Schleifendiuretika

Schleifendiuretikasind eine Gruppeharntreibender Medikamente(Diuretika),die an derHenleschen Schleife,einem Teil des harnbildenden Systems derNieren,wirken. Sie sind über kurze Zeit stark wirksam und werden, da sie über einen weiten Dosisbereich eine nahezu lineare Konzentrations-Wirkungsbeziehung zeigen, auch als „high ceiling “-Diuretika bezeichnet. Bei entsprechender Flüssigkeitsgabe ist es möglich, einen Harnfluss von 35 bis 45 Liter pro Tag zu erreichen. Chemisch handelt es sich bei den Schleifendiuretika um verschiedenartige Substanzen, die alle den gleichen Wirkmechanismus haben. Durch Hemmung einesTransportproteinsin denNierenkanälchenkommt es zu verringerter Wiederaufnahme von Ionen aus demPrimärharnund damit infolge der Veränderung desosmotischen Druckszur vermehrten Wasserausscheidung.

Vertreter und chemischer Aufbau

Strukturformeln diverser Schleifendiuretika

Schleifendiuretika können chemisch unterschieden werden inSulfonamidderivateund Nicht-Sulfonamidderivate. Zu den Sulfonamidderivaten zählen die WirkstoffeFurosemid,BumetanidundPiretanid,welche alle zusätzlich eineCarboxygruppeam zentralenBenzolring tragen.Azosemidist ebenfalls ein Sulfonamid, allerdings ohne Carboxygruppe.Torasemidist ein Pyridinsulfonylharnstoffderivat.

Etacrynsäuredagegen ist eine halogeniertePhenoxyessigsäure,mit angehängtenKeton- undMethylengruppen.Die Methylengruppe geht eine Bindung mitCysteinein und bildet dadurch die aktive Form des Arzneistoffs. Ein weiterer Vertreter istEtozolin.

Früher wurdenorganische Quecksilberverbindungenwie beispielsweiseMersalylals sogenannte Quecksilber-Diuretika eingesetzt. Diese werden heutzutage aufgrund ihrer hohenToxizitätnicht mehr verwendet.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Transportprozesse im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, die von Schleifendiuretika beeinflusst werden.

In derNierewerden Stoffwechselendprodukte aus demBlutausgefiltert und mit demUrinausgeschieden. Dabei werden zuerst täglich etwa 180 bis 200 Liter Primärharn produziert, der dann im darauffolgenden System ausTubuli,Henle-Schleife(nachFriedrich Gustav Jakob Henle) undSammelrohrendurch Resorption von Wasser konzentriert wird, bis nur noch etwa 1 bis 1,5 LiterEndharnoderSekundärharnübrigbleiben. Weiterhin werden wichtige Stoffe wieGlucose,AminosäurenundElektrolyteresorbiert.

Schleifendiuretika wirken im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, einem wichtigen Resorptionsort, in dem bis zu 25 % des ausgeschiedenenNatriumswieder ins Blut aufgenommen (resorbiert) werden. Diese Wiederaufnahme der Natriumionen erfolgt mithilfe einesTransportproteins,demNa⁺K⁺2Cl⁻-Symporter(Cotransporter). Er befindet sich auf derluminalen(dem Urin zugewandten) Seite der Tubuluszellen und transportiert neben Natrium auchChlorid- undKaliumionenin die Tubuluszelle. Triebkraft ist deraktive Transportvon Natrium aus der Zelle heraus ins Blut durch dieNatrium-Kalium-Pumpe,da dies ein Konzentrationsgefälle zwischen Tubuluszelle und dem Harn innerhalb des Tubulus aufbaut. Außerdem bewirkt dieser Transport, dass das Zellinnere elektrisch negativ geladen ist. Diese negative Ladung treibt die Resorption durchpassiven TransportvonMagnesium- (Mg²⁺) undCalciumionen(Ca²⁺) in die Zwischenräume zwischen den Tubuluszellen an. Da die Wand des Tubulus hier nur wenig durchlässig für Wasser ist, erfolgt eine relative Verdünnung des Urins.

