Friedreich-Ataxie
Klassifikation nachICD-10 | |
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G11.1 | Früh beginnende zerebellare Ataxie - Friedreich-Ataxie (autosomal-rezessiv) |
ICD-10 online (WHO-Version 2019) |
DieFriedreich-Ataxie(Morbus Friedreich) ist einedegenerativeErkrankung deszentralen Nervensystems.ErsteSymptomezeigen sich meist vor dem 25. Lebensjahr. Die Krankheit verläuftprogredient,wobei ihre Symptomatik über Jahre stabil bleiben kann. Diese umfasst vielfältigeneurologische,psychische,orthopädischeundkardiologischeSymptome.
Die Friedreich-Ataxie wurde nach dem deutschen Pathologen, Internisten und NeurologenNicolaus Friedreichbenannt, der die Krankheit erstmals 1863 inHeidelbergdokumentierte.
Epidemiologie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]In Mitteleuropa tritt die Friedreich-Ataxie bei durchschnittlich einem von 50.000 Neugeborenen auf. Sie ist vergleichsweise häufig und macht etwa die Hälfte allerHeredoataxien(erblichen Formen derAtaxie) aus. Schätzungen zufolge leben in derBundesrepublik Deutschlandrund 1.500 Menschen mit Friedreich-Ataxie.
Die Friedreich-Ataxie zählt zu denautosomal-rezessivenErbkrankheiten.Entsprechend liegt die Wahrscheinlichkeit bei 25 Prozent, dass ein Kind zweier heterozygoter Anlageträger die Krankheit erbt. Die Häufigkeit heterozygoter Anlageträger wird auf 1:60 bis 1:120 eingeschätzt.
Genetik
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die Friedreich-Ataxie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das dazugehörigeGenwurde erstmals 1988 durch die Arbeitsgruppe umSusan Chamberlainlokalisiert. Seit 1996 ist eine molekular-genetische Untersuchung möglich.
DasGenFXNliegt aufChromosom 9(Genlocus:9q13-21.1) und codiert für das in denMitochondrienlokalisierteProteinFrataxin.Andere Genloci können beiMutationdie Symptomatik derAtaxieimitieren, beispielsweise das GenFRDA2(Genlocus: 9p23-p11).
Im Bereich des erstenIntronsdesGensliegt dieRepeat-Expansioneines GAA-Triplettsvor, das ab 82 Wiederholungen die Krankheit hervorruft. Häufungen zwischen 40 und 82 Kopien (Prämutationen) tragen die Gefahr einer Friedreich-Ataxie in folgenden Generationen. Die durch die Expansion verlängerteprä-mRNAverhindert ein effektivesSplicing,das Protein kann nicht korrekt hergestellt werden.
Weitere Mutationen des Gens – beispielsweisePunktmutationen– sind möglich; die Dokumentation deren Häufigkeit und der Wahrscheinlichkeit, mit der sie die Krankheit auslösen, ist umfangreich.
Ursache
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Aufgrund verschiedener Studien wird angenommen, dass die Friedreich-Ataxie eine Folgeoxidativen Stressesist, der durchEisen-Überschuss ausgelöst wird. Durch Beobachtung verschiedenerHefezellenlässt sich bestätigen, dass der hier wirkende Mechanismus bereits früh-evolutionär auftritt. Zudem wurden bei den Hefen die gleichen Mutationen nachgewiesen. Es lässt sich ein erhöhterEisen-Spiegel feststellen, eine Muskel-Biopsieergibthistologischeinen erhöhten Eisen-Anteil.
Das ProteinFrataxinsteuert den Eisen-Stoffwechsel innerhalb derMitochondriender Zelle. Infolge der Mutation bei den Erkrankten ist das Frataxin nicht in der Lage, den Vorgang in ausreichendem Maße zu bewältigen. Innerhalb der Mitochondrien bilden sich durch freie Eisenionenreaktive Sauerstoffspezies(ROS).[1]
Pathologie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die Friedreich-Ataxie ist durch eine progressiveSklerosederHinterstrangbahnenund der Leitungsbahnen zwischenRückenmarkundKleinhirngekennzeichnet. Daneben könnenDegenerationenderPyramidenbahnund der Kleinhirnrinde sowie vonHerzmuskelzellenvorliegen.
Symptomatik
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die Friedreich-Ataxie manifestiert sich üblicherweise sehr früh im Leben. Die Krankheit beginnt harmlos und setzt sichprogredientfort; sie wird oft jahrelang nicht erkannt. Schon früh tritt eineAtaxieund einhergehend Störungen derSensibilitätauf, die – wenn überhaupt – unbewusst wahrgenommen werden; Eltern berichten hier häufig über einen auffälligen „Pinguin-Gang “als auffälligstes Symptom.
