Propofol

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Strukturformel
Allgemeines
Freiname Propofol
Andere Namen
Summenformel C12H18O
Kurzbeschreibung

farblose bis sehr hellgelbe, klare Flüssigkeit[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2078-54-8
EG-Nummer 218-206-6
ECHA-InfoCard 100.016.551
PubChem 4943
ChemSpider 4774
DrugBank DB00818
Wikidata Q422740
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N01AX10

Wirkstoffklasse

Narkotika

Eigenschaften
Molare Masse 178,27g·mol−1
Aggregatzustand

flüssig

Dichte

0,96 g·cm−3[2]

Schmelzpunkt

18°C[3]

Siedepunkt

256 °C[3]

Dampfdruck

0,4Pa(25 °C)[3]

pKS-Wert

11,1 (20 °C)[3]

Löslichkeit

Wasser: 124 mg·l−1(25 °C)[3]

Brechungsindex

1,5140 (20 °C)[4]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von derKennzeichnungspflichtfür Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5]

Achtung

H- und P-Sätze H:302​‐​315​‐​319​‐​335
P:261​‐​305+351+338[5]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex:Na-D-Linie,20 °C

Propofolist einArzneistoffaus der Gruppe derNarkosemittel,der aufgrund seines raschen Wirkungseintritts, seiner kurzenPlasmahalbwertszeitund relativ geringenKumulation(Anreicherung) als gut steuerbar gilt. Propofol ist ein geringfügig wasserlösliches Phenolderivat. In den handelsüblichen Fertigarzneimitteln ist Propofol in einer milchig-weißenEmulsiongelöst. Es wirkt alsallosterischer Modulatoran pentamerenIonenkanälenwieGABAA-Rezeptorenundnikotinischen Acetylcholinrezeptoren.

Es wurde 1977 durch Brian Kay und George Rolly[6]erstmals in einer klinischen Studie getestet und 2016 in die Reihe deressentiellen Arzneimittel der WHOaufgenommen.John B. Glenerhielt für die Entwicklung 2018 denLasker~DeBakey Clinical Medical Research Award.

Herstellung und Gewinnung

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Die Herstellung von Propofol erfolgt durch eineFriedel-Crafts-AlkylierungvonPhenolmitPropen.[7][8]

Die Reaktion verläuft jedoch nicht so eindeutig wie angegeben, und eine Vielzahl von Nebenprodukten mit oft sehr ähnlichen physikalischen Eigenschaften erschwert die Reindarstellung der Wirksubstanz. Die umfangreiche Patentliteratur beschreibt vielfältige Prozessvarianten, u. a. mit den Reaktanden4-HydroxybenzoesäureundIsopropanol,aus dem mit konzentrierterSchwefelsäurein einerFriedel-Crafts-Alkylierungdie Zwischenstufe 4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzoesäure in 75 %iger Ausbeute gebildet wird. In einem zweiten Schritt wird das Benzoesäurederivat zu 2,6-Diisopropylphenol (93,5 % Ausbeute)decarboxyliert.

Synthese von Propofol aus 4-Hydroxybenzoesäure PHB

Nach mehrfacher Extraktion und Vakuumdestillation wird Propofol in einer Reinheit von 99,93 % erhalten.[9]

Klinische Angaben

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Propofol wirkt alsHypnotikum,hat jedoch keineschmerzlinderndeWirkung. Es wird zurSedierung,etwa beiMagen-oderDarmspiegelungen,bei derSomnoendoskopieoder zusammen mit einemAnalgetikumzur Einleitung und auch zur Unterhaltung einerAllgemeinanästhesieverwendet. Als besonders positive Eigenschaften gelten das relativ angenehme Einschlafen und Aufwachen sowie die Tatsache, dass Übelkeit und Erbrechen (postoperative Übelkeit und Erbrechen) seltener als beiNarkosegasenauftreten.[10]

Propofol findet auch in derTiermedizin(Hund, Katze, Kaninchen, Amphibien, bis zu Rind und Pferd) alsNarkosemittelbzw. zur Einleitung von (Intubations-)Narkosen Verwendung.[11]

Art der Anwendung

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In Lipidemulsion gelöstes Propofol

