Zytostatikum

Zytostatika(oderCytostatika,SingularZytostatikum,vonaltgriechischκύτοςkýtos„Gefäß “/Zelleundστάσιςstásis„Zustand “) sind natürliche odersynthetischeSubstanzen, die dasZellwachstumbeziehungsweise dieZellteilunghemmen. Da sie umso stärker wirken, je schneller das Zellwachstum vor sich geht und somit insbesondere schnell wachsende und sich vermehrende Tumorzellen schädigen, werden sie vor allem zur Behandlung vonKrebs(Chemotherapie) eingesetzt, teilweise aber auch bei der Behandlung vonAutoimmunerkrankungen.

Neben den klassischen Zytostatika werden heute in der Behandlung von Tumorerkrankungen auch weitere Substanzen wie zum BeispielHormone,therapeutischemonoklonale Antikörper,Zytokineund sogenannte „small molecules “wie zum BeispielSignaltransduktions-Inhibitoren,Proteaseinhibitorenetc. eingesetzt. Diese Substanzen werden meist nicht als Zytostatika bezeichnet, da sie nichtdirektdie Zellteilung beziehungsweise das Zellwachstum hemmen. Monoklonale Antikörper und Zytokine sind beispielsweiseKrebsimmuntherapeutika.

Die Wirksamkeit von Zytostatika (Chemosensitivität) kann durchChemosensitivitätstestsex vivovor Beginn einer Chemotherapie bewertet werden.

Geschichte

Während desErsten Weltkriegsstellten Ärzte fest, dass derKampfstoffSchwefel-Lost (Senfgas)antiproliferative(wachstumshemmende) Wirkung hat. Nach dem Krieg wurde der weniger giftigeStickstoff-Lost(=Mechlorethamin) entwickelt und um 1942 als erstes Zytostatikum in der Medizin eingesetzt. Bis heute ist Stickstoff-Lost in den USAzugelassen,und seineDerivatesind in zahlreichen modernen Behandlungsschemata enthalten.

Die Bezeichnung der zur Krebstherapie eingesetzten Stoffe (vor allem alkylierende Substanzen, Antimetaboliten und bestimmte Hormone) als „Cytostatika “erfolgte nachLudwig Heilmeyer1947 in Analogie zu den das Wachstum von Bakterien hemmenden „Bakterostatica“.

Die zytostatische Wirkung derPlatinkomplexewurde 1965 zufällig bei einem Versuch mit Zellkulturen und einer Platinelektrode entdeckt.

Andere Substanzen wieMitotanund dieVinca-Alkaloidewurden in der Pharmaindustrie in ganz anderen Bereichen entwickelt, fielen jedoch beim Tierversuch durch ihr wachstumshemmendes Potenzial auf.

Wirkmechanismus

Zytostatika stören dieStoffwechselvorgänge,die im Zusammenhang mit Zellwachstum oder Zellteilung stehen. Daher schädigen sie vor allem schnell wachsende Zellen wieEpithelzellen(unter anderem Haarwurzelzellen, Schleimhautepithel von Mund undMagen-Darm-Trakt). Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie etwas empfindlicher gegenüber Zytostatika als gesunde Zellen. Dieser Unterschied ermöglicht erst die Therapie mit diesen häufighochtoxischenSubstanzen.

Nebenwirkungen

Da die Giftwirkung auch gesunde Zellen beeinträchtigt, kommt es zu vielerlei negativen Begleiterscheinungen. Insbesondere die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes und das blutbildendeKnochenmarksind empfindlich. Fast alle Zytostatika verursachen in unterschiedlichem Ausmaß vorübergehenden Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen sowie eine Verminderung der weißen und/oder roten Blutkörperchen im Blut (Myelosuppression). Darüber hinaus haben die einzelnen Wirkstoffgruppen noch weitere, unterschiedliche Nebenwirkungen, z. B. auf das zentrale Nervensystemoder auf denGeschmackssinn.Einige Zytostatika sind selbstkarzinogen(krebserregend) undmutagen(keimbahnschädigend).

Obwohl heutzutage komplexe Begleitbehandlungen zu den Zytostatika eingesetzt werden, muss noch immer ein Teil der Therapien dosisreduziert, unterbrochen oder gar abgebrochen werden.