Schleifendiuretika wirken nun, indem sie den Na⁺K⁺2Cl⁻-Symporter reversibel (umkehrbar) hemmen. Natrium kann nicht mehr rückresorbiert werden, weshalb der Harn konzentriert bleibt. Dies führt durchOsmosezu vermehrter Wasserausscheidung. Da nun auch keine negative Membranspannung aufgebaut werden kann, verbleiben Calcium- und Magnesiumionen im Urin und gehen dem Körper verloren.

Schleifendiuretika hemmen auch die Na⁺K⁺2Cl⁻-Symporter derMacula densa,wodurch es zu einer Steigerung derglomerulären Filtrationsrate(GFR) kommt. (siehe:Glomeruläres Feedback)

Nach Absetzen des Medikaments ist zu beachten, dass der Körper versucht, den Wasser- und Natriumionenverlust auszugleichen, indem die natürlichen Gegenregulationsmechanismen des sympathikoadrenalen und desRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systemsin Gang gesetzt werden. In Folge reduziert sich dieglomeruläre Filtrationsrateund letztendlich das Harnvolumen. Dieser Prozess wird alspostdiuretische Natriumretentionbezeichnet.

Indikationen

DieIndikationenfür Schleifendiuretika sind ähnlich denen anderer Diuretika. Hauptsächlich werden sie in der Behandlung des akutenLungenödemsund anderer lokalisierter, durchHerz-,Nieren-undLeberinsuffizienzverursachter Ödeme verwendet. Durch die starke Auswaschung vonCalciumwerden sie außerdem in der Behandlung einerHypercalcämieverwendet.

Weitere Indikationen sindakutes Nierenversagen,um den Wasserhaushalt noch eine gewisse Zeit lang kontrollieren zu können,Hyperkaliämieund früher zurForcierten DiuresebeiVergiftungenz. B. mit Anionen (insbesondereBromid,FluoridundIodid) oderRhabdomyolyse.Wichtig ist aber die gleichzeitige Zufuhr von ausreichenden Mengen Wasser, Natrium und Chlorid in Form vonElektrolytlösungen.

Aufgrund ihrer starken Wirksamkeit sind Schleifendiuretika vorsichtig einzusetzen. Die Bilanzierung des Wasserhaushalts und die adäquate Substitution vonElektrolytensind vor allem bei Patienten mit Störungen des Elektrolyt- oderSäure-Base-Gleichgewichtes(z. B.Leberzirrhose) indiziert, da die Kompensationsfähigkeit besonders schlecht ist.

Kontraindikationen

DieKontraindikationensind die gleichen wie die der meisten anderen Diuretika. Dazu gehörenNatrium-undKaliummangelsowieHypercalcurie(vermehrte Calciumausscheidung im Harn), da diese noch verstärkt werden, sowieHypovolämie,also der Mangel an zirkulierendem Wasservolumen. Da zu viel Calcium im Urin die Bildung vonNierensteinenbegünstigt, dürfen Schleifendiuretika bei bereits bekannten Nierensteinen nicht angewendet werden. Ebenso ist die Anwendung beiAnurie,wenn also gar kein Harnfluss mehr vorhanden ist, kontraindiziert.

Sollte der Einsatz von Schleifendiuretika aber trotz bestehender Kontraindikationen zwingend notwendig sein, so wird begleitend eine exakte Bilanzierung, insbesondere des Elektrolythaushaltes durchgeführt. Vertreter der Sulfonamidderivate dürfen grundsätzlich auch bei bekannterAllergiegegen andere Sulfonamide nicht angewendet werden.

