Sertralin

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Strukturformel
Strukturformel von Sertralin
Allgemeines
Freiname Sertralin
Andere Namen

(1S,4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin

Summenformel
  • C17H17Cl2N(Sertralin)
  • C17H17Cl2N·HCl(Sertralin·Hydrochlorid)
Kurzbeschreibung

weiß – farblos[1][2][3]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 68617
ChemSpider 61881
DrugBank DB01104
Wikidata Q407617
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AB06

Wirkstoffklasse

Antidepressivum

Wirkmechanismus

Selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse
  • 306,23 g·mol−1(Sertralin)
  • 342,69 g·mol−1(Sertralin·Hydrochlorid)
Dichte
  • 1,353 g·cm−3[4]
Schmelzpunkt
  • 290–291°C(Sertralin)[5]
  • 243–245 °C(Sertralin-Hydrochlorid)[6]
Siedepunkt
  • 416,3 °C bei 760 mmHg(Sertralin·Hydrochlorid)[7]
Dampfdruck
  • 3.85·10−7mmHg bei 25 °C(Sertralin·Hydrochlorid)[7]
pKS-Wert
  • pKs (Wasser):9.48 ± 0.04(Sertralin·Hydrochlorid)[8]
  • pKs (Methanol:Wasser, 40:60 v/v):8.6(Sertralin·Hydrochlorid)[8]
  • pKs (Ethanol:Wasser, 1:1 v/v):8.5(Sertralin·Hydrochlorid).[8]
Löslichkeit
  • 0,107182 g·l−1(25 °C) in Phosphatpuffer[9]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von derKennzeichnungspflichtfür Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[10]

Hydrochlorid

H- und P-Sätze H:302​‐​400
P:273​‐​301+312+330[10]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa).

Sertralinist einechemische Verbindung,die zu denHalogenaromatenundAminenzählt. AlsAntidepressivumaus der Gruppe derselektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer(SSRI) wird die Substanz beiDepressionen,Angststörungen,Panikstörungen,posttraumatischen BelastungsstörungenundZwangsstörungenangewendet.

Sertralin kann bereits bei der ersten Einnahme antriebssteigernd wirken (aber auch Unruhe und Schwitzen verstärken). Nach frühestens sieben Tagen setzt die stimmungsaufhellende Wirkung ein. Dieser Effekt baut sich dann während der danach folgenden 7–21 Tage aus.

Anwendungsgebiete

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DieVerabreichungvon Sertralin erfolgt ausschließlichoral(d. h. zur Einnahme, etwa alsFilmtabletteoder Flüssigkonzentrat), wobei Sertralin in seiner Salzform Sertralinhydrochloridverwendet wird. Die verwendeten Dosierungen richten sich nach der Erkrankung.

Depression

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Patienten mit schwererDepressionkonnten mit Sertralin erfolgreich behandelt werden.[14]Bei der kurzfristigen Behandlung (bis zwölf Wochen) derDysthymieist Sertralin dem Placebo überlegen.[15][16][17][18]Langfristig angewendet erwies sich Sertralin in einer Studie wirksamer alsinterpersonelle Psychotherapie.[19]Bei der Behandlung der vonZwängenbegleiteten Depression ist Sertralin wirksamer alsDesipramin.[20]Bei Patienten mit komorbider Panikstörung war Sertralin so wirkungsvoll wieImipramin,hatte aber weniger Nebenwirkungen.[21]Die Beurteilung der Wirksamkeit wird jedoch durch nicht veröffentlichte Negativ-Studien erschwert.[22] Die Sertralin-Behandlung wird üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag begonnen.[23]

Zwangserkrankung

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Bei der Behandlung vonZwangserkrankungenist Sertralin sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern wirksamer als ein Placebo.[24][25][26][27][28]Sertralin war bei der Behandlung von Zwängen wirksamer alsFluoxetin,[29]jedoch weniger wirksam alsClomipramin.[27]Sertralin ist zur Langzeitbehandlung bei Zwangserkrankungen geeignet.[30][31]

