Drug Targeting

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Drug TargetingoderTargeted Drug Delivery,manchmal auchSmart Drug Delivery[1]genannt, ist die zielgerichtete und selektive Anreicherung oder Freisetzung einesArzneistoffsan einem oder mehreren gewünschten Wirkorten. Auf diese Weise sollen die Effektivität der Wirkung erhöht und gleichzeitig systemischeNebenwirkungenverringert werden. Ein Targeting eines Arzneistoffs ist mit Hilfe chemischer Modifikationen des Wirkstoffes, mit Hilfe derBiotechnologieoder mit Hilfe derpharmazeutischen Technologiemöglich.

Zweck

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Für eine gezielte Versorgung des zu behandelnden Gewebes gibt espharmazeutische,biopharmazeutische,pharmakodynamische,pharmakokinetischeundpharmakoökonomischeGründe. Beispiele hierfür sind eine verminderte Anzahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen, eine veränderte und gezieltere Wirkstofffreisetzung, weniger benötigte Dosen oder eine erhöhte Patientencompliance.[1]Zusätzlich kann eine ausreichende Versorgung der betroffenen Zellen, des betroffenen Gewebes oder der betroffenen Organe unter Verwendung klassischer Methoden bei zahlreichen Erkrankungen, wie beispielsweise zentralnervöse Störungen,rheumatoide Arthritis,TumorerkrankungenundTuberkulose,erschwert sein. Ein Drug Targeting kann in diesen Fällen ebenfalls hilfreich sein.

Strategien beim Drug Targeting

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Im Allgemeinen können aktives und passives Drug Targeting unterschieden werden.[1]

Passive Targeting

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Das Prinzip beim Passive Targeting basiert auf der Akkumulation des Wirkstoffes am gewünschten Ort oder Gewebe. Bei Tumoren kann beispielsweise die Induktion von Angiogenese, die erhöhte Aktivität proliferativen Signallings oder das Deregulieren des zellulären Energiestoffwechsels (s. Warburg-Effekt) der Tumorzellen ausgenutzt werden.[2]

Active Targeting

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Beim Active Targeting werden Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen beeinflusst. Diese können nämlich nur bei Abständen von kleiner als ungefähr 0,5 mm entstehen, was die Drug Delivery Systeme hervorrufen.

Methoden

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Targeting aufgrund physikochemischer Eigenschaften des Arzneistoffs

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Die einfachste Form des Drug Targetings besteht in der Optimierung derphysikochemischenEigenschaften, insbesondere derLöslichkeit,derLipophilieund derAziditätoderBasizitätdes Arzneistoffs. Ein solches Drug Targeting ist im Allgemeinen nicht von einem Arzneistoffträger abhängig. Die Selektivität für ein bestimmtes Zielgewebe ist hingegen in der Regel beschränkt.

Ein solcher, auf den physikochemischen Stoffeigenschaften beruhender Targeting-Effekt wird für die saurenNichtopioid-Analgetikadiskutiert. Saure Nichtopioid-Analgetika, wieAcetylsalicylsäure,Ibuprofen,Naproxen,Diclofenac,Indometacinund weiteren Vertreter, liegen bei physiologischempH-Wertüberwiegend in ihrer deprotoniertenanionischenForm vor. Im sauren, entzündeten Gewebe hingegen können sie sich anreichern, da sie hier in relevanter Menge protoniert und somit immobilisiert vorliegen. Diese Eigenschaft saurer Nichtopioid-Analgetika wird als Begründung für ihre therapeutische Überlegenheit gegenüber nichtsauren Analgetika, wiePhenazon,MetamizolundParacetamol,bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen angeführt.[3]

Target-selektive Aktivierung von Prodrugs

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Eine weitere Option sind inaktive Arzneistoffvorstufen (Prodrugs), die selektiv innerhalb des Zielgewebes in ihre aktive Form (aktiveMetabolite) umgewandelt werden. Ein Beispiel hierfür sind dieProtonenpumpenhemmer,zu denen beispielsweiseOmeprazolzählt.[4]Protonenpumpenhemmer sind Prodrugs, die im stark sauren Milieu, insbesondere an der Oberfläche derMagensäureproduzierendenParietalzellen,aktiviert werden und als FolgeProteine,wie dieH+/K+-ATPase(Protonenpumpe), durch kovalente Bindung inaktivieren.

