Thiopental

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Strukturformel
Strukturformel ohneStereochemie
Allgemeines
Freiname Thiopental (INNm)
Andere Namen
  • (RS)-5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-2-thioxo-1,3-dihydropyrimidin-4,6-dion (IUPAC)
  • (±)-5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-2-thioxo-1,3-dihydropyrimidin-4,6-dion
Summenformel
  • C11H18N2O2S(Thiopental)
  • C11H17N2NaO2S(Thiopental-Natriumsalz)
Kurzbeschreibung

gelblich-weißes,hygroskopisches,unangenehmknoblauchartigriechendes Pulver(Thiopental-Natriumsalz)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 200-984-3
ECHA-InfoCard 100.000.896
PubChem 3000715
ChemSpider 2272258
DrugBank DB00599
Wikidata Q410179
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Barbiturate,Injektionsnarkotika

Wirkmechanismus

InhibitionderFormatio reticularis

Eigenschaften
Molare Masse
  • 242,34g·mol−1(Thiopental)
  • 264,32g·mol−1(Thiopental-Natriumsalz)
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

157–161°C[1]

pKS-Wert

7,55 (20 °C)[2]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von derKennzeichnungspflichtfür Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3]

Achtung

H- und P-Sätze H:302
P:keine P-Sätze[3]
Toxikologische Daten

110 mg·kg−1(LD50,Maus,i.p.)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa).

Thiopental,alsNatriumsalzThiopental-Natrium(auchNatriumthiopental;HandelsnamenTrapanal,Pentothal), ist ein kurz wirksamesHypnotikum(Schlafmittel) aus der Reihe derBarbiturate.Es wurde zu Beginn der 1930er Jahre vonErnest H. VolwilerundDonalee L. TabernfürAbbott Laboratoriesentwickelt.

Chemische Eigenschaften

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Thiopental-Natrium

Thiopental ist strukturell eng verwandt mitPentobarbital,von dem es sich nur durch diefunktionelle Gruppeam C2-Atom unterscheidet. Anstelle derCarbonylgruppedes Pentobarbitals sitzt beim Thiopental dort eineThiocarbonylgruppe.

Pharmazeutisch wird Thiopental in Form desNatriumsalzesverwendet. Wegen der schlechten Stabilität in wässriger Lösung kommt es als Trockensubstanz, unter anderem als fixes Gemisch mitNatriumcarbonat,[4]zum Einsatz. Beim Auflösen in Wasser entsteht eine stark alkalische Lösung (pH-Wertungefähr 11[5]).

Synthese

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Thiopental kann ausMalonsäurediethylesterhergestellt werden. Nach zweimaliger Alkylierung mit2-BrompentanundBromethanentsteht aus der Umsetzung von Ethy(1-methylbutyl)-malonsäurediethylester mitThioharnstoffThiopental.[6]

Thiopental Synthese

Verwendung in der Medizin

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Klinische Angaben

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Thiopental wird in erster Linie in derAnästhesiezur Einleitung einer Narkose beim unkomplizierten – also nicht herz- oder lungenkranken – Patienten verwendet. Darüber hinaus dient es in derIntensivmedizinvereinzelt in Form einer Dauerinfusion alsultima ratio(letztes Mittel) zur Durchbrechung eines Krampfanfalls (Status epilepticus) oder zur Senkung des Hirndrucks.

Natriumthiopental und andere Barbiturate vermindern die neuronale Aktivität, senken dadurch den zerebralen Sauerstoffverbrauch (CMRO2) und verringern dieintrakraniellevaskuläreReaktion aufKohlenstoffdioxid(CO2), was wiederum den intrakraniellen Druck senkt. Patienten mit refraktär erhöhtem intrakraniellem Druck aufgrund einesSchädel-Hirn-Traumas(TBI) haben möglicherweise ein verbessertes Langzeitergebnis, wenn ein Barbituratkoma zu ihrer Neurointensivbehandlung eingeleitet wird.[7][8][9][10]

Kontraindikationen

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Bei schweren Leber- und Nierenstörungen,Herzinsuffizienz,Porphyrie, Aortenstenose,Schockzustandsowie Barbituratallergie ist die Gabe kontraindiziert.[11]

Nebenwirkungen

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Atemdepressionbis zumAtemstillstand(Apnoe), Verkrampfung der Muskeln um die Atemwege (Bronchospasmus) undHistaminfreisetzung,Blutdruckabfall, ausgeprägte Venodilatation (VasodilatationderVenen), reflexhafte Pulsbeschleunigung (Reflextachykardie) mit Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und Venenreizung.