DieWHO-Einteilung der Nebenwirkungen in Schweregrade richtet sich nach den Maßnahmen, die im Einzelfall getroffen wurden:

• Grad 0: keine Nebenwirkungen
• Grad 1: geringe Nebenwirkungen
• Grad 2: Allgemeinbefinden verschlechtert,Chemotherapeutikamüssen vermindert werden
• Grad 3: Unterbrechung der Chemotherapie notwendig
• Grad 4: stationäre Krankenhausbehandlung erforderlich
• Grad 5: Tod durch Chemotherapie

Der als Nebenwirkung häufig auftretendeSymptomkomplexder subjektiven Ermüdung einiger mit Zytostatika behandelter Patienten, ausgelöst durch oben genannte Veränderungen desBlutbildes,wird alsFatiguebezeichnet.

Umweltrelevanz von Zytostatika

Der Verbrauch an Zytostatika steigt und verbesserte und individuell angepasste Therapien mit optimierter Begleitmedikation und geringeren Nebenwirkungen verbessern die Verträglichkeit und ermöglichen längere Therapiezeiträume. Die Menschen werden immer älter, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Krebserkrankungen und -behandlungen steigt. Damit erhöht sich die Umweltrelevanz durch nicht abgebaute zytostatisch aktive Wirkstoffe sowie Stoffwechsel- und Umwandlungsprodukte. Bereits in den achtziger Jahren wurde erstmalsMethotrexatim Abwasser einer onkologischen Klinik nachgewiesen.Laborexperimente zeigten, dass unterschiedliche Zytostatika nicht biologisch abbaubar sind.Cyclophosphamid,Ifosfamid,CisplatinundMitomycinerwiesen sich als resistent.

Bei Forschungsprojekten und Untersuchungsprogrammen derBundesländerstellten Wissenschaftler mehr als 150 unterschiedliche Arzneimittelrückstände in Umweltproben fest. Über dieaerobeundanaerobeAbbaubarkeit von Zytostatika in Kläranlagen und die Wirkung aufaquatischeOrganismen – u. a. in Bezug auf Stoffwechselprozesse, Erbgutschädigung und Fortpflanzungsgefährdung – ist insgesamt noch zu wenig bekannt.

Spezielle Zytostatikagruppen

Alkylantien

Alkylantien(Alkylanzien) sind die ältesten Zytostatika. Sie könnenAlkylgruppenauf dieDNAübertragen. Da die Alkylantien mit zwei oder mehrfunktionellen Gruppenversehen sind, können sie zwei DNA-Stränge vernetzen und dadurch verhindern, dass diese während der Zellteilung korrekt verdoppelt werden. Die Wirkung beruht also auf einer Hemmung der DNA-Replikation. Alkylantien sindmutagenundkarzinogen.Ihre Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit,Anämieund Immunschwächung. Sie werden bei Lymphomen, Leukämie, Brust- undLungenkrebssowie bei Sarkomen noch oft eingesetzt. Besondere Bedeutung haben sie gegen bösartige Hirntumore.

• Stickstoff-Lost-Derivate
  • Cyclophosphamid
  • Ifosfamid
  • Trofosfamid
  • Melphalan
  • Chlorambucil
  • Estramustin
  • Bendamustin

• Alkylsulfonate
  • Busulfan
  • Treosulfan

• Nitrosoharnstoffe
  • Carmustin,Lomustin,Nimustin,Streptozocin

• ProcarbazinundDacarbazin
• Temozolomid
• Thiotepa

Platinanaloga

Der Komplex cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] = Cisplatin und seine Verwandten gehören zu den wirksamsten Chemotherapeutika überhaupt. Sie verursachen ebenfalls Quervernetzungen der DNA durch kovalente Bindung des Platinatoms an zwei Nukleinbasen. Platine verursachen Übelkeit, Anämie, Gehör-, Nerven- und Nierenschäden. Ihr Haupteinsatzgebiet sind Hoden-, Gebärmutter- und Eierstockkrebs sowie Tumoren der Halsregion. Ein neueres Platin-Analogon,Oxaliplatin,wird derzeit beiDarmkrebseingesetzt.

