßennotwendig. Bestimmte Studien haben darauf hingewiesen, dass die in der Tumorgewebe gebildeten Gefäße unregelmäßiger und größer sind, was auch mit einer schlechteren Prognose verbunden ist.[5][6][7]
Ohne die Fähigkeit neue Blutgefäße für die Versorgung ausbilden zu können, bleiben die nicht-angiogenenNeoplasienauf eine symptomlose und klinisch nicht relevante Größe beschränkt.[8]Wird die Angiogenese unterdrückt, wird der Zustand derTumor Dormancyerreicht. Entsprechend versuchenanti-angiogenetische Therapieansätze(Antiangiogenese), die Gefäßversorgung und damit die Durchblutung eines Tumors zu reduzieren/zu blockieren. Die erste Anti-Tumortherapie mit einem VEGF-neutralisierenden monoklonalenAntikörper(Bevacizumab– rhuMAb-VEGF) wurde im Jahr 2004 von der FDA bei metastasiertemDarmkrebs[9]zugelassen. Mittlerweile wird der Wirkstoff Bevacizumab auch in der Therapie vonBrustkrebs,[10]Lungenkrebs[11]undNierenkrebs[12]eingesetzt. Die Anwendung des Prinzips der Anti-Angiogenese zur Behandlung maligner Tumoren geht wesentlich auf die Forschungsarbeiten vonJudah Folkmanzurück, der sich seit den 1970er Jahren intensiv mit Angiogenese und Anti-Angiogenese beschäftigt hatte.[13][14][15]Der AntikörperRamucirumabbindet an den Rezeptor VEGF R2 und verhindert so ebenso die Bildung von Blutgefäßen zur Nährstoffversorgung eines Tumors. Eingesetzt wird Ramucirumab in derTherapievonMagenkrebs.[16]
Die Erforschungpro-angiogenetischer Therapieformenbegann Ende der 1990er Jahre, als erstmals angiogenetische Wachstumsfaktoren zur Behandlung derArteriosklerose(insbesondere derKoronaren Herzkrankheit(KHK) und der peripheren Verschlusskrankheit (PAVK)) eingesetzt wurden.[17]Die weltweit erste klinische Studie zur Behandlung von KHK-Patienten wurde 1998 in Deutschland durchgeführt und verwendete den potenten angiogenetischen WachstumsfaktorFGF-1.[18][19][20][21]Bis heute (2007) wurdeFGF-1 in vier abgeschlossenen klinischen Studien untersucht – zur Behandlung der KHK und von chronischen Wundheilungsstörungen; weitere Studien – auch zur Behandlung der PAVK – sind im Gang.[22]
Hinsichtlich der Methodik der pro-angiogenetischen Therapieformen können heute drei Formen unterschieden werden:
- Protein-Therapie
- Gen-Therapie
- Zell-Therapie.
DieProtein-Therapiesetzt Wachstumsfaktoren mit angiogenetischer Potenz ein, allen voranFibroblast Growth Factor-1 (FGF-1)[23][24][25]undVascular Endothelial Growth Factor(VEGF); mit diesen Wachstumsfaktoren liegen die größten klinischen Erfahrungen vor. Aber auch die WachstumsfaktorenInterleukin-8 (IL-8),Epidermal Growth Factor(EGF),platelet-derived endothelial cell growth factor(PD-ECFG) undPlatelet Derived Growth Factor(PDGF) undTransforming growth factor(TGF) besitzen eine gewisse angiogenetische Potenz. Die bisherigen Erfahrungen in klinischen Studien insbesondere mit FGF-1 sind vielversprechend: so konnten sowohl neue Gefäße im humanenMyokard,als auch eine myokardiale Durchblutungsverbesserung (einhergehend mit einer Belastungssteigerung der Patienten) nachgewiesen werden.[26][27][28]
Ingentherapeutischen Studienwird das einen angiogenetischen Wachstumsfaktor codierendeGenappliziert – sei es als so genanntenaked DNA(Plasmid DNA) oder alsAdenovirusvermittelterGentransfer.Vielfache noch ungelöste Probleme belasten dieGentherapie,insbesondere das Problem einer ineffizientengene-transfection,unerwünschter Immunreaktionen, sowie einer potentiellen Toxizität der alscarrierverwendeten Viren.