Pharmakokinetik

Alle Schleifendiuretika können sowohlperoral(in Tablettenform) als auchparenteral(alsInjektionoderInfusion) verabreicht werden. Die enterale Aufnahme ist fast so vollständig wie die parenterale (gute oraleBioverfügbarkeit). Schleifendiuretika wirken sehr schnell: abhängig von der Darreichungsform innerhalb von fünf Minuten (intravenös) bis zu einer halben Stunde (oral). Ihre maximale Wirkung erreichen sie nach etwa zwei Stunden, sie hält zwischen sechs und acht Stunden an. DieHalbwertszeitist abhängig von der Nierenfunktion. Zwei Drittel werden in den Nieren sowohl durchglomeruläre Filtrationals auchtubuläreSekretion ausgeschieden, das restliche Drittel wird in derLeberin dieGalleabgegeben und letztlich über denStuhlausgeschieden. Die Verstoffwechselung in der Leber ist gering. Stoffwechselendprodukte von Furosemid und Etacrynsäure wurden identifiziert. Es ist jedoch unbekannt, ob sie eine diuretische Wirkung entfalten. Torasemid hingegen hat zwei aktive Stoffwechselendprodukte, die als M1 und M3 bezeichnet werden.

Da sie ihre Wirkung auf der luminalen Seite des Tubulus entfalten, müssen sich die Schleifendiuretika, um wirksam zu werden, im Primärharn befinden. Ihre starke Bindung anPlasmaproteinehemmt jedoch die glomeruläre Filtration. Als schwache organische Säuren werden sie jedoch in denproximalen Tubuluszellensezerniert. Dies kann jedoch durch andere organische Säuren, wienichtsteroidale Antirheumatika(NSAID) oderProbenecid,oder bei manchen Nierenerkrankungen vermindert sein, was letztendlich die Wirksamkeit beeinträchtigt.

Nebenwirkungen

Durch die starke Wirkung der Schleifendiuretika ist eine regelmäßige Kontrolle derElektrolytkonzentrationimSerumnotwendig, um – insbesondere bei Langzeitanwendung –Hypovolämieinfolge zu starker Entwässerung mit daraus resultierendem Schwindel, Kopfschmerzen,Kollapsneigungundorthostatischer Hypotoniezu verhindern. In schweren Fällen kann es zuDehydratationundExsikkosekommen.

Die erhöhte Ausscheidung vonKaliumionen(K⁺) undProtonen(H⁺) kann zuhypokalämischer metabolischer Alkaloseführen, ein Zustand, der durch Gabe von Kalium und Behandlung der Hypovolämie behoben werden kann.Natriummangeltritt zwar seltener als beiThiazid-Diuretikaauf, aber wenn Patienten infolge der Hypovolämie zu große Mengen Wasser zu sich nehmen, kann dies einen verminderten Natriumspiegel im Blut zur Folge haben. Infolge der Hypovolämie wird außerdem verstärktHarnsäureim proximalen Tubulus reabsorbiert, was zu erhöhtem Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie) und damit zuGichtattackenführen kann. Weiterhin führt die Langzeitanwendung häufig zu verringertemMagnesiumundCalciumim Blut (Hypomagnesiämiebzw.Hypocalciämie).

Bei allen Schleifendiuretika können Hörschäden in den hohen Frequenzen bis Taubheit durch Hemmung des Na⁺K⁺2Cl⁻-Symporters auftreten, da kein Kaliumkonzentrationsgefälle (Gradient) aufgebaut werden kann (Ototoxizität). Dieser Effekt tritt abhängig von der Dosis und im Allgemeinen nur während der Behandlung auf, nur bei der Verwendung von Etacrynsäure können die Schäden bleibender Natur sein.

Durch Sulfonamid-Derivate kann es bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide zu allergischen Reaktionen kommen, die sich durch Hautausschlag,Eosinophilieund in seltenen Fälleninterstitieller Nephritisauszeichnen. Nach Absetzen der Stoffe verschwinden diese Effekte wieder. Bei Etacrynsäure tritt diese Überempfindlichkeit infolge der anders gearteten chemischen Struktur nicht auf.

Wechselwirkungen

Der von Schleifendiuretika verursachte Kalium- und Magnesiummangel verstärkt den Effekt vonHerzglykosiden.DaGlucocorticoideundAbführmittelebenfalls die Kaliumausscheidung erhöhen, wird bei einer Verwendung mit Schleifendiuretika die Entstehung von Kaliummangel begünstigt. Die Wirkung vonSalicylaten,Theophyllin,curareartigenMuskelrelaxanzien und anderer blutdrucksenkender Medikamente wird verstärkt, ebenso wie die giftige Wirkung vonLithiumaufHerzundNervensystem,da die Ausscheidung vermindert und somit letztendlich der Lithiumspiegel im Blut erhöht ist.