Aktivierung von Omeprazol: Nach peroraler Verabreichung von Omeprazol in magensaftresistenter Form wird der Arzneistoff im Dünndarm in die Blutbahn resorbiert und gelangt so unter anderem in die Parietalzellen der Magenschleimhaut. Auf Grund der hohen Protonenkonzentration an der Oberfläche der Parietalzellen wird Omeprazol an seinem Bestimmungsort aktiviert und hemmt lokal die H+/K+-ATPase (Protonenpumpe)

Ein weiteres Beispiel für ein Drug Targeting mit Hilfe von Prodrugs, die selektiv im Zielgewebe aktiviert werden, sind dieAntibiotikaaus der Gruppe derNitroimidazole,wie beispielsweiseMetronidazol.Nitroimidazole sind insbesondere unter anaeroben Bedingungen wirksam und haben ein breites Wirkspektrum gegen anaerobe Keime. Im anaeroben Milieu wird das Prodrug Metronidazol von den Bakterienenzymatischunter Beteiligung vonFerredoxinin sein hochreaktives Zwischenprodukt N-(2-Hydroxyethyl)-oxamidsäure gespalten. Dieses Zwischenprodukt führt zu DNA-Strangbrüche innerhalb der bakteriellen DNA und ist somit für die bakterizide Wirkung von Metronidazol verantwortlich.

Vektorisierung

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Eine Form des Drug Targetings ist die Vektorisierung, die Konjugation des zu verabreichenden Arzneistoffs an einMolekül,von dem bekannt ist, dass es an die Zielzellen bindet. Zu diesem Zweck können Arzneistoffe anAntikörper,Transferrinoder andereBiomolekülegekoppelt werden. Alternativ dazu können auch synthetischePolymereeingesetzt werden.

Antikörperkonjugate

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Antikörperkonjugate sind makromolekulare Arzneistoffe, bei denen mindestens ein Molekül des eigentlichen Wirkstoffs über einekovalente Bindungan einen Antikörper gebunden ist. Der Antikörper ist üblicherweise gegen ein Oberflächenmolekül gerichtet, das für die Zielzellen oder das Zielgewebe spezifisch ist. Nach Anbindung an die Zielzellen können die Konjugate optional über eine rezeptorvermittelteEndozytoseüber Vesikel in die Zielzellen aufgenommen werden. Arzneistoffe, die an Antikörper gekoppelt sind, werden insbesondere in derChemotherapiemalignerTumoreneingesetzt. Beispiele hierfür sindGemtuzumab-OzogamicinundIbritumomab-Tiuxetan.

Im Falle des Gemtuzumab-Ozogamicins wurde dermonoklonale,gegen dasCD33-Antigengerichtete Antikörper Gemtuzumab an dasZytostatikumOzogamicin,einem Verwandten desCalicheamicinsgekoppelt. Für eine Wirksamkeit ist eine Aufnahme des Antikörper-Zytostatikum-Konjugats in die Zelle Voraussetzung.[5]Durch die Konjugation und das Targeting wird die systemische Toxizität von Ozogamicin reduziert.

Ibritumomab-Tiuxetan wird in derRadioimmuntherapieverschiedener malignerB-Zell-Lymphome(Lymphdrüsenkrebs) angewendet. Es ist ein Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper, der gegen dasCD20-Antigen an der Oberfläche von B-Lymphozyten gerichtet ist, und demChelatorTiuxetan(einDTPA-Derivat), der beispielsweise dasradioaktiveIsotopYttrium-90 komplexieren kann. Dieses Targeting radioaktiver Isotope entspricht zugleich einer zielgerichtetenStrahlentherapie.