Dadurch, dass Thiopental-Natrium starkbasischreagiert (pH-Wert einer wässrigen Lösung etwa 10,5), kann eine versehentliche paravenöse oder arterielle Injektion Gewebeschäden bis hin zuNekrosenverursachen. Hierbei treten starke Schmerzen auf, und es droht der Verlust von Extremitäten.[12]

Thiopental wirkt wie alle Barbiturate nicht analgetisch, daher besteht im subnarkotischen Dosisbereich die Gefahr einerHyperalgesie(übermäßige Schmerzempfindlichkeit).[11]

Pharmakologische Eigenschaften

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Thiopental führt durchagonistischeWirkung an der β-Untereinheit desGABAA-Rezeptorszu einem verstärkten Eintritt vonChloridionenund damit zu einer Hyperpolarisation von Nervenzellen. In höheren Dosen unterdrückt es unselektiv Prozesse deszentralen Nervensystems.[11]

Thiopental bindet nach intravenöser Gabe zu einem hohen Prozentsatz an Plasmaproteine. Es verteilt sich im Körper anfangs vorwiegend auf stark durchblutete Organe, danach im zentralen Nervensystem und schließlich in der Muskulatur und später im Fettgewebe. Thiopental überwindet die Blut-Hirn-Schranke schnell und leicht, da es ein lipophiles Molekül ist. Es stellt sich eine Gleichgewichtsverteilung zwischen Plasma und Muskulatur ein. Dies – und nicht das Gleichgewicht zwischen Plasma und Fettgewebe – ist maßgeblich für die effektive Dauer der Narkose. Daher darf beiadipösenPatienten keinesfalls die Dosis erhöht werden. Da sich Thiopental schließlich im Fettgewebe ansammelt, kann eine wiederholte Gabe zu einer Kumulation führen.

Thiopental besitzt eine Halbwertszeit von fünf bis sechs Stunden[11]und wird im Körper zuPentobarbitalverstoffwechselt. Wirkeintritt: 20–50 s, Wirkdauer 5–15 min. Verteilungshalbwertszeit 8,5 min.

Verwendung als Tötungsmittel

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Verwendung bei Hinrichtungen

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In den USA wurde Thiopental bis 2011 bei derHinrichtungdurch dieGiftspritzeverwendet. Als erstes von drei Mitteln war es in einer Dosis von 2 bis 5 Gramm dazu bestimmt, den Verurteilten so stark zu sedieren, dass er die Wirkung desMuskelrelaxansPancuroniumbromidund desHerzstillstand-induzierendenKaliumchloridnicht mehr spüren sollte. Dabei wurde die Dosis so gewählt, dass das Thiopental auch alleine zum Tod geführt hätte.[13]Im Dezember 2009 wurde Thiopental inOhioerstmals in einer Dosis von 5 Gramm[14]als alleiniges Mittel bei einer Hinrichtung eingesetzt.[15]

Am 24. Januar 2011 gab derVerband Forschender Arzneimittelhersteller(vfa) in Deutschland bekannt, Lieferanfragen aus den USA durch seine Mitgliedsunternehmen nicht mehr zu beantworten, um die als problematisch interpretierbaren Verwendungen von Thiopental auszuschließen.[16]

Am 16. Dezember 2011 trat eineEU-weite einheitliche Ausfuhrgenehmigungspflicht für Thiopental und alle weiteren kurz- und mittelfristig wirkendenBarbitursäurenin Kraft. Seitdem ist eine Ausfuhr von Thiopental-Natrium aus der EU nur noch mit einer Sondergenehmigung möglich. Die Regelung geht auf eine Initiative von Menschenrechtsgruppen mit Unterstützung durch den damaligen deutschen WirtschaftsministerPhilipp Röslerzurück. Dieser hatte bereits als Gesundheitsminister die deutschen Arzneimittelhersteller aufgefordert, das Medikament nicht mehr in die USA zu verkaufen. Auch der US-amerikanische HerstellerHospirastellt Thiopental nicht mehr für Hinrichtungen zur Verfügung; Produktion und Vertrieb wurden im Januar 2011 eingestellt.[17][18]

Am 31. März 2011 wurde inAlabamaanWilliam Glenn Boyddie US-weit letzte Hinrichtung unter Einsatz von Thiopental vollzogen[19];die meisten Staaten nutzen seitherPentobarbitaloderMidazolam.[20]

