Ciclosporin

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Strukturformel
Strukturformel von CiclosporinModell von Ciclosporin
Allgemeines
Freiname Ciclosporin
Andere Namen
  • Cyclosporin A
  • cyclo-(L-Alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl-3-hydroxy-N,4-dimethyl-L-2-amino-6-octenoyl-L-a-amino-butyryl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl)
Summenformel C62H111N11O12
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer(Listennummer) 611-907-1
ECHA-InfoCard 100.119.569
PubChem 5284373
ChemSpider 4447449
DrugBank DB00091
Wikidata Q367700
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Immunsuppressiva

Wirkmechanismus

Calcineurin-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 1202,61g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

148–151°C[2]

Löslichkeit

löslich inMethanol,Ethanol, Chloroform und Ether[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von derKennzeichnungspflichtfür Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Gefahr

H- und P-Sätze H:302​‐​350​‐​360
P:201​‐​308+313[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa).

Ciclosporin(INN), auchCyclosporin A,ist einArzneistoffaus der Gruppe derImmunsuppressiva,welcher aus den norwegischenSchlauchpilzenTolypocladium inflatum(W. Gams) undCylindrocarpon lucidum(Booth) isoliert wird. Die Substanz ist einzyklisches Peptid,das aus elfAminosäurenbesteht.

Ciclosporin unterdrückt dieImmunabwehr,indem es indirekt das EnzymCalcineurinhemmt, und wird vor allem in derTransplantationsmedizinverwendet, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden. Ciclosporin besitzt eine geringetherapeutische Breite,so dass bei innerlicher Anwendung regelmäßige Blutspiegelkontrollen (therapeutischesdrug monitoring) notwendig sind.

Als Entdecker geltenJean-François BorelundHartmann StähelinbeiSandozin Basel Anfang der 1970er Jahre. Bei einer Transplantation wurde Ciclosporin zum ersten Mal 1978 vonRoy Calnean derCambridge Universityeingesetzt. Die Verwendung revolutionierte diesen Teilbereich derMedizin,die Überlebenszeit der Patienten stieg deutlich. Wurden Ciclosporin-Präparate den Patienten ursprünglich perInfusionverabreicht, so geschieht dies heute überwiegend in Tablettenform.

Pharmakologie

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Wirkungsmechanismus

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Cyclosporin bindet an dasImmunophilinCyclophilin A (eineProlyl-cis-trans-Isomerase) und dieser Komplex bindet an das Calcineurin (eine Calcium/Calmodulin-abhängige Phosphatase). Somit wird imZellplasmadie Bindung an NF-AT (Abkürzung fürnuclear factor activating T-Cell), ein Gen-regulierendesProtein,blockiert. In aktiviertenT-Zellenist Calcineurin für dieDephosphorylierungvon NF-AT verantwortlich. Daraufhin kann NF-AT in denZellkerntransloziert werden und dort dasAblesen von GenenzahlreicherZytokineund Zelloberflächenrezeptoren (u. a.Interleukin-2undγ-Interferon) aktivieren. Durch die Calcineurin-Inhibition wird also die Ausschüttung immunstimulierender Stoffe und somit die Aktivierung und Vermehrung vonLymphozytengehemmt. Auf diese Weise wirkt es als Immunsuppressivum.[4]

Anwendungsgebiete

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Ciclosporin enthaltende Medikamente werden beiColitis ulcerosa,Morbus Crohn,Glomerulonephritis,Hauterkrankungen (insbesondere schwere, therapieresistente Formen deratopischen Dermatitisund Psoriasis) sowie chronischen Entzündungszuständen derBindehautund der Cornea (Ciclosporin-A Augentropfen nach NRF 15.21) angewendet.[5] Es wird auch gegenAlopecia areataeingesetzt, in Kombination mitMethylprednisolonmit sehr hohem Behandlungserfolg.[6] In der Tiermedizin wird es gelegentlich bei deratopischen Dermatitis des Hundesund beichronischer Stomatitisder Katze eingesetzt.

Bei der Behandlung vonTumorenverhindert es zusammen mitVerapamilden Transport von bestimmten Tumorchemotherapeutika aus der Zelle durch dasMultidrug-Resistance-Protein 1.

