Tasimelteon
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Tasimelteon | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C15H19NO2 | |||||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißes kristallines Pulver[1] | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Hypnotika | |||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Melatoninrezeptor-Agonist[2] | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 245,31g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
gut löslich in Cyclohexan, Methanol, 95 % Ethanol, Wasser, 0,1 N HCl[1] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Tasimelteonist einArzneistoffaus der Gruppe derSchlafmittel(Hypnotika), der in der Behandlung derNicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störungeingesetzt wird.
Chemische und physikalische Eigenschaften
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Tasimelteon besitzt zwei Stereozentren. Neben dem arzneilich verwendeten trans-1R,2R-Isomer (in der Abbildung links oben) existieren somit drei weitereStereoisomere,die in der Synthese nicht entstehen.
Tasimelteon ist eine weiße bis cremefarbene kristalline nicht-hygroskopische Substanz, in Wasser bei physiologisch relevanten pH-Werten löslich und gut löslich in Alkoholen, Cyclohexan und Acetonitril.
Die Verbindung tritt in zwei Kristallformen auf. Dabei handelt es sich um ein bei 74 °C schmelzendes Anhydrat und um eineHemihydrat.[4]Das Hemihydrat gibt ab etwa 35 °C das Hydratwasser ab und wandelt sich dabei in die Anhydratform um.[4]Das Anhydrat kristallisiert in einemmonoklinenGitter mit derRaumgruppeP21(Raumgruppen-Nr. 4),das Hemihydrat in einemtetragonalenGitter mit der RaumgruppeP43212 (Nr. 96).[4]
Klinische Angaben
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Tasimelteon ist in den USA seit Januar 2014 alsHetlioz(Vanda Pharmaceuticals) zugelassen zur Behandlung derNicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung(non-24-hour sleep-wake disorder,Non-24).[6]
In Europa wurdeHetliozalsOrphan-Arzneimittel[7]für die Behandlung der Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung von Blinden ohne jegliche Lichtwahrnehmung im Juli 2015 zugelassen. Die Wirksamkeit wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudien (SET und RESET) bei völlig blinden Patienten mit Non-24 nachgewiesen.[8]
Das Arzneimittel wirdperoralangewendet und ist verschreibungspflichtig.
Pharmakologische Eigenschaften
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)
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Tasimelteon fungiertpharmakodynamischalsAgonistan denMelatoninrezeptoren1 und 2 (Bindungsaffinität MT1Ki:0,35 nM, MT2Ki:0,17 nM). AlsGi-Protein-gekoppelte Rezeptorenmodulieren Melatoninrezeptoren die Neuronenaktivität von anatomisch spezifischen bzw. wachheitsbestimmenden Neuronennetzwerken wie demNucleus suprachiasmaticusund demaufsteigenden retikulären Systemin derFormatio reticularis.[9][2][10][11][12][13][14][6] Es imitiert die physiologische Wirkung von endogenem Melatonin, das zur Regulation descircadianen Rhythmusnotwendig ist und nur bei Dunkelheit von der Epiphyse sezerniert wird bzw. seine Höchstkonzentration erreicht.
Die Lokalisation der Melatoninrezeptoren findet sich primär in derHypophyseund im Nucleus suprachiasmaticus (MT1) einem Kerngebiet imHypothalamusund derNetzhaut(MT2) wieder.
Der Wirkungsmechanismus von Tasimelteon lässt sich an dem Schema der physiologischen Melatoninwirkung nachvollziehen (s. Abb.).
Unter dem Einfluss von Licht kommt es durch Übermittlung von der Netzhaut zu einer Aktivierung des Nucleus suprachiasmaticus, der seinerseits die Melatoninsekretion in derZirbeldrüsehemmt. Durch die abnehmende Melatoninkonzentration wird die Aktivität des Nucleus suprachiasmaticus gesteigert. In der Folge wird die Schlafaufrechterhaltung durch eine aktive Hemmung derInterneurone,welche die spezifischen bzw. unspezifischenThalamuskernehemmen, vom N. suprachiasmaticus beendet, was der normalen Aufwachphase am Morgen entspricht.