Die auf demTransfervon verschiedenen Zelltypen basierendeZell-Therapiebefindet sich noch in einem Anfangsstadium der Forschung; es liegen nur Studien mit kleinen Patientenzahlen und mit unterschiedlichen, teilweise sich widersprechenden Ergebnissen vor. Insbesondere die Art und die Zahl (Dosis) der verwendeten Zellen ist ausgesprochen unterschiedlich: so fanden verschiedene Formen der adulten Stammzellen (etwaendotheliale Progenitor Zellen(EPCs),hämatopoietische Stammzellen(HPSCs),mesenchymale Stammzellen(MSCs)) Eingang in erste klinische Pilot-Studien.
Literatur
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Milosevic, V., Edelmann, R.J., Fosse, J.H., et al:Molecular Phenotypes of Endothelial Cells in Malignant Tumors,in Lars A. Akslen; Randolph S. Watnick (eds.).Biomarkers of the Tumor Microenvironment,2022, pp. 31–52.DOI:doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3.
- Ran Kornowski, Stephen E. Epstein, Martin B. Leon (Hrsg.):Handbook of myocardial revascularization and angiogenesis.Martin Dunitz, London 2000,ISBN 1-85317-782-2.
- Roger J. Laham, Donald S. Baim:Angiogenesis and direct myocardial revascularization.Humana Press, Totowa, NJ 2005,ISBN 1-59259-934-6.
- Mohan K. Raizada, Julian F. Paton, Sergej Kasparov, Michael J. Katovich (Hrsg.):Cardiovascular genomics.Humana Press, Totowa NJ 2005,ISBN 1-58829-400-5.
- Gabor M. Rubanyi (Hrsg.):Angiogenesis in health and disease. Basic mechanisms and clinical applications.Dekker, New York 2000,ISBN 0-8247-8102-3.
- Thomas J. Stegmann:New Vessels for the Heart. Angiogenesis as New Treatment for Coronary Heart Disease; The Story of its Discovery and Development.CardioVascular BioTherapeutics Inc., Henderson NV 2004,ISBN 0-9765583-0-0.
Weblinks
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Abgeschlossenes DFG-Schwerpunktprogramm Angiogenese.dort umfangreicher Abschlussbericht über den Stand der Forschung
- Link zu einer ausführlichen Liste Angiogenesewachstums- und hemmungsfaktoren, mit Quellen(vom 27. April 2013 imInternet Archive)
- Thomas H. Adair, Jean-Pierre Montani:Angiogenesis.Morgan & Claypool Life Sciences, San Rafael CA 2010.
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑W. Risau:Mechanisms of angiogenesis.In:Nature.Band 386, Nummer 6626, April 1997, S. 671–674.ISSN0028-0836.doi:10.1038/386671a0.PMID 9109485.(Review).
- ↑Thomas H. Adair, Jean-Pierre Montani:Angiogenesis.Morgan & Claypool Life Sciences, San Rafael, CA 2010.
- ↑Pschyrembel Online.Abgerufen am 19. Dezember 2019.
- ↑Michael H. Antoni, Susan Lutgendorf:Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie in der Onkologie.In: Ulrike Ehlert, Roland von Känel (Hrsg.):Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie.Springer, Berlin 2011,ISBN 978-3-642-16963-2,S.293–312.
- ↑Vladan Milosevic, Reidunn J. Edelmann, Ingeborg Winge, Carina Strell, Artur Mezheyeuski, Gøril Knutsvik, Cecilie Askeland, Elisabeth Wik, Lars A. Akslen, Arne Östman:Vessel size as a marker of survival in estrogen receptor positive breast cancer.In:Breast Cancer Research and Treatment.Band200,Nr.2,Juli 2023,ISSN0167-6806,S.293–304,doi:10.1007/s10549-023-06974-4(springer.com[abgerufen am 20. Januar 2024]).
- ↑Lars Tore Gyland Mikalsen, Hari Prasad Dhakal, Øyvind S. Bruland, Bjørn Naume, Elin Borgen, Jahn M. Nesland, Dag Rune Olsen:The Clinical Impact of Mean Vessel Size and Solidity in Breast Carcinoma Patients.In:PLOS ONE.Band8,Nr.10,10. November 2013,ISSN1932-6203,S.e75954,doi:10.1371/journal.pone.0075954,PMID 24146798,PMC 3795733(freier Volltext) – (plos.org[abgerufen am 20. Januar 2024]).
- ↑Vladan Milosevic, Reidunn J. Edelmann, Ingeborg Winge, Carina Strell, Artur Mezheyeuski, Gøril Knutsvik, Cecilie Askeland, Elisabeth Wik, Lars A. Akslen, Arne Östman:Vessel size as a marker of survival in estrogen receptor positive breast cancer.In:Breast Cancer Research and Treatment.Band200,Nr.2,Juli 2023,ISSN0167-6806,S.293–304,doi:10.1007/s10549-023-06974-4(springer.com[abgerufen am 20. Januar 2024]).