Panikstörung

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Bei der Behandlung vonPanikstörungenist Sertralin wirksamer als ein Placebo.[32][33]Es ist sowohl bei Patienten mit als auch bei Patienten ohneAgoraphobiewirksam.[34] Die Therapie sollte mit 25 mg/Tag eingeleitet und die Dosis nach einer Woche auf einmal täglich 50 mg erhöht werden. Unter diesem Dosisschema verringerte sich die Inzidenz der Nebenwirkungen, die typischerweise bei Panikstörungen in der frühen Behandlungsphase auftreten.[23]

Soziale Phobie

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Sertralin kann erfolgreich zur Behandlung dersozialen Phobieeingesetzt werden.[35]Bei der Behandlung der sozialen Phobie mit Sertralin kann es sechs bis zwölf Wochen dauern, bis sich ein Behandlungserfolg einstellt.[36]Bei Patienten, die erst im Erwachsenenalter erkrankten, ist die Wirksamkeit höher als bei anderen Patienten.[37] Die Therapie sollte mit 25 mg/Tag eingeleitet und die Dosis nach einer Woche auf einmal täglich 50 mg erhöht werden. Unter diesem Dosisschema verringerte sich die Inzidenz der Nebenwirkungen, die typischerweise bei Panikstörungen in der frühen Behandlungsphase auftreten.[38]

Posttraumatische Belastungsstörung

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Sertralin ist bei der Behandlung derPosttraumatischen Belastungsstörung(kurz: PTBS) bei Zivilisten wirksamer als das Placebo.[39][40]Teilweise tritt der Behandlungserfolg erst nach der zwölften Woche ein. Patienten, deren Zustand sich in der zwölften Woche noch nicht gebessert hatte, erfuhren in 54 % der Fälle bis zur 24. Behandlungswoche eine Besserung der Beschwerden.[40]Je gravierender die Symptome, desto länger dauerte es, bis die Patienten auf die Behandlung ansprachen.[41]Eine Studie bei Kriegsveteranen lässt vermuten, dass Sertralin auch bei diesen wirksam ist.[42]Bei einer anderen Studie, die sich ebenfalls mit Kriegsveteranen beschäftigte, war Sertralin dem Placebo nicht überlegen.[43]Während die Wirksamkeit von Sertralin bei Frauen mit PTBS gut belegt ist, ist sie für Männer mit PTBS weniger gut belegt.[44]

Pharmakologie

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Wirkmechanismus

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Sertralin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der die Konzentration vonSerotoninimsynaptischen SpaltimZentralnervensystemerhöhen soll. Weitere Wirkmechanismen sind so schwach, dass sie vernachlässigt werden können (Dopamin-Wiederaufnahmehemmermit einem Prozent seiner SSRI-Potenz;AntagonistamSigma-1-Rezeptormit fünf Prozent seiner SSRI-Potenz;α1-Adrenozeptorantagonistmit ein bis zehn Prozent seiner SSRI-Potenz). Sertralin wirkt zudem alsFIASMA(funktioneller Hemmer der saurenSphingomyelinase).[45]

Bindungsprofil von Sertralin[46]
Rezeptor Ki(nM)
SERT 2.8
NET 925
DAT 315
5-HT2C 2,298
α1 188
M1 427
H1 6,578

Aus dem in der Tabelle dargestellten Bindungsprofil des Sertralins können dessen Haupt- und Nebenwirkungen abgeleitet werden. Sertralin blockiert selektiv überwiegend denSerotonintransporter(SERT), während es denDopamintransporter(DAT) nur schwach hemmt.