Für die Einleitung und Aufrechterhaltung einerintravenösenAnästhesie wird Propofol zusammen mit einem kurzwirksamen Analgetikum – z. B.Remifentanil– benutzt. Dazu wird es mittels einerSpritzenpumpeverabreicht. Um eine ausreichende Blutkonzentration aufzubauen und zu erhalten wird Propofol alsBolusdosisverabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion.[12]Der durch Propofol verursachte Injektionsschmerz kann durch die intravenöse Gabe vonLidocain,entweder gemischt mit Propofol oder injiziert vor der Propofolinjektion, reduziert werden.[13]Mit computergesteuerten Spritzenpumpen, die mit pharmakokinetischen Daten des Propofols programmiert sind, kann die Infusionsgeschwindigkeit so gestaltet werden, dass der Blutspiegel des Wirkstoffs konstant bleibt oder dass derAnästhesistdie Dosierung schnell ändern kann (TCI = „target controlled infusion“). Zum Beenden der Anästhesie wird die Gabe beendet, durch die kurze Plasmahalbwertzeit des Propofol wacht der Patient dann nach etwa 5–10 Minuten auf[14][15].

In derIntensivmedizinwird Propofol ebenfalls zurSedierungangewendet. Da es keine schmerzausschaltende Wirkung hat, wird es meist mit einem Opioid (etwaSufentanil,Piritramid) kombiniert. Nach längerer Infusionsdauer kann es durch Abbauprodukte zu bräunlicher bis grünlicher Verfärbung desUrinskommen. Da es in den handelsüblichen Präparaten mit Sojaöl vermischt ist, wird vom Anästhesisten der Fettstoffwechsel kontrolliert.

Bei Patienten, die Risikofaktoren für einemaligne Hyperthermie,eine seltene narkoseassoziierte Komplikation, aufweisen (Myopathien, bereits aufgetretene maligne Hyperthermie, erbliche Vorbelastung), kann Propofol verwendet werden. Dies gilt auch für die Behandlung einer manifesten malignen Hyperthermie, da Propofol im Gegensatz zu den häufig verwendetenvolatilen Inhalationsanästhetikakeine Triggersubstanz dieser Erkrankung ist.

Narkosen in der Kinderanästhesie können ab einem Alter von einem Monat durchgeführt werden, wobei die Anwendung der zweiprozentigen Propofolkonzentration wegen der schwierigen Titrierbarkeit Kindern ab drei Jahren vorbehalten ist. Kindernarkosen mit Propofol als Hypnotikum werden heute oft durchgeführt.

Kontraindikationen

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Propofol sollte nicht bei einer Kreislaufinsuffizienz oderHypovolämiegegeben werden, da es dabei zu verstärktem Blutdruckabfall kommen kann. ZurSedierungvon Kindern unter 16 Jahren auf Intensivstationen soll Propofol nicht verwendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind.[16]Die Hersteller geben in ihren Fachinformationen eine Sojaallergie als Gegenanzeige für die Anwendung von Propofol an, weil Propofol mit Sojalecithin gelöst wird und eine allergische Reaktion denkbar wäre. In aktuellen wissenschaftlichen Veröffentlichungen wird jedoch die Anwendung von Propofol bei Sojaallergie als unkritisch betrachtet.[17][18]

Unerwünschte Wirkungen und Missbrauch

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BedeutsameNebenwirkungenbei der Gabe von Propofol sindAtemdepressionbis zurApnoesowieBlutdruckabfall,zum einen bedingt durch verminderten peripheren Gefäßwiderstand, zum anderen durch Reduktion des Herzzeitvolumens (Kardiodepressivität). Dies betrifft insbesondere ältere, kardial vorgeschädigte Patienten und damit einen großen Teil von Personen, die sich einer Allgemeinanästhesie unterziehen müssen. Dies limitiert den sinnvollen Einsatz von Propofol zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie oder Durchführung einertotal intravenösen Anästhesie(TIVA) bei diesen Patienten. Es treten auch Erregungsphänomene (spontane Bewegungen,Muskelkrämpfe), allergische Reaktionen (Anaphylaxie) aufgrund vonHistaminfreisetzungsowie Träume (meist lebhaft und angenehm,[19]jedoch auch hin und wieder schlechte Träume, die real erlebt werden, sogenanntebad trips) des Patienten auf.[20]Träume mit sexuellen Phantasien führen gelegentlich dazu, dass Patientinnen Ärzte der sexuellen Belästigung oder des sexuellen Missbrauchs beschuldigen.[21][22][23]Eine weitere unerwünschte Wirkung ist der lokale Schmerz bei derInjektion,der durch eine Reizung der Venenwand entstehen kann. Zudem kann es in einzelnen Fällen nach Anwendung von Propofol zum Auftreten von Krampfanfällen kommen.[24]