Neuere Entwicklungen schließen Konjugate bestehend aus einem Wirkstoff und Antikörperfragmenten, wie beispielsweiseF(ab)2-Fragmente,Fab-FragmenteundEinzeldomänenantikörperoderAntikörpermimetika,wie z. B.Anticaline,ein. Diese Konjugate sollen sich durch eine geringereImmunogenitätund eine verbesserte Gewebepermeabilität auszeichnen.[6]

Peptidkonjugate

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Auch die Konjugation eines Arzneistoffs an einPeptidoder an niedermolekulare Substanzen kann zu einer Anreicherung des Wirkstoffs im Zielgewebe beitragen und optional eine Einschleusung in die Zielzellen ermöglichen. Als Vektoren für Wirkstoffe, wie beispielsweise Doxorubicin, sind insbesondere die sogenanntenzellpenetrierenden Peptidefür die Forschung und Entwicklung von Interesse. Für ihre endozytoische Aufnahme spielen je nach pharmakologischen und physikochemischen Eigenschaften des Peptids neben rezeptorvermittelten auch unspezifische, adsorptionsvermittelte Mechanismen eine Rolle. Letztere können insbesondere bei basischen Peptiden beobachtet werden und führen überelektrostatische Wechselwirkungenzwischen der von Glykoproteinen negativ geladenen Zelloberfläche und positiv geladenen Vektorpeptiden zur unspezifischen Bindung an die Zelloberfläche, in deren Folge eine vesikuläre Aufnahme in das Zytoplasma erfolgt.

Experimentell finden unter anderem basischeProtegrin-Abkömmlinge, wie beispielsweise Syn-B,[7][8]und das aus derHomöodomänevonAntennapedia,einemTranskriptionsfaktorvonDrosophila,abgeleitetePenetratin[9]für einZNS-TargetingAnwendung. Ein anderer Peptid-Vektor ist das aus elf überwiegend basischen Aminosäuren bestehende und aus derTransduktionsdomänedesHI-Virusisolierte HIV-TAT (engl.Trans-Activator of Transcription).[10][11]Ein Peptid mit ähnlichen Eigenschaften ist das aus 27 Aminosäuren aufgebauteTransportan.[12]

Polymerkonjugate

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Schematischer Aufbau von Arzneistoff-Polymer-Konjugaten. 1 Polymer, 2 Arzneistoff, 3 spaltbarer Linker (optional), 4 Target-spezifischer Ligand (optional)

Eine weitere Möglichkeit besteht in der Konjugation eines Arzneistoffs mit einem löslichen Polymer, wie beispielsweiseCyclodextrin,Polyglutamat, Polyaspartat,Hydroxypropylmethacrylamid(HPMA) oderPolyethylenglycol(PEG).[13]Optimalerweise ist der Arzneistoff über einen hydrolysierbaren Linker mit dem Polymer verbunden und in seiner gebundenen Form pharmakologisch inaktiv (Prodrug). Nach Aufnahme in die Zielzellen durchEndozytoseund unter EinwirkunglysosomalerEnzyme kann der Arzneistoff aus dem Konjugat in seiner aktiven Form freigesetzt werden. Auf diese Weise lässt sich zusätzlich eine verzögerte Wirkstofffreisetzung erzielen. Die Targetselektivität der Polymerkonjugate ist jedoch meist limitiert, da sie von den physikochemischen Eigenschaften des Polymers geprägt wird. Ungeachtet dessen zeigen viele Polymerkonjugate auf Grund desEPR-Effekteseine Tendenz im Tumorgewebe zu akkumulieren.[14]Die Gewebeselektivität von Arzneistoff-Polymer-Konjugaten kann durch eine weitere Konjugation mit Antikörpern gesteigert werden.[15]

Mit dem Ziel eines Drug Targetings wurden zahlreiche potenzielle Arzneistoffe entwickelt, die den EPR-Effekt ausnutzen. Polymerkonjugate, wie beispielsweise HPMA-Doxorubicin,HPMA-Camptothecin,HPMA-PaclitaxelundPegamotecan(PEG-Camptothecin) befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung.[13]FürPaclitaxel-Poliglumex,ein Konjugat aus Paclitaxel und Polyglutamat, wird die arzneimittelrechtliche Zulassung demnächst erwartet.[16]