Verstoffwechselung

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Resorption

Beim Menschen werden nach einmal täglicher Einnahme von 50 bis 200 mg Sertralin über 14 Tage maximalePlasma­spiegel 4,5 bis 8,4 Stunden nach der täglichen Gabe erreicht. Durch Nahrungszufuhr wird die Bioverfügbarkeit von Sertralin-Tabletten nicht signifikant beeinflusst.[23]

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 98 %.

Biotransformation

Sertralin unterliegt einem ausgeprägtenFirst-Pass-Metabolismusdurch die Leber. Aufgrund der klinischen und der In-vitro-Daten kann man davon ausgehen, dass Sertralin auf mehreren Wegen metabolisiert wird einschließlich derCytochrom-P450-Enzyme CYP3A4, CYP2C19 und CYP2B6. In vitro sind Sertralin und sein Hauptmetabolit Desmethyl-Sertralin auch Substrate des P-Glykoproteins.[23]

Elimination

Die mittlerePlasmahalbwertszeitvon Sertralin beträgt rund 26 Stunden (22 bis 36 Stunden). Entsprechend seiner terminalen Eliminationshalbwertszeit erfolgt eine etwa zweifache Akkumulation bis zur Steady-State-Konzentration, die bei einmal täglicher Einnahme nach etwa einer Woche erreicht wird. Die Halbwertszeit von N-Desmethyl-Sertralin beträgt 62 bis 104 Stunden.[23]

Sowohl Sertralin als auch N-Desmethyl-Sertralin werden im menschlichen Organismus stark metabolisiert, wobei die entstehenden Metaboliten zu gleichen Teilen in Fäzes und Urin ausgeschieden werden. Im Urin findet sich nur ein kleiner Anteil (unter 0,2 %) unverändertes Sertralin wieder.[23]

Linearität/Nicht-Linearität

Sertralin zeigt dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Bereich von 50 bis 200 mg.[23]

Nebenwirkungen

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Sehr häufig (bei mehr als zehn Prozent der Behandelten) wurden bei Einnahme von Sertralin zentralnervöse Störungen wie Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel, Störungen des Magen-Darm-Systems wie Übelkeit, Durchfall und Mundtrockenheit sowie bei Männern einEjakulationsversagenbeobachtet.[47]

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen (bei ein bis zehn Prozent der Behandelten) zählenErregung,Nervosität,Appetitstörungen,Tremor,verstärktes Schwitzen,Sehstörungen,Hautausschlag,Erbrechen,Dyspepsie,sexuelle Funktionsstörungen,Hitzewallungen,Miktionsstörungen,Herzklopfenund Schmerzen in der Brust. Weitere Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem wurden im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva nur selten beobachtet.

Daneben wurde seit Markteinführung über zahlreiche weitere negative Vorkommnisse berichtet, deren Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist (eventuell ohneKausalzusammenhangmit Sertralin), darunterHalluzinationen,Psychosen,Koma,Konvulsionen,Spasmen,Hepatitis,Gelbsucht,Leberversagen,Stevens-Johnson-Syndrom,Erythema multiforme,epidermale Nekrolyse.[47]

Bei Patienten, die unterManie(krankhafte Hochstimmung) oderHypomanie(weniger starke Symptome) leiden oder gelitten haben, ist Vorsicht geboten. Bei 0,4 % der Testpatienten wurde über Manie/Hypomanie berichtet. Weiterhin kann es gelegentlich zu Euphorie, Halluzinationen oder depressiven Verstimmungen kommen.

Bei der Anwendung von Sertralin und anderenSSRIbei Kindern und Jugendlichen wurden in Studiensuizidales Verhalten(Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggression, oppositionelles Verhalten und Zorn) beobachtet. Aggressionen, suizidales und feindseliges Verhalten können als Nebenwirkung auch bei Erwachsenen auftreten.