Aufgrund der Darreichungsform als Öl-in-Wasser-Emulsion des in Wasser praktisch unlöslichen Propofol wird das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt, bei unsachgemäßer Handhabung können mikrobielle Kontaminationen zu schweren septischen Komplikationen führen.[25]

In seltenen Fällen kann es bei längerer Anwendungsdauer zu einer schweren Stoffwechselentgleisung mitLaktatazidose,Herz-Kreislauf-Versagen, Muskelzerfall (Rhabdomyolyse) und akutemNierenversagen,demPropofol-Infusionssyndrom(PRIS), kommen, das mit einer hohen Sterblichkeit einhergeht.[26]

Propofol hat eine kurz andauerndeeuphorisierendeWirkung und besitzt ein primär psychischesAbhängigkeitspotential.Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit treten überwiegend bei Personen auf, denen die Substanz durch ihre berufliche Tätigkeit zugänglich ist, und enden wegen der geringentherapeutischen Breite,der allgegenwärtigen Gefahr einer Atemdepression, aber auch wegen des nicht vorhandenen Antagonisten häufig tödlich.[27][28][29]Die illegale Verwendung ist daher nicht sehr gängig.[30]Propofol unterliegt nicht demdeutschen Betäubungsmittelgesetz.[31]

Analytik

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Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Propofol und seinenMetabolitenin Urinproben gelingt nach adäquaterProbenvorbereitungdurch die KopplungchromatographischerVerfahren wie z. B. derGaschromatographieoder derHPLCmit derMassenspektrometrieals Trimethysilyl-Derivate.[32]Ein noch sensiblerer Nachweis im Picogramm-Bereich gelingt durch die Derivatisierung mitDiazoniumsalzen.[33]

Physikalisch-chemische Eigenschaften

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Das Phenolderivat Propofol ist in Wasser kaum löslich und kann infolgedessen nicht als rein wässrige Injektionslösung formuliert werden. Wegen seinerLipophiliewird Propofol daher in einem Öl gelöst, beispielsweiseSojaöl,das dann mit Eilecithinzu Tröpfchen emulgiert wird, die feinstverteilt in einer wässrigen Phase vorliegen (Emulsion). Die Propofolemulsion wurde nach der Zulassung in Deutschland 1988[34]vonICI(heuteAstraZeneca) unter dem NamenDisoprivanim Markt eingeführt. 1989 erfolgte die Zulassung durch dieFood and Drug Administrationin denUSA.Eine Weiterentwicklung stellen Emulsionen unter Verwendung eines Gemisches ausTriglyceridenmittel- und langkettigerFettsäuren(MCT/LCT) dar, die den Injektionsschmerz bei Propofolgabe vermindern und den Fettstoffwechsel weniger belasten sollen und auch für Patienten mit Sojaüberempfindlichkeit geeignet sind.

EinProdrugvon Propofol istFospropofol,das einen weniger schnellen Anstieg im Plasma hat; dafür aber wegen seiner Wasserlöslichkeit ohne Lipide und Emulgatoren auskommt.[35]

Wirkungsweise

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Als pharmakodynamisch wichtiger Zielort dürfen im Gehirn befindlicheGABAA-Rezeptorenangesehen werden, wo Propofol die Wirkung des Transmitters GABA verstärkt. Es bindet dabei an β3-Untereinheiten innerhalb destransmembranärenAbschnitts im Übergangsbereich zumextrazellulärenAbschnitt sowie nahe der Schnittstelle (Interface) zur Nachbaruntereinheit dieses pentameren Rezeptors und bindet sowohl an α1β3- als auch an homo-β3-Rezeptoren.[36]In höheren Konzentrationen hemmt esNikotinrezeptoren.[37]Diskutiert wurden zudem eine unspezifische Wirkung anLipidmembranenbzw. Veränderungen an Proteinuntereinheiten vonNatriumkanälen.[38]

Sonstige Informationen

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Propofolhaltige Arzneimittel sind Emulsionen, die keine Konservierungsmittel enthalten und das Wachstum von Mikroorganismen begünstigen. Sie sind daher anfällig fürMedikationsfehler.Wegen des Risikos für lebensbedrohlicheSepsisdurch den unsachgemäßen Umgang mit propofolhaltigen Arzneimitteln wurde, als Folge eines Verfahrens desAusschuss für Risikobewertung im Bereich der PharmakovigilanzderEuropäischen Arzneimittelagentur,am 16. Mai 2023 einRote-Hand-Briefveröffentlicht sowie ein neuer Warnhinweis auf der Verpackung angeordnet.[39]