Da nun die spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne erregend auf die gesamteHirnrindeeinwirken können, wird so intuitiv verständlich, dass dies eine kortikale Reizverarbeitung erzwingt und ein Weiterschlafen nicht möglich macht. Unter dem Einfluss von Dunkelheit kommt es zu einer Aktivitätsabnahme des N. suprachiasmaticus, was einer Aktivierung (Hemmung der Hemmung bzw. Disinhibition) der Zirbeldrüse entspricht und somit die Melatoninkonzentration bzw. -sekretion auslöst, die ihrerseits aktiv über Melatoninrezeptoren (MT1) den N. suprachiasmaticus hemmen. Hierdurch kommt es zur Aktivierung der hemmenden thalamischen Interneurone, welche die in den Kortex projizierenden Neurone der spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne hemmen, was der physiologischen Einschlafphase entspricht. Hier wird aktiv die kortikale Informationsverarbeitung reduziert, dass subjektiv dem Gefühl des Ermüdens entspricht. Der Arzneistoff Tasimelteon imitiert das Hormon Melatonin, was wie zuvor erläutert bei vorzeitiger Einnahme zu einer Vorverlegung des normalen circadianen Rhythmus führt bzw. bei Biosynthesestörungen (Enzymmangel; Mutationen), Blindheit oder schweren Netzhautschäden die „Melatonin-induzierte-Tiefschlafphase “verstärkt, als auch die Einschlafphase verkürzt und die Durchschlafphase verlängert.[2][15]
Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Tasimelteon besitzt eine oraleBioverfügbarkeitvon ca. 80 %. DieHalbwertszeitwird mit 1,3 ± 0,4 Stunden angegeben. Nach der Resorption liegt Tasimelteon zu ca. 90 % an Plasmaproteine gebunden vor.[2] Die Metabolisierung erfolgt primär in der Leber durchCYP 1A2,CYP 3A4und CYP 2C19.[2]
Die Eliminierung des biotransformierten Wirkstoffs erfolgt zu ca. 80 % über die Nieren und ca. zu 4 % über dieFaeces.[2]
Toxikologie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]ZurMutagenitätwurden sowohl einAmes-Testals auch einMikronukleus-Test durchgeführt, die beide kein mutagenes Potential des Wirkstoffs Tasimelteon anzeigen.
Auch konnte im Tierversuch (Ratten) keineKanzerogenitätfestgestellt werden, allerdings eine Reduzierung derFruchtbarkeit.[2]
Fertigarzneimittel
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]HetliozKapseln 20 mg (EU, USA).[16]
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑abrxlist.com
- ↑abcdefgVanda Pharmaceuticals:Tasimelteon – Advisory Committee Meeting Briefing Materials,14. November 2013, publiziert auf der Website der FDA, abgerufen am 19. Juli 2014.
- ↑newdrugapprovals.org
- ↑abcdKaihang Liu, Xinbo Zhou, Zhejing Xu, Hongzhen Bai, Jianrong Zhu, Jianming Gu, Guping Tang, Xingang Liu, Xiurong Hu:Anhydrates and hemihydrate of tasimelteon: Synthesis, structure, and pharmacokinetic studyinJ. Pharm. Biomed. Anal.151 (2018) 235–243,doi:10.1016/j.jpba.2017.12.035.
- ↑Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑abHetlioz™(tasimelteon) capsules 20 mg, Prescribing Information ", Vanda Pharmaceuticals Inc.12. Dezember 2014 (fda.gov[PDF]).
- ↑EU/3/10/841
- ↑Hetlioz - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.Abgerufen am 20. April 2019.
- ↑Alfred Benninghoff:Anatomie 2, Makroskopische Anatomie, Histologie, Embryologie, Zellbiologie. Herz-Kreislauf-System, Lymphatisches System, Endokrines System, Nervensystem, Sinnesorgane, Haut.Urban & Fischer/Elsevier, München,ISBN 3-437-42350-9.
- ↑S. Rivara, M. Mor, A. Bedini, G. Spadoni, G. Tarzia:Melatonin Receptor Agonists: SAR and Application to the Treatment of Sleep–Wake Disorders.In:Current Topics in Medicinal Chemistry.8 (11), 2008, S. 954–968.doi:10.2174/156802608784936719
- ↑S. A. Ferguson, S. M. W. Rajaratnam, D. Dawson:Melatonin agonists and insomnia.In:Expert Reviews.10 (2) 2010, S. 305–318,doi:10.1586/ern.10.1.
- ↑Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Tpna.com. Abgerufen am 10. Februar 2012.
- ↑Prolonged-Release Melatonin | Circadin® ". Circadin.com. 1. Februar 2012, abgerufen am 10. Februar 2012.
- ↑Servier ". Valdoxan.com. Abgerufen am 10. Februar 2012.
- ↑Darius. P. Zlotos, Ralf Jockers, Erika Cecon, Silvia Rivara, Paula A. Witt-Enderby:MT1 and MT2 Melatonin Receptors: Ligands, Models, Oligomers, and Therapeutic Potential.In:Journal of Medicinal Chemistry.57 (8), 2014, S. 3161–3185.doi:10.1021/jm401343c
- ↑hetlioz.com