Verwendung zur aktiven Sterbehilfe und Beihilfe zum Suizid

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Thiopental wird intravenös zum Zweck der aktivenSterbehilfeund zur Beihilfe zum Suizid verwendet. Sowohl in Belgien als auch in den Niederlanden, wo aktive Sterbehilfe gesetzlich erlaubt ist, empfiehlt das Standardprotokoll Natriumthiopental als ideales Mittel, um ein Koma herbeizuführen, gefolgt vonPancuronium,um die Muskeln zu lähmen und die Atmung anzuhalten.[21]Auch in Deutschland wird Thiopental zur Suizidhilfe verwendet, da Pentobarbital für diese Zwecke nicht vomBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukteabgegeben wird.[22]

Geschichte

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Natriumthiopental war ein Kernmedikament auf derListe der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation(WHO),[23]den sichersten und wirksamsten Arzneimitteln, die in einemGesundheitssystembenötigt werden, wurde jedoch durchPropofolersetzt.[24]

Natriumthiopental wurde in den frühen 1930er Jahren vonErnest H. Volwilerund Donalee L. Tabern entdeckt, die für Abbott Laboratories arbeiteten. Es wurde (als Nachfolger vonEvipan) erstmals am 8. März 1934 von Ralph M. Waters[25]in einer Untersuchung seiner Wirkungen am Menschen verwendet, die aus Kurzzeitanästhesie und überraschend wenig Analgesie bestanden.[26]Drei Monate später[27]begann John S. Lundy auf Ersuchen von Abbott an derMayo-Klinikin Rochester eine klinische Studie mit Thiopental.[28]Abbott führte die Produktion fort, bis seine Abteilung für Krankenhausprodukte im Jahr 2004 als Hospira ausgegliedert wurde.

Thiopental kommt bzw. kam bis in die jüngste Vergangenheit, neben anderen Barbituraten und Stoffen wieScopolamin,wegen einer das Urteilsvermögen und die Konzentrationsfähigkeit einer Person beeinträchtigenden Wirkung bei geschickter Befragung gelegentlich auch als sogenanntesWahrheitsserumin Betracht.[29]

Handelsnamen

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Monopräparate

Pentothal (CH), Trapanal (D), diverse Generika (D, A)

Literatur

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  • Reinhard Larsen:Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie.5. Auflage. Springer, Berlin u. a. 1999,ISBN 3-540-65024-5,S. 16–19.
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Commons:Thiopental– Sammlung von Bildern
  • Eintrag zuThiopentalbei Vetpharm, abgerufen am 18. April 2012.