• Cisplatin
• Carboplatin
• Oxaliplatin
• Satraplatin

Interkalantien

InterkalierendesDoxorubicin

Interkalantien binden nichtkovalent an die DNA und verhindern die Anbindung der Polymerasen, welche zur Replikation und Transkription der Erbsubstanz dienen. Das heißt, Zellteilung und Zellfunktion werden gestört. Die Substanzen werden wegen der geringen Rate an resistenten Tumoren sehr oft und bei fast allen soliden Tumoren eingesetzt; sie eignen sich auch als Mono-Therapie bei Patienten, die starkwirksame Kombinationen nicht vertragen. Übelkeit und Anämie sowie verschiedene Organschäden sind ihre häufigsten Nebenwirkungen.

• Anthracycline
  • Doxorubicin(Adriamycin)
  • Daunorubicin
  • Epirubicin
  • Idarubicin

• Mitoxantron
• Amsacrin

Antibiotika

Die Vertreter dieser Substanzgruppe mit antibakterieller und gleichzeitig zytostatischer Wirkung wurden aus Pilzen isoliert. Die Wirkmechanismen sind unterschiedlich, meist DNA-Vernetzung durchInterkalationoderAlkylierung.Es sind vorwiegendPeptide,daher können bei der Anwendung allergische Reaktionen auftreten. Weitere Nebenwirkungen sind Lungen- oder Leberschäden. In Protokollen gegen Hodenkrebs, Blasenkrebs und maligne Lymphome sind oft Antibiotika vertreten.

• Bleomycin
• Actinomycin D(Dactinomycin)
• Mitomycin C

Mitosehemmer

→Hauptartikel:Mitosehemmer

Diese Stoffe binden an dasTubulin,ein Eiweißmakromolekül, welches zur Zellteilung (sieheMitose) notwendig ist. Der Einsatz ist bei Lymphomen und Leukämien, seltener bei soliden Tumoren üblich. Ihre unangenehmste Nebenwirkung ist eine Schädigung des Nervensystems.

• Alkaloide derRosafarbenen Catharanthe(Catharanthus roseus,frühere BezeichnungVinca rosea):
  • Vinorelbin
  • Vincristin(Oncovin)
  • Vinblastin
  • Vindesin
  • Vinflunin

Taxane

Eine relativ neue Substanzgruppe, obwohl sie bereits in den 1960er Jahren amNational Cancer Institutein denUSAdurch ein systematisches Screening von 35.000 Pflanzengattungen entdeckt wurde, und zwar in derPazifischen Eibe(Taxus brevifolia). Erst seit sie synthetisch hergestellt werden können (1994), findenTaxanezunehmende Verbreitung bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs und beim Hautkrebs, oft als Monotherapie. Die Wirkung beruht auf der Bildung von anormalen Molekülen im Zellskelett, was die geordnete Zellteilung verhindert.

• Paclitaxel
• Docetaxel
• Cabazitaxel

Topoisomerasehemmer

DieTopoisomerasenI und II sind Enzyme, welche gezielte, reversible Unterbrechungen im DNA-Strang herstellen. Die Hemmung bewirkt irreguläre, nichtbehebbareDNA-Schädenwie Brüche und spontane Vernetzungen. Diese neue Substanzklasse ist vielversprechend bei soliden Tumoren, Lymphomen, Hirntumoren und kindlichen Tumoren. Ihre Neigung zur Knochenmarksdepression (Anämie) ist allerdings gefürchtet.

• Topoisomerase-I-Inhibitoren
  • Camptothecin
  • Topotecan
  • Irinotecan

• Topoisomerase-II-Inhibitoren (Epipodophyllotoxine)
  • Etoposid= VP16
  • Teniposid= VM26

Antimetaboliten

Antimetaboliten werden als falsche Bausteine in dieDNAoderRNAeingebaut oder verhindern den Einbau der korrekten Bausteine, und stören so die Zellteilung und denStoffwechsel.Ihre Nebenwirkungen sind Übelkeit und Anämie sowie Nierenschäden.