Das Spektrum der Symptome umfasst:
- Störungen des Nervensystems (neurologischeSymptome):Ataxie,Verlust von Oberflächen- und Tiefensensibilität,Dysarthrie,Spastiken,Nystagmus,Schluckbeschwerden,Harnblasen- und Mastdarmentleerungsstörungen
- Störungen des Bewegungsapparates (orthopädischeSymptome):Skoliose in 90 % der Betroffenen undKyphoseskoliose in 60 %[2],Pes cavus (Hohlfuß,auch „Friedreich-Fuß “genannt), Friedreich-Hand
- PsychiatrischeAuffälligkeiten: präsenileDemenz,generalisierte Wesensveränderungen
- Sonstige Symptome wie einehypertrophe Kardiomyopathie,Diabetes mellitus,Einschränkungen des Hörvermögens,Sehnerv-Atrophie
Für Menschen mit Friedreich-Ataxie ist häufig dieKardiomyopathielebenslimitierend.
Die eindeutigeDiagnoseanhand dieserSymptomegestaltet sich schwierig, weil die oben genannte Befundkonstellation mit anderen neurologischen Störungen verwechselt werden kann. Oft bietet einemolekulargenetischeUntersuchung letzte Sicherheit. An zusätzlichen Untersuchungen sind deshalb heute invasive Eingriffe wieMuskelbiopsieoderLumbalpunktionentbehrlich geworden. Im Zweifel sollten laborchemisch jedoch durch eine Blutentnahme die Muskel- und Leberenzyme und zur Abgrenzung derVitamin-E-Mangel-Ataxieund von derAtaxia teleangiectaticader Vitamin-E-Spiegel und dasAlpha-1-Fetoprotein(AFP) imBlutserumbestimmt werden.
Laufende Symptomatik
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Durch die laufende Beobachtung können ggf. frühzeitige Therapien begonnen werden und die Verschlechterung dieser Folgezustände verhindern. Empfohlen werden deswegen
- laufende neurologische Betreuung,
- jährliche kardiologische und internistische Kontrollen,
- wenigstens zweijährige ophthalmologische Kontrollen,
- Kontrollen bei weiteren Fachärzten bei Bedarf, jedoch dann unverzüglich, und
- regelmäßige Maßnahmen zur medizinischen Rehabilitation.
Denkvermögen, präsenile Demenz und Wesensveränderungen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die Verschlechterung des Denkvermögens, das Auftreten einer präsenilen Demenz und zunehmende Wesensveränderungen gehören ausdrücklich nicht zu den primären Symptomen.
Schleichende Entwicklungen können durch die schwierige psychologische Situation und soziale Ausgrenzung begünstigt werden.
Differentialdiagnose
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Abzugrenzen ist u. a. dieVitamin-E-Mangel-Ataxie,dasCharlevoix-Saguenay-Syndromund dasSANDO-Syndrom.
Medikamentöse Therapie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Verringerung von oxidativem Stress
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Durch das frühe Abfangen der entstandenenfreien Radikalewird der oxidative Stress verringert und die mitochondriale Funktion verbessert. Insoweit ist eine palliative Therapie mitRadikalfängernvielversprechend und im Labor bestätigt.
- Omaveloxolon:Das von Reata Pharmaceuticals entwickelte synthetische Oleanan-Triterpenoid Omaveloxolon wirkt über den Nrf2 (Nuclear factor (Erythroid-derived 2)relatedfactor2). Es aktiviert intrazelluläre und mitochondriale antioxidative Signalwege sowie weitere Signalwege, die die mitochondriale Biogenese (bspw. PGC-1α,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha) und den Zellstoffwechsel weiter verbessern.[3]
- Im Februar 2023 wurde Omaveloxon in den USA unter dem NamenSkyclaryszugelassen zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patienten ab 16 Jahren.[4]Es ist die erste zugelassene medikamentöse Therapie.