Partikuläre Träger

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Partikuläre Träger stellen eine Möglichkeit derpharmazeutischen Technologiedar, einen Arzneistoff zielgerichtet zu transportieren. Für ein Drug Targeting kann wie im Falle der Polymerkonjugate der EPR-Effekt ausgenutzt werden, um ein Arzneistoff in das Tumorgewebe zu transportieren. Zusätzlich können partikuläre Träger mit zell- oder gewebespezifischen Antikörpern oder zellpenetrierenden Peptiden[17]konjugiert werden, um den Arzneistoff selektiv in das Zielgewebe zu transportieren. Der Arzneistoff ist in der Regel physikalisch im oder an den Träger gebunden und kann nach Erreichung seines Bestimmungsorts aus seinem Träger freigesetzt werden. Im Inneren des Trägers ist der Arzneistoff zusätzlich vor einerMetabolisierunggeschützt. Zu den am häufigsten für ein Targeting eingesetzten Trägern gehörenMizellen,NanopartikelundLiposomen.

Liposomen

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Liposom

Liposomen sind partikuläre Träger von einer Größe von 50 bis 1000 nm, deren wässrige innere Phase durch einePhospholipid-Doppelschicht von der äußeren Phase abgetrennt ist. Im Inneren eines Liposoms kann ein wasserlöslicher Arzneistoff verkapselt werden. Alternativ können fettlösliche Arzneistoffe in begrenzter Menge in der Phospolipid-Membran angereichert werden. Künstliche Liposomen sind weitgehend stabil im Organismus und besitzen wie ihre natürlich vorkommenden Vorbilder eine geringeToxizitätundAllergenität.Ihr Abbau erfolgt bevorzugt nachendozytotischerAufnahme in den Zellen desReticuloendothelialen Systems.Eine Modifizierung der Liposomenoberfläche mit Polyethylenglykol, die sogenanntePEGylierung,kann Liposomen maskieren und so vor einem Abbau schützen („Stealth Liposomen“).[18]Optional kann ein zielsuchender Ligand, beispielsweise ein Antikörper, in der Liposomen-Hülle verankert werden.[19][20][21]

Mit der Einschleusung von Arzneimitteln in Zellen durch Fusion mit Lipidpartikeln befasste sich bereits in den 1970er Jahren der deutsche BiochemikerKlaus Gersonde(* 1934).[22]Einige Beispiele für liposomale Arzneimittel, die bereits zur Therapie zugelassen wurden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.[23]Weitere liposomale Arzneimittel, wie beispielsweise liposomal verkapseltesCisplatin,Lurtotecan,TretinoinundVincristinbefinden sich derzeit in der klinischen Erprobung.[23]Liposomen finden darüber hinaus bei derTransfektion,Einschleusung vonDNAin Zellen, Anwendung und stellen somit potenzielle Vehikel in derGentherapiedar. Für diese Anwendung, die auch alsLipofektionbezeichnet wird, werden insbesondere Liposomen eingesetzt, die auskationischenLipiden aufgebaut sind.

Arzneimittel Arzneistoff Zielgewebe Indikation
AmBisome Amphotericin B schwere systemische oder tiefeMykosen[24]
DaunoXome Daunorubicin Tumorgewebe Kaposi-Sarkom
Myocet, Doxil Doxorubicin Tumorgewebe Mammakarzinom[25]
Caelyx Doxorubicin Tumorgewebe Kaposi-Sarkom,Ovarialkarzinom,Mammakarzinom,multiples Myelom[26]

Mizellen

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Mizellen stellen eine Möglichkeit dar, partikuläre Träger mithilfe von amphiphilen Blockcopolymeren (Polymeren mit verschiedenen Arten von Monomeren) in wässriger Lösung herzustellen.[27]Dabei können der Wirkstoff oder die Wirkstoffe sich innerhalb der Blockcopolymere (5–50 nm) befinden und von diesen zu Orten transportiert werden, an denen sie sich in der Regel nicht lösen würden. Durch Bildung einer Hülle um den Wirkstoff herum kommt es außerdem zum Schutz vor Hydrolyse oder enzymatischem Abbau.