- ↑N. Almog:Molecular mechanisms underlying tumor dormancy.In:Cancer Lett.294, 2010, S. 139–146.PMID 20363069
- ↑H. Hurwitz u. a.:Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer.In:N Engl J Med.350, 2004, S. 2335–2342.
- ↑B. J. Klencke u. a.:Independent review of E2100 progression-free survival (PFS) with the addition of bevacizumab (B) to paclitaxel (P) as initial chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC).(des vom 13. Mai 2016 imInternet Archive) Info:Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäßAnleitungund entferne dann diesen Hinweis. (abstract). In:J Clin Oncol.Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008, S. 1036.
- ↑A. Sandler u. a.:Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.In:N Engl J Med.255, 2006, S. 2542–2550.
- ↑B. Escudier u. a.:Bevacizumab plus interferon alfa2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double-blind phase III trial (AVOREN).In:The Lancet.370, 2007, S. 2103–2111.
- ↑J. Folkman, M. Klagsbrun:Angiogenetic factors.In:Science.235, 1987, S. 442–447.
- ↑J. Folkman:Fighting cancer by attacking its blood supply.In:Sci Am.275, 1996, S. 150–154.
- ↑O. Benny, O. Fainaru, A. Adini, F. Cassiola, L. Bazinet, I. Adini, E. Pravda, Y. Nahmias, S. Koirala, G. Corfas, R. J. D’Amato, J. Folkman:An orally delivered small-molecule formulation with antiangiogenic and anticancer activity.In:Nat Biotechnol.26(7), Jul 2008, S. 799–807. Epub 2008 Jun 29.PMID 18587385
- ↑FDA approves Cyramza for stomach cancer.FDA,abgerufen am 25. August 2014(englisch).
- ↑M. Simons, R. O. Bonow, N. A. Chronos, D. J. Cohen, F. J. Giordano, H. K. Hammond, R. J. Laham, W. Li, M. Pike, F. W. Sellke, T. J. Stegmann, J. E. Udelson, T. K. Rosengart:Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: an expert panel summary.In:Circulation.102, 2000, S. E73–E86.
- ↑B. Schumacher, P. Pecher, B. U. von Specht, T. J. Stegmann:Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors.In:Circulation.97, 1998, S. 645–650.
- ↑J. Folkman:Angiogenic therapy of the heart.In:Circulation.97, 1998, S. 628–629.
- ↑T. J. Stegmann:A human growth factor in the induction of neoangiogenesis.In:Exp.Opin.Invest.Drugs.7, 1998, S. 2011–2015.
- ↑T. J. Stegmann, T. Hoppert:Combined local angiogenesis and surgical revascularization for coronary heart disease.In:Current Intervent. Cardiol. Reports.1, 1999, S. 172–178.
- ↑T. J. Stegmann, T. Hoppert, A. Schneider, M. Popp, G. Strupp, R. O. Ibing, A. Hertel:Therapeutic angiogenesis: intramyocardial growth factor delivery of FGF-1 as sole therapy in patients with chronic coronary artery disease.In:CVR.1, 2000, S. 259–267.
- ↑D. M. Ornitz, N. Itoh:Fibroblast growth factors.Genome Biol 2, 2001, S. 1–12.
- ↑M. Blaber, J. DiSalvo, K. A. Thomas:X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor.In:Biochemistry.35, 1996, S. 2086–2094.
- ↑R. Khurana, M. Simons:Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.In:Trends Cardiovasc. Med.13, 2003, S. 116–122.
- ↑T. J. Stegmann:New Vessels for the Heart. Angiogenesis as New Treatment for Coronary Heart Disease: The Story of its Discovery and Development.CardioVascular BioTherapeutics, Henderson, Nevada 2004.
- ↑L. E. Wagoner, D. D. Snavely, G. A. Conway, E. A. Hauntz, W. H. Merrill:Intramyocardial injection of fibroblast growth factor-1 for treatment of refractory angina pectoris: the initial US experience.In:Circulation.110, 2004, S. 395.
- ↑L. E. Wagoner, W. Merrill, J. Jacobs, G. Conway, J. Boehmer, K. Thomas, T. J. Stegmann:Angiogenesis Protein Therapy With Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results Of A Phase I Open Label, Dose Escalation Study In Subjects With CAD Not Eligible For PCI Or CABG.In:Circulation.116, 2007, S. 443.