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/47/Q10-idebenon-EPI743.svg/420px-Q10-idebenon-EPI743.svg.png)
- Vatichinon(EPI-743, PTC-743) ist ein experimenteller Wirkstoff und wird von PTC Therapeutics für verschiedene Erkrankungen entwickelt, darunter die Friedreich-Ataxie.[5][6][7]
- Coenzym Q10,CoQ10oder kurz Q10 ist ein kleines lipophiles Molekül mit antioxidativer Wirkung. Ähnlich wie bei seinem Analogon Idebenon ist der therapeutische Nutzen von Q10 zur Besserung der Friedreich-Ataxie nicht endgültig erwiesen und die Studienlage den Energiestoffwechsel der Herz- und Skelettmuskulatur betreffend ist uneinheitlich. Es wird jedoch geschätzt, dass trotz der fehlenden Evidenz mindestens 50 % der FA-Patienten Q10-Präparate einnehmen.[5]
- Idebenon:Das Coenzym Q10-AnalogonIdebenon war von 2004 bis 2011 in der Schweiz befristet zugelassen zur Behandlung der manifesten nicht dilatativenKardiomyopathiebei Patienten mit Friedreich-Ataxie, um schon eine Therapie verfügbar machen zu können, bevor die für eine ordentliche Zulassung erforderliche Datenbasis vorlag. Weitere Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Verbesserungen der Symptomatik bei Erkrankten im Vergleich zu Kontrollpersonen. Insgesamt bewertete die Schweizer Arzneimittelbehörde das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ.[8]
- EPO bzw. EPO-Analoga: vonErythropoetinwar bekannt, dass es nicht nur die Bildung vonErythrozyten(rote Blutkörperchen) anregt, sondern auch eine neuroprotektive Wirkung hat. Zur Umgehung der übermäßigen Bildung roter Blutkörperchen und der Vorbeugung vor Autoimmunreaktionen wurde das Protein chemisch modifiziert (carbamoyliertesErythropoetin, cEPO).[9]Mitte 2011 stellte der Entwickler, die dänische Firma Lundbeck, die Entwicklung von cEPO zur Behandlung der Friedreich-Ataxie nach Abschluss der Klinischen Phase IIa aufgrund nicht aussichtsreicher Studienergebnisse ein.[10]
Histon-Deacetylase-Inhibitoren
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Es gibt Hinweise darauf, dass durch die vorliegende Mutation die Ablesung (Transkription) des Gens für Frataxin erschwert wird, da durchHiston-Modifikationen der Zugang zur DNA behindert ist. Hemmstoffe (Inhibitoren) derHiston-Deacetylase(HDAC) können diese inaktivierend wirkendenChromatinveränderungenteilweise aufheben und so eine erhöhte Frataxin-Bildung ermöglichen.
- Histon-Deacetylase-Inhibtoren der Klasse 1 wie RG-2833 (RGFP-109;N-{6-[(2-Aminophenyl)amino]-6-oxohexyl}-4-methylbenzamid) zeigten im Maus-Modell sowie in ersten klinischen Studien eine Verbesserung der Transkription mit Anstieg des Gehalts an Frataxin in der Zelle.[11][12]
Alternative Therapiestrategien
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Alternative Therapiestrategien befassen sich derzeit mit der Unterstützung der Frataxinwirkung durchStammzelltransplantation,Genübertragungoder den Ersatz von Frataxin.[13][14]
Weitere Therapien
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Regelmäßigephysikalische Anwendungenhelfen, die orthopädischen Probleme zu mildern sowie einerAtrophieder Muskeln entgegenzuwirken. WeiterführendeErgotherapiewird empfohlen.
Zur Verbesserung der Aussprache, Schluck- und Atemfunktionen sollte einelogopädische Therapieerfolgen.
Die Verwendung vonGehhilfendient zur Verbesserung der Lebensqualität.
Weitergehende Symptome wieKardiomyopathie,HohlfußoderKyphoskoliosesollten nach fachärztlicher Maßgabe behandelt werden. Bei chirurgischen Therapien empfiehlt sich die Einholung einer Zweitmeinung.
Geschichte
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Erstmals dokumentiert wurde die Friedreich-Ataxie 1863 inHeidelbergdurch denWürzburgerNicolaus Friedreich.Der Ausdruck Ataxie (griechischataxia,Unordnung) beschreibt allgemein unkoordinierte Bewegung derMuskelnundGleichgewichtsstörungen.Hier tritt das Symptom so in den Vordergrund, dass die Erkrankung auch danach benannt ist. Mit seinen klinischen Untersuchungen hat Nikolaus Friedreich die Krankheit aus der bis dahin allgemein gefassten Gruppe der ataktischen Erkrankungen hervorgehoben.
Literatur
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- R. M. Payne, G. R. Wagner:Cardiomyopathy in Friedreich ataxia: clinical findings and research.In:Journal of child neurology.Band 27, Nummer 9, September 2012, S. 1179–1186,ISSN1708-8283.doi:10.1177/0883073812448535.PMID 22764179.
- M. B. Delatycki, L. A. Corben:Clinical features of Friedreich ataxia.In:Journal of child neurology.Band 27, Nummer 9, September 2012, S. 1133–1137,ISSN1708-8283.doi:10.1177/0883073812448230.PMID 22752493.
- R. M. Payne, G. R. Wagner:Cardiomyopathy in Friedreich ataxia: clinical findings and research.In:Journal of child neurology.Band 27, Nummer 9, September 2012, S. 1179–1186,ISSN1708-8283.doi:10.1177/0883073812448535.PMID 22764179.