Nanopartikel

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Nanopartikel sind Carrier, die aus natürlichen oder synthetischen Polymeren mit einer Größe von ungefähr 10 bis 1000 nm bestehen. Der Wirkstoff kann dabei entweder als Kristall im Nanopartikel angelagert (s. Mischkristall), an dessen Oberfläche adsorbiert oder chemisch gebunden sein.

Ein potenzieller Vorteil dieser Drug-Delivery-Systemen ist, dass sie unter bestimmten Bedingungen dieBlut-Hirn-Schrankeüberwinden können. Das HexapeptidDalargin(Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg) war der erste Wirkstoff, der mithilfe vonPolysorbat-80-beschichteten Polybutylcyanoacrylat-Nanopartikeln die Blut-Hirn-Schrankein vivoüberwinden konnte.[28]Es handelt sich dabei um ein Leu-Enkephalin-Analogon, welches eine Aktivität an Opioid-Rezeptoren aufweist und folglich die Schmerzempfindung beeinflussen kann. Der Mechanismus beim Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke ist noch nicht genau verstanden. Jedoch wird vermutet, dass es Zusammenhänge mit der Partikelgröße und der Struktur gibt. So werden beispielsweise PEG-überzogene Nanopartikel, welche die Struktur von LDL (Low-Density-Lipoprotein) nachahmen, in das Gehirn transportiert.