Außerdem wird Cyclosporin A nachTransplantationenverabreicht, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden. Durch die Entdeckung dieser Wirkung, worauf Cyclosporin 1978 vonRoy Calneerstmals alsImmunsuppressivumim Rahmen einer Transplantation eingesetzt wurde, konnten Abwehrreaktionen wirksam reduziert werden und die Anzahl der Herztransplantationen nahm seit 1981 stetig zu.Norman Shumwayan derStanford Universityerzielte mit ihm auch die ersten Langzeitergebnisse.[7]

Nebenwirkungen

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Mögliche Nebenwirkungen sind Schädigung derNieren,derLeberund desMagen-Darm-Trakts.Außerdem kann Ciclosporin zuZahnfleischwucherung,Hirsutismus,zuÖdemenund zuBluthochdruckführen.

Die regelmäßige Einnahme hoher Dosen von Ciclosporin, wie es beiTransplantationspatientender Fall ist, führen zu einer Schwächung des Immunsystems. Dadurch steigt das Risiko einerKrebserkrankungsignifikant an. Gegenüber der Normalbevölkerung ist die Krebserkrankungswahrscheinlichkeit um den Faktor drei bis fünf höher.[8] Daneben besteht – ebenfalls durch die Immunsuppression bedingt – eine erhöhte Gefahr von Infektionen. Die Blutfettwerte können erhöht sein. Starke Sonneneinstrahlung ist bei Einnahme zu meiden. So schließt sich bei Einnahme aufgrund einer Hauterkrankung eine gleichzeitigeLichttherapie(UV-Bestrahlung) aus. Ciclosporin kann zuFibroadenomenführen.

Handelsnamen

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Monopräparate

Cicloral (D, A), Immunosporin (D), Neoimmun (A), Sandimmun Optoral (D, A), Sandimmun Neoral (CH), Ikervis (D) diverseGenerika(D),[9][10][11]Besonderheit: Restasis (USA; 0,05 %, wässrige Suspension von Cyclosporin A Lösung zur Behandlung vonKeratoconjunctivitis sicca,seit 2015 auch in Deutschland unter dem Namen „Ikervis “zugelassen), Verkazia[12]

Tiermedizin

Atopica, Cyclavance, Sporimune, Optimmune

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Einzelnachweise

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  1. ↑abcDatenblattCyclosporin AbeiSigma-Aldrich,abgerufen am 22. März 2011 (PDF).
  2. ↑DatenblattCyclosporin A, Tolypocladium inflatum(PDF) bei Calbiochem, abgerufen am 7. Dezember 2015.
  3. ↑mpbio.com:Cyclosporin A(Mementovom 18. Dezember 2015 imInternet Archive), abgerufen am 1. Januar 2016
  4. ↑Q. Huai, H. Y. Kim u. a.:Crystal structure of calcineurin-cyclophilin-cyclosporin shows common but distinct recognition of immunophilin-drug complexes.In:Proceedings of the National Academy of Sciences.Band 99, Nummer 19, September 2002, S. 12037–12042,doi:10.1073/pnas.192206699.PMID 12218175.PMC 129394(freier Volltext).
  5. ↑Neues Rezeptur-Formularium, Rezepturhinweise für Ciclosporin
  6. ↑B.J.Kim et al. (2008).Combination therapy of cyclosporine and methylprednisolone on severe alopecia areata.InJournal of Dermatological TreatmentBand 19, Heft 4, S. 216–220.PMID 18608727
  7. ↑H. Wolff:Zur Entwicklung der Chirurgie und der chirurgischen Forschung in der DDR.Deutsche Gesellschaft für Chirurgie – Mitteilungen 1/2012, S. 1–8
  8. ↑J. Dantal, E. Pohanka:Malignancies in renal transplantation: an unmet medical need.In:Nephrology Dialysis Transplantation.2007, Band 22 Suppl 1: S. i4–10.doi:10.1093/ndt/gfm085.PMID 17456618.(Review).
  9. ↑Rote Liste online, Stand: September 2009.
  10. ↑AM-Komp. d. Schweiz, Stand: September 2009.
  11. ↑AGES-PharmMed, Stand: September 2009.
  12. ↑Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 July 2017,PM der EMA vom 21. Juli 2017, abgerufen am 28. Juli 2017
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