Handelsnamen

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Disoprivan (D, CH), Diprivan (A,E), Recofol sowie Generika, Cryotol (Mexiko), Anespro (Venezuela), Ansiven (CH), Bioprofol (Brasilien), Gobbifol (Argentinien), Pantoprofol (Afrika)

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Einzelnachweise

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  1. ↑Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.):Europäische Pharmakopöe, 5. Ausgabe.Band5.0–5.8,2006.
  2. ↑TheMerck Index.An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals.14. Auflage. 2006,ISBN 0-911910-00-X.
  3. ↑abcdefEintrag zuPropofolin derChemIDplus-Datenbank derUnited States National Library of Medicine(NLM)(Seite nicht mehr abrufbar)
  4. ↑David R. Lide (Hrsg.):CRC Handbook of Chemistry and Physics.90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL,Physical Constants of Organic Compounds,S. 3-442.
  5. ↑abcDatenblatt2,6-DiisopropylphenolbeiSigma-Aldrich,abgerufen am 22. April 2011 (PDF).
  6. ↑Otto Mayrhofer:Gedanken zum 150. Geburtstag der Anästhesie.In:Der Anaesthesist,1996, Band 45, S. 881–883, hier: S. 883.
  7. ↑A. Kleemann,J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert:Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications.4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001,ISBN 1-58890-031-2.
  8. ↑A. J. Kolka, J. P. Napolitano, G. G. Ecke:The ortho-Alkylation of Phenols.In:The Journal of Organic Chemistry,1956, 21, S. 712–713;doi:10.1021/jo01112a621.
  9. ↑PatentEP2516369B1:Verfahren zur Herstellung von extrareinem 2,6-Diisopropylphenol.Angemeldet am10. August 2010,veröffentlicht am22. Juli 2015,Anmelder: Harman Finochem Ltd., Erfinder: K.P. Jain, D.U. Edaki, H.S. Minhas, G.S. Minhas.
  10. ↑U. Jost, C. Dörsing, C. Jahr, M. Hirschauer:Propofol und postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen.In:Anaesthesist.46(9), September 1997, S. 776–782.PMID 9412258.
  11. ↑A. Epstein, R. White, I. H. Horowtiz, P. H. Kass, R. Ofri:Effects of propofol as an anaesthetic agent in adult lions (Panthera leo): a comparison with two established protocols.In:Research in Veterinary Science.Band72,Nr.2,April 2002,S.137–140,doi:10.1053/rvsc.2001.0535,PMID 12027594.
  12. ↑Reinhard Larsen:Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie.(1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin/ Heidelberg/ New York u. a. 1999,ISBN 3-540-65024-5,S. 21 f.
  13. ↑Lidocain zur Reduzierung des durch Propofol hervorgerufenen Schmerzes bei Narkoseeinleitung von Erwachsenen.In:Cochraine.org.18. Februar 2016,abgerufen am 12. Juni 2020.
  14. ↑Propofol: Ein Narkotikum in der Diskussion - Klinik - Via medici.Abgerufen am 12. April 2024(deutsch).
  15. ↑Propofol – Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen.In:Gelbe Liste Online.Abgerufen am 12. April 2024.
  16. ↑Fachinformation desArzneimittel-Kompendiumder Schweiz: Disoprivan 1 %/2 %, Astrazeneca.
  17. ↑Philipp Niebel, Hinnerk Wulf:Deklaration von Helsinki zur Patientensicherheit in der Anästhesiologie.Teil 4:SOP zur perioperativen Anaphylaxie.In:AINS – Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.,2013, 48, S. 230–232;doi:10.1055/s-0033-1343755.
  18. ↑Pascale Dewachter, Claudie Mouton-Faivre, Mariana C Castells, David L Hepner:Anesthesia in the patient with multiple drug allergies: are all allergies the same?In:Current Opinion in Anaesthesiology,2011, 24, S. 320–325;doi:10.1097/ACO.0b013e3283466c13.
  19. ↑H. Käsmacher, M. Petermeyer, Claudia Decker:Inzidenz und Qualität traumähnlicher Wahrnehmungen unter Propofol im Vergleich zu Enfluran.In:Der Anaesthesist.Band 45, 1996, Nr. 2, S. 146–153.