Der blutzuckersenkende Effekt vonantidiabetischen Medikamentenwird vermindert. Die blutdruckerhöhende Wirkung vonAdrenalinundNoradrenalinwird abgeschwächt, da das verringerte Blutvolumen ihrem Effekt entgegenwirkt. Andere Arzneimittel, die gehörschädigend(ototoxisch)wirken, wie zum BeispielAminoglykosideundCisplatin,können die schädliche Wirkung auf das Gehör verstärken.

Da Schleifendiuretika die Niere anregen,Prostaglandinezu synthetisieren und dies zum diuretischen Effekt beiträgt, diese Synthese aber durchnichtsteroidale Antirheumatikabehindert wird, schwächen diese die diuretische und antihypertensive Wirkung der Schleifendiuretika ab. Bei sonst gesunden Patienten ist dieser Effekt nur gering, bei Patienten mit Nierenversagen und solchen mitLeberzirrhosetritt er jedoch verstärkt auf.

Geschichte

Als erste verwendete chemisch synthetisierte Diuretika können Quecksilberverbindungen betrachtet werden. Ihre harntreibende Wirkung wurde 1919 eher zufällig als Nebeneffekt des damals gegenSyphilisverwendeten ArzneimittelsNovasurolentdeckt.Im Jahr 1906 synthetisierte der deutsche Chemiker und spätere NobelpreisträgerOtto Dielsdie organische QuecksilberverbindungMersalyl.Diese wurde im Jahr 1925 durch die Firma Hoechst unter dem NamenSalyrganals erstes Diuretikum zum Patent angemeldet. Ihre häufige Verwendung führte jedoch zu zahlreichen Fällen von Quecksilbervergiftung. Trotzdem waren organische Quecksilberverbindungen für die nächsten vierzig Jahre der Standard in der Behandlung vonÖdemen.Ihre fehlende orale Verfügbarkeit, die Giftigkeit und die rascheToleranzentwicklungschränkten ihre Nutzbarkeit jedoch stark ein.In den 1930er Jahren entwickelte der deutsche NobelpreisträgerGerhard DomagkmitProntosil(Sulfanilamid) das erste bakteriostatische Chemotherapeutikum. 1949 berichtete der amerikanische NephrologeWilliam Schwartzüber die diuretische Wirkung des Sulfanilamid. Allerdings erwies sich das Medikament als zu toxisch und ungeeignet für den Dauereinsatz.Als erstes chemisch vom Sulfanilamid abgeleitetes Diuretikum kam 1950Acetazolamidals Medikament auf den Markt. 1957 folgteChlorothiazid(MSD Sharp & Dohme) und zwei Jahre späterHydrochlorothiazid.Die Forschung zur Entwicklung weiterer verträglicher Diuretika ging weiter. Bei denFarbwerken Hoechstentwickelten der ChemikerPaul Hajduund der PharmakologeRoman MuschaweckmitFurosemiddas erste Schleifendiuretikum, das 1959 unter dem NamenLasixdurch Hoechst zum Patent angemeldet wurde.

Literatur

• Bertram G. Katzung (Hrsg.):Basic & Clinical Pharmacology.9th Edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, NY u. a. 2004,ISBN 0-07-141092-9,Kapitel 15:Diuretic agents.
• Donald Seldin, Gerhard Giebisch (Hrsg.):Diuretic Agents. Clinical Physiology and Pharmacology.Academic Press, San Diego CA u. a. 1997,ISBN 0-12-635690-4,S. 3 ff.: Kapitel 3:A history of diuretics.
• Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Hrsg.):Modern Pharmacology with Clinical Applications.6th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA u. a. 2004,ISBN 0-7817-3762-1,S. 249 ff.: Kapitel 21:Diuretic Drugs.

Weblinks

Commons:Schleifendiuretika– Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Anmerkungen

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dientnichtder Selbstdiagnose und ersetztnichteine Diagnose durch einen Arzt. Bitte hierzu denHinweis zu Gesundheitsthemenbeachten!