Darm- und Brustkrebs und viele andere solide Tumoren sowie Leukämie sind die Einsatzgebiete für Antimetaboliten. Man vermutet, dass die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Strahlung gesteigert wird. 5-Fluoruracil ist aus diesem Grund die wichtigste Substanz in derRadiochemotherapie.

• Folsäureantagonisten

• Methotrexat
• Pemetrexed

• Pyrimidinanaloga
  • Azacitidin
  • Decitabin
  • 5-Fluoruracil
  • Capecitabin
  • Doxifluridin
  • Cytarabin
  • Gemcitabin

• Purinanaloga
  • 6-Thioguanin
  • Pentostatin
  • Azathioprin
  • Mercaptopurin
  • Fludarabin
  • Cladribin

Andere Zytostatika

• L-Asparaginase,ein im Serum von Meerschweinchen entdecktesEnzym,welches dieAminosäureL-Asparagin abbaut. Manche Leukämiezellen können diese Aminosäure nicht herstellen. Die Toxizität gegenüber normalen Zellen ist sehr gering.
• Tyrosinkinase-InhibitorenwieImatinib,Dasatinib,Nilotinib.Diese hemmen die Aktivität eines Proteins, das bei vielen Patienten mitLeukämie,insbesondere der überwiegenden Zahl der Patienten mitChronischer myeloischer Leukämievorkommt, und die abnorme Teilungsrate dieser Zellen verantwortet. Auch Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken sehr spezifisch gegen die malignen Zellen.
• Hydroxycarbamid(Hydroxyharnstoff) hemmt das Enzym Ribonukleotid-Reduktase und dadurch die DNA-Synthese. Typische Anwendungsgebiete sind insbesondere myeloische Leukämien (vor allem bei Anzeichen einerLeukostase) und andere myeloproliferative Erkrankungen wieessentielle ThrombozythämieundPolycythaemia vera(rubra). Die Hauptnebenwirkung ist eine Knochenmarksdepression.
• Mitotan,ein Verwandter des Insektizids DDT mit spezifischer Wirksamkeit gegen den Stoffwechsel von Zellen – auch Tumorzellen – in derNebenniere
• Amatoxinehemmen dieTranskriptiondurch Blockade derRNA-Polymerase.Damit kann keine genetische Information mehr aus demZellkernin dasZellplasmagelangen, und dieProteinbiosyntheseist blockiert. Durch die mannigfaltigen Funktionen derProteinesind viele Stellen des Organismus betroffen.
• Altretaminhemmt die DNA- und RNA-Synthese im Zellkern.
• Aromatasehemmerwie Anastrozol, Exemestan oder Letrozol hemmen die Östrogenbildung und sind somit Therapieoptionen bei Tumoren wie demMammakarzinom.

Literatur

Allgemeine Literatur

• Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke:Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.10. Auflage. Elsevier, Urban & Fischer, München; Jena 2009,ISBN 978-3-437-42522-6.
• W. J. Zeller, H. zur Hausen (Hrsg.):Onkologie.Ecomed, Landsberg 1995, Loseblattausgabe

Alkylantien

• Ulrich Meyer:Die Geschichte der Alkylanzien.Pharmazie in unserer Zeit35(2), S. 104–109 (2006),ISSN0048-3664

Metallkomplexe

• Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll:Cisplatin und seine Analoga.Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 134–143 (2006),ISSN0048-3664
• Markus Galanski, Bernhard K. Keppler:Tumorhemmende Metallverbindungen.Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 118–122 (2006),ISSN0048-3664

Taxane

• Eckhard Leistner:Die Biologie der Taxane.Pharmazie in unserer Zeit 34(2), S. 98–103 (2005),ISSN0048-3664
• Volker Bartsch:Wirkmechanismus der Taxane.Pharmazie in unserer Zeit 34(2), S. 104–108 (2005),ISSN0048-3664

Ethik

• Marlies Frast:Zu Staub oder Asche.(PDF) Ist eine gesetzliche Kremationspflicht von Verstorbenen nach vorausgegangener Zytostatika-Therapie aus ethischer Sicht vertretbar? Universität Zürich, 2005, archiviert vomOriginalam1. Februar 2014;abgerufen am 27. Juli 2014.

Weblinks

Wiktionary: Zytostatikum– Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

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