Einzelnachweise

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  1. ↑abcNidhi Mishra, Prerna Pant, Ankit Porwal, Juhi Jaiswal, Mohd Aquib Samad, Suraj Tiwari:Targeted Drug Delivery: A Review.In:American Journal Of PharmTech Research.2016
  2. ↑D. Hanahan, R. A. Weinberg:Hallmarks of cancer: the next generation.In:Cell.144, 2011, S. 646–674.
  3. ↑K. Brune, K. D. Rainsford, A. Schweitzer:Biodistribution of mild analgesics.In:British Journal of Clinical Pharmacology.10 Suppl 2, Oktober 1980,S.279S–284S,PMID 6969084,PMC 1430188(freier Volltext).
  4. ↑Per Lindberg, Endar Carlsson:Esomeprazole in the framework of proton-pump inhibitor development.In: János Fischer, Robin Ganellin (Hrsg.):Analogue-based drug discovery.Band1.John Wiley & Sons, 2006,ISBN 3-527-31257-9,S.81–114.
  5. ↑V. H. van Der Velden, J. G. te Marvelde, P. G. Hoogeveen u. a.:Targeting of the CD33-calicheamicin immunoconjugate Mylotarg (CMA-676) in acute myeloid leukemia: in vivo and in vitro saturation and internalization by leukemic and normal myeloid cells.In:Blood.Band97,Nr.10,Mai 2001,S.3197–3204,PMID 11342449.
  6. ↑P. Holliger, P. J. Hudson:Engineered antibody fragments and the rise of single domains.In:Nat. Biotechnol.Band23,Nr.9,September 2005,S.1126–36,doi:10.1038/nbt1142,PMID 16151406.
  7. ↑C. Rousselle, P. Clair, J. M. Lefauconnier, M. Kaczorek, J. M. Scherrmann, J. Temsamani:New advances in the transport of doxorubicin through the blood-brain barrier by a peptide vector-mediated strategy.In:Mol. Pharmacol.Band57,Nr.4,April 2000,S.679–686,PMID 10727512.
  8. ↑C. Rousselle, M. Smirnova, P. Clair u. a.:Enhanced delivery of doxorubicin into the brain via a peptide-vector-mediated strategy: saturation kinetics and specificity.In:J. Pharmacol. Exp. Ther.Band296,Nr.1,Januar 2001,S.124–131,PMID 11123372.
  9. ↑B. Christiaens, S. Symoens, S. Verheyden u. a.:Tryptophan fluorescence study of the interaction of penetratin peptides with model membranes.In:Eur. J. Biochem.Band269,Nr.12,Juni 2002,S.2918–26,doi:10.1046/j.1432-1033.2002.02963.x,PMID 12071955.
  10. ↑S. R. Schwarze, A. Ho, A. Vocero-Akbani, S. F. Dowdy:In vivo protein transduction: delivery of a biologically active protein into the mouse.In:Science.Band285,Nr.5433,September 1999,S.1569–1572,PMID 10477521.
  11. ↑J. M. Scherrmann:Drug delivery to brain via the blood-brain barrier.In:Vascul. Pharmacol.Band38,Nr.6,Juni 2002,S.349–354,doi:10.1016/S1537-1891(02)00202-1,PMID 12529929.
  12. ↑M. Pooga, M. Hällbrink, M. Zorko, U. Langel:Cell penetration by transportan.In:FASEB J.Band12,Nr.1,Januar 1998,S.67–77,PMID 9438412.
  13. ↑abC. Li, S. Wallace:Polymer-drug conjugates: recent development in clinical oncology.In:Adv Drug Deliv Rev.Band60,Nr.8,Mai 2008,S.886–98,doi:10.1016/j.addr.2007.11.009,PMID 18374448,PMC 2432086(freier Volltext).
  14. ↑M. J. Vicent, R. Duncan:Polymer conjugates: nanosized medicines for treating cancer.In:Trends Biotechnol.Band24,Nr.1,Januar 2006,S.39–47,doi:10.1016/j.tibtech.2005.11.006,PMID 16307811.
  15. ↑Z. R. Lu, P. Kopecková, J. Kopecek:Polymerizable Fab' antibody fragments for targeting of anticancer drugs.In:Nat. Biotechnol.Band17,Nr.11,November 1999,S.1101–1104,doi:10.1038/15085,PMID 10545917.
  16. ↑CTI - Herstellerinformationen zu Opaxio(Mementovom 3. Dezember 2008 imInternet Archive)
  17. ↑V. P. Torchilin:Cell penetrating peptide-modified pharmaceutical nanocarriers for intracellular drug and gene delivery.In:Biopolymers.Band90,Nr.5,2008,S.604–610,doi:10.1002/bip.20989,PMID 18381624.
  18. ↑M. L. Immordino, F. Dosio, L. Cattel:Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential.In:Int J Nanomedicine.Band1,Nr.3,2006,S.297–315,PMID 17717971,PMC 2426795(freier Volltext).
  19. ↑Vladimir Torchilin,Volkmar Weissig: In:Liposomes: A Practical Approach.2. Auflage. Oxford University Press, 2003,ISBN 0-19-963654-0.
  20. ↑M. Thöle:Arzneistofftransport an der Blut-Hirn-Schranke: Drug Targeting mit liposomalen Konjugaten.Dissertation. 2000.
  21. ↑A. Sharma, E. Mayhew, L. Bolcsak, C. Cavanaugh, P. Harmon, A. Janoff, R. J. Bernacki:Activity of paclitaxel liposome formulations against human ovarian tumor xenografts.In:Int J Cancer.71, 1997, S. 103–107.PMID 9096672.
  22. ↑Walter Habel (Hrsg.):Wer ist wer?Das deutsche Who’s who.24. Ausgabe. Schmidt-Römhild, Lübeck 1985,ISBN 3-7950-2005-0,S. 372.
  23. ↑abR. Taléns-Visconti, O. Díez-Sales, J. V. de Julián-Ortiz, A. Nácher:Nanoliposomes in Cancer Therapy: Marketed Products and Current Clinical Trials.In:International Journal of Molecular Sciences.23. Jahrgang,Nr.8,April 2022,S.4249,PMID 35457065.
  24. ↑Fachinformation AmBisome®50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Gilead. Stand April 2009.
  25. ↑Fachinformation Myocet®.Cephalon. Stand November 2008.
  26. ↑Fachinformation Caelyx®2 mg/ml. Stand Dezember 2007.
  27. ↑G. Tiwari, R. Tiwari, B. Sriwastawa u. a.:Drug delivery systems: An updated review.In:International Journal of Pharmaceutical Investigation.2(1), 2012, S. 2–11.
  28. ↑Jörg Kreuter:Nanoparticulate Carriers for Drug Delivery to the Brain.In: V. P. Torchilin (Hrsg.):Nanoparticulates as Drug Carriers.World Scientific, 2006,ISBN 1-86094-630-5,S. 529 (eingeschränkte Vorschauin der Google-Buchsuche).
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