Einzelnachweise

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  1. ↑abcEintrag zuThiopental.In:Römpp Online.Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.
  2. ↑abcEintrag zuThiopentalin derChemIDplus-Datenbank derUnited States National Library of Medicine(NLM)(Seite nicht mehr abrufbar)
  3. ↑abDatenblatt(±)-ThiopentalbeiSigma-Aldrich,abgerufen am 24. April 2011 (PDF).
  4. ↑Thiopental-Natrium und Natriumcarbonat (Ph.Eur.), Gemisch [ca. 5,5: 1 (n/n) = 13,8: 1 (m/m)].
  5. ↑G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth:Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie.Begründet vonErnst Mutschler.11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020,ISBN 978-3-8047-3663-4,S. 300 f.
  6. ↑Übersetzung des Originalpatentes CN201110443500 aus dem Chinesischenabgerufen am 7. Februar 2020
  7. ↑Runar Almaas, Ola D. Saugstad, David Pleasure, Terje Rootwelt:Effect of Barbiturates on Hydroxyl Radicals, Lipid Peroxidation, and Hypoxic Cell Death in Human NT2-N Neurons.In:Anesthesiology.92. Jahrgang,Nr.3.Ovid Technologies, 2000,S.764–774,doi:10.1097/00000542-200003000-00020.
  8. ↑Daniel J. Cole, Lorne M. Cross, John C. Drummond, Piyush M. Patel, Wayne K. Jacobsen:Thiopentone and methohexital, but not pentobarbitone, reduce early focal cerebral ischemic injury in rats.In:Canadian Journal of Anesthesia/Journal canadien d’anesthésie.48. Jahrgang,Nr.8.Springer Science and Business Media LLC, 2001,S.807–814,doi:10.1007/bf03016699.
  9. ↑Jon Pérez-Bárcena, Juan A Llompart-Pou, Javier Homar, Josep M Abadal, Joan M Raurich, Guillem Frontera, Marta Brell, Javier Ibáñez, Jordi Ibáñez:Pentobarbital versus thiopental in the treatment of refractory intracranial hypertension in patients with traumatic brain injury: a randomized controlled trial.In:Critical Care.12. Jahrgang,Nr.4.Springer Science and Business Media LLC, 2008,S.R112,doi:10.1186/cc6999.
  10. ↑Satoshi Shibuta, Jun Kosaka, Takashi Mashimo, Yutaka Fukuda, Ikuto Yoshiya:Nitric oxide-induced cytotoxicity attenuation by thiopentone sodium but not pentobarbitone sodium in primary brain cultures.In:British Journal of Pharmacology.124. Jahrgang,Nr.4.Wiley, 1998,S.804–810,doi:10.1038/sj.bjp.0701884.
  11. ↑abcdErnst Mutschler,Monika Schäfer-Korting u. a.:Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie.8.,völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001,ISBN 3-8047-1763-2,S. 281.
  12. ↑H. W. Striebel, K. Eyrich:Operative Intensivmedizin.Schattauer Verlag, 2007,ISBN 978-3-7945-2480-8,S. 623.
  13. ↑Teresa A. Zimmers, Jonathan Sheldon, David A. Lubarsky, Francisco López-Muñoz, Linda Waterman:Lethal injection for execution: chemical asphyxiation?In:PLoS medicine.Band4,Nr.4,April 2007,S.e156,doi:10.1371/journal.pmed.0040156,PMID 17455994,PMC 1876417(freier Volltext).
  14. ↑United States Court of Appeals, Sixth Circuit:COOEY v. STRICKLAND, No. 09-4300.In:FindLaw.25. November 2009,abgerufen am 5. Oktober 2022(englisch).
  15. ↑Justiz in Ohio ändert Injektion bei Hinrichtungen.abendblatt.de, 9. Dezember 2009.
  16. ↑Tödlicher Stoff dringend gesucht.In:taz,24. Januar 2011.
  17. ↑G. Bohsem:EU schränkt Lieferung von Todesspritzen-Substanz ein.In:Süddeutsche Zeitung.11. Dezember 2011,abgerufen am 12. Dezember 2011.
  18. ↑Kein Gift für US-Todesspritzen: Deutschland sagt Nein.In:Ärzte-Zeitung online.24. Januar 2011, archiviert vomOriginal(nicht mehr online verfügbar) am6. Oktober 2012;abgerufen am 12. Dezember 2011.
  19. ↑Execution List 2011.In:Death Penalty Information Center.31. Dezember 2011,abgerufen am 5. Oktober 2022(englisch).
  20. ↑State-by-State Execution Protocols.In:Death Penalty Information Center.Abgerufen am 5. Oktober 2022(englisch).
  21. ↑Royal Dutch Society for the Advancement of Pharmacy:Administration and Compounding of Euthanasic Agents.The Hague,1994, archiviert vomOriginalam21. August 2008;abgerufen am 18. Juli 2008.
  22. ↑Thöns/Putz/Dose/Überall/Cuno/Wefelscheid/Beck/Matenaer/Hilgendorf, Umgang mit nachhaltigen Suizidwünschen bei schwerer Krankheit, in: Schmerzmedizin, 4/2012 S. 12 (14),doi:10.1007/s00940-021-3145-y.
  23. ↑World Health Organization(Hrsg.):WHO Model List of Essential Medicines 16th list, March 2009.2009.
  24. ↑World Health Organization(Hrsg.):World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.2019 (WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO).
  25. ↑This Month in Anesthesia History: March.Anesthesia History Association, archiviert vomOriginalam1. Mai 2011;.
  26. ↑John E Steinhaus:The Investigator and His ‘Uncompromising Scientific Honesty’.In:ASA Newsletter.65. Jahrgang,Nr.9.American Society of Anesthesiologists, September 2001,S.7–9(asahq.org(MementodesOriginalsvom 13. Mai 2011 imInternet Archive)).
  27. ↑John S. Lundy:From this point in time: Some memories of my part in the history of anesthesia.In:Journal of the American Association of Nurse Anesthetists.24. Jahrgang,Nr.2.American Association of Nurse Anesthetists, 1966,S.95–102(aana.com(MementodesOriginalsvom 1. Mai 2011 imInternet Archive)).
  28. ↑Virginia S. Thatcher:History of Anesthesia with Emphasis on the Nurse Specialist.J.B. Lippincott, 1953,ISBN 0-8240-6525-5,Chapter 7: Illegal or Legal? (aana.com).
  29. ↑Geschwinde,Rauschdrogen.7. Auflage. S. 170, Fn. 1282;Google-Books
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