- R. B. Wilson:Therapeutic developments in Friedreich ataxia.In:Journal of child neurology.Band 27, Nummer 9, September 2012, S. 1212–1216,ISSN1708-8283.doi:10.1177/0883073812449691.PMID 22791549.
- K. W. Brigatti, E. C. Deutsch, D. R. Lynch, J. M. Farmer:Novel diagnostic paradigms for Friedreich ataxia.In:Journal of child neurology.Band 27, Nummer 9, September 2012, S. 1146–1151,ISSN1708-8283.doi:10.1177/0883073812448440.PMID 22752491.
- A. H. Koeppen:Friedreich’s ataxia: pathology, pathogenesis, and molecular genetics.In:Journal of the neurological sciences.Band 303, Nummer 1–2, April 2011, S. 1–12,ISSN1878-5883.doi:10.1016/j.jns.2011.01.010.PMID 21315377.PMC 3062632(freier Volltext).
Weblinks
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Informationsseiteder Schweizerischen Muskelgesellschaft (deutsch)
- Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e. V.
- Friedreich-Ataxie Förderverein e. V.
- Website der Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA),der amerikanischen und weltweit größten Forschungsorganisation für die Friedreich-Ataxie (englisch)
- Veröffentlichung der neuesten Forschungsergebnisseauf der Website der FARA (englisch)
- Skoliose bei Friedreich-Ataxie (syndromale Skoliose)– Tabellarische Referenzen zu Verlauf und Behandlung
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑X. P. Huang u. a.:Mitochondrial involvement in genetically determined transition metal toxicity I. Iron toxicity.In:Chem. Biol. Interact.2006; 163(1-2), S. 68–76.PMID 16797509
- ↑Christian Rummey, John M. Flynn, Louise A. Corben, Martin B. Delatycki, George Wilmot:Scoliosis in Friedreich's ataxia: longitudinal characterization in a large heterogeneous cohort.In:Annals of Clinical and Translational Neurology.Band8,Nr.6,Juni 2021,ISSN2328-9503,S.1239–1250,doi:10.1002/acn3.51352,PMID 33949801.
- ↑Artem P. Gureev, Irina S. Sadovnikova, Natalia N Starkov, Anatoly A. Starkov, Vasily N. Popov:p62-Nrf2-p62 Mitophagy Regulatory Loop as a Target for Preventive Therapy of Neurodegenerative Diseases.In:Brain Sciences.2020, Band 10, Nummer 11, S. 847DOI:10.3390/brainsci10110847.
- ↑ FDA approves first treatment for Friedreich’s ataxia,Food and Drug Administration, 28. Februar 2023.
- ↑abTheresa A. Zesiewicz, Joshua Hancock, Shaila Ghanekar, Sheng-Han Kuo, Carlos A. Dohse, Joshua Vega:Emerging therapies in Friedreich’s Ataxia.In:Expert Review of Neurotherapeutics.2020, Band 20, Nummer 12, S. 1215–1228doi:10.1080/14737175.2020.1821654.
- ↑Eintrag 418413in der Datenbank Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 12. März 2023.
- ↑EPI-743 (Vatiquinone) for Friedreich’s Ataxia - Friedreich’s Ataxia News.In:Friedreich’s Ataxia News.30. November 2022 (Online[abgerufen am 12. März 2023]).
- ↑Mnesis® (Idebenon) – keine Verlängerung der befristeten Zulassung,swissmedic, 12. August 2011.
- ↑Lundbeck starts clinical phase IIa with Lu AA24493 (cEPO),Hospital Pharmacy Europe, 2. November 2009.
- ↑Full year report 2011,H. Lundbeck A/S, 8. Februar 2012 (PDF).
- ↑Myriam Rai, Elisabetta Soragni, C. James Chou, Glenn Barnes, Steve B Jones, James R. Rusche, Joel M. Gottesfeld, Massimo Pandolfo:Two New Pimelic Diphenylamide HDAC Inhibitors Induce Sustained Frataxin Upregulation in Cells from Friedreich's Ataxia Patients and in a Mouse Model.In:PLOS ONE.2010, Band 5, Nummer 1, S. e8825doi:10.1371/journal.pone.0008825.
- ↑Elisabetta Soragni und Joel M. Gottesfeld:Translating HDAC inhibitors in Friedrich's ataxia.In:Expert Opinion on Orphan Drugs.Band 4, Nr. 9, Juli 2016, S. 961-970,doi:10.1080/21678707.2016.1215910,PMC 5380149(freier Volltext). Abgerufen am 10. Februar 2024.
- ↑P. Rustin u. a.:Idebenone treatment in Friedreich patients: one-year-long randomized placebo-controlled trial.In:Neurology,2004; 62(3), S. 524–525.
- ↑L. Schols u. a.:Therapeutic strategies in Friedreich’s ataxia.In:J. Neural. Transm.,2004, 68, S. 135–145.