  20. ↑S. R. W. Bricker:Hallucinations after propofol.In:Anaesthesia,1988, Band 43, S. 171. P. N. Young:Hallucinations after propofol.In:Anaesthesisa,1988, Band 43, 199, S. 170. R. D. Gunawardene:Propofol and dreaming.In:Anaesthesia,1989, Band 44, S. 266 f.
  21. ↑B. Balasubramaniam, G. R. Park:Sexual hallucinations during and after sedation and anaesthesia.In:Anaesthesia.58(6), Jun 2003, S. 549–553.PMID 12846619.
  22. ↑V. Marchaisseau, A. Molia, E. Herlem, M. L. Germain, T. Trenque:Propofol-induced hallucinations and dreams.In:Therapie,März–April 2008, 63(2), S. 141–144.PMID 18561889.
  23. ↑S. Almer, M. Warntjen:Staatsanwaltliche Ermittlungen nach Propofol-Narkosen: Unerwünschte ‚Nebenwirkungen‘.In:Deutsches Ärzteblatt,106(41), 9. Oktober 2009, S. A-2031.
  24. ↑Mitteilungen: Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Propofol-Infusionen zur Sedierung.Bundesärztekammer. In:Deutsches Ärzteblatt,10. Dezember 2004, 101(50), S. A-3447 / B-2911 / C-2759.
  25. ↑Hygiene-Tipp der DGKH, Mai/Juni 2010: Vorsicht beim Umgang mit Propofol.Deutsche Gesellschaft für Krankenhaushygiene e. V.
  26. ↑F. Wappler:Das Propofol-Infusionssyndrom. Klinik, Pathophysiologie und Therapie einer seltenen Komplikation.In:Deutsches Ärzteblatt,11, 2006, S. 705–710.
  27. ↑Udo Bonnet:Sucht und Propofol: Unstillbares Verlangen nach einem Anästhetikum.(PDF; 339 kB) In:InFo Neurologie & Psychiatrie. Vol. 13, Nr. 4, 2011.S. 40 ff.,abgerufen am 30. September 2011.
  28. ↑Udo Bonnet:Einschätzung des Abhängigkeitsrisikos von Propofol.In:Fortschritte der Neurologie Psychiatrie,2011, 79(8), S. 442–452;doi:10.1055/s-0031-1273411.
  29. ↑C. Iwunna. J. Tsokos. M. Maier et al.:Todesfälle durch Propofolmissbrauch. Befragung in rechtsmedizinischen Instituten in Deutschland, Österreich und der Schweiz.In:Anaesthesist,2017, 66, S. 109,doi:10.1007/s00101-016-0260-6.
  30. ↑Propofol - drugcom.Abgerufen am 13. Februar 2023.
  31. ↑Betäubungsmitteltabelle.(MS Excel;1666 kB) In:bfarm.de.Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte(BfArM),Bundesopiumstelle,28. Mai 2021,abgerufen am 8. Juni 2021.
  32. ↑S. Y. Lee, N. H. Park, E. K. Jeong, J. W. Wi, C. J. Kim, J. Y. Kim, M. K. In, J. Hong:Comparison of GC/MS and LC/MS methods for the analysis of propofol and its metabolites in urine.In:J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.,1. Juli 2012, 900, S. 1–10;PMID 22672847.
  33. ↑F. Vaiano, F. Mari, F. P. Busardò, E. Bertol:Enhancing the sensitivity of the LC-MS/MS detection of propofol in urine and blood by azo-coupling derivatization.In:Anal Bioanal Chem.,Juni 2014, 406(15), S. 3579–3587;PMID 24414741.
  34. ↑E. Burgis:Intensivkurs Allgemeine und Spezielle Pharmakologie.Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2008, S. 307 (eingeschränkte Vorschauin der Google-Buchsuche).
  35. ↑Eintrag zuFospropofol.In:Römpp Online.Georg Thieme Verlag, abgerufen am 25. Juli 2019.
  36. ↑G. M. Yip, Z. W. Chen, C. J. Edge u. a.:A propofol binding site on mammalian GABAA receptors identified by photolabeling.In:Nat. Chem. Biol.Band9,Nr.11,2013,S.715–20,doi:10.1038/nchembio.1340,PMID 24056400.
  37. ↑S. S. Jayakar, W. P. Dailey, R. G. Eckenhoff, J. B. Cohen:Identification of propofol binding sites in a nicotinic acetylcholine receptor with a photoreactive propofol analog.In:J. Biol. Chem.Band288,Nr.9,2013,S.6178–89,doi:10.1074/jbc.M112.435909,PMID 23300078.
  38. ↑Franz-Josef Kretz, Jürgen Schäffer:Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie.5. Auflage. Springer, Berlin 2008,ISBN 978-3-540-75572-2.
  39. ↑Rote-Hand-Brief zu Propofol: Risiko für Sepsis bei Mehrfachentnahme aus einem Behältnis.In:bfarm.de.Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), 16. Mai 2023,abgerufen am 21. Mai 2023.
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