Wechselwirkungen

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Mögliches Serotonin-Syndrom

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Die serotonerge Wirkung des Sertralin kann durch einenMAO-Hemmerbis zum lebensbedrohlichenSerotonin-Syndromverstärkt werden. Daher stellt die gleichzeitige Anwendung mit irreversiblen MAO-Hemmern eine absolute Kontraindikation dar. Die gleichzeitige Anwendung mit reversiblen MAO-Hemmern, einschließlich desAntibiotikumsLinezolid,ist eine relative Kontraindikation und sollte vermieden werden. Bei einem Therapiewechsel wird eine ausreichend lange therapiefreie Phase (Auswaschphase) empfohlen.[47]Bei der gleichzeitigen Einnahme von weiteren serotoninergen Arzneistoffen, wie z. B.Triptane,konnten in einzelnen Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden. Aus diesem Grund sollte auch die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneistoffen mit einer unmittelbaren oder mittelbaren Wirkung auf das Serotoninsystem wieTryptophanoderJohanniskrautgemieden werden.[47]

Blutungsrisiko durch Thrombozytenaggregationshemmung

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DasBlutungsrisikokann erhöht sein, wennThrombozytenaggregationshemmer(beispielsweiseNSAR,AcetylsalicylsäureundTiclopidin) oder andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko steigern könnten, gleichzeitig mit Sertralin, gegeben werden.[48]Die gleichzeitige Gabe vonWarfarin(4-Hydroxycumarin) führte zu einer geringen, jedoch statistisch signifikanten Erhöhung derProthrombinzeit(um 7,9 %).[47]

Erhöhung des Plasmaspiegels durch Enzymhemmung

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Sertralin ist ein schwacher bis mäßiger Hemmer der Arzneistoffe verstoffwechselndenCytochrom-P450-Isoenzyme CPY2C19[49]undCYP2D6.[50]Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden, kann zu einer moderaten Erhöhung deren Plasmaspiegels führen. Eine klinische Relevanz können diese Interaktionen insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von hochdosiertem Sertralin mit Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite, beispielsweiseAntiarrhythmika,wiePropafenonundFlecainidund trizyklischen Antidepressiva, erreichen. Andere Isoenzyme, einschließlich CYP3A4,CYP2C9und CYP1A2, werden durch Sertralin nicht in klinisch signifikanter Weise gehemmt.[50]Der Cytochrom-P450-InhibitorCimetidinhingegen führt zu einer erheblichen Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.[47]

Auch das in derGrapefruitnatürlich vorkommende FlavonoidNaringeninwird wie Sertralin überCYP3A4verstoffwechselt. In einer an acht japanischen Personen durchgeführten Crossover-Studie erhöhte das Trinken von Grapefruitsaft (drei Gläser pro Tag) die Plasmaspiegel von Sertralin um ca. 100 Prozent, weswegen die Einnahme von Sertralin mit Grapefruitsaft nicht empfohlen wird.[23]

Andere

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Eine gleichzeitige Anwendung mitPhenytoinkann in einzelnen Fällen den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen, während der Sertralinspiegel im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie erniedrigt ist. Sertralin seinerseits kann die Wirkung desAntipsychotikumsPimozidpotenzieren. Eine gleichzeitige Einnahme von Sertralin und Pimozid ist auf Grund von dessen geringertherapeutischer Breitekontraindiziert.[47]Auf den Konsum vonAlkoholsollte während der Therapie verzichtet werden, wenngleich sich in Studien an gesundenProbandenkeine Einschränkung der geistigen und psychomotorischen Fähigkeiten nach gleichzeitiger Gabe von Sertralin und Alkohol beobachten ließen. Die gleichzeitige Anwendung von Sertralin mit Lithium kann zu einer Zunahme von dessen Arzneimittelnebenwirkungen, insbesondereTremor,führen.

Absetzsyndrom

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Ein abruptes Absetzen von Sertralin kann zu Symptomen wieAgitation,Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen,Parästhesien,Erregung, Angst, Konfusion,Tremor,Übelkeit und Schwitzen, Empfindungen, die an leichte Stromschläge erinnern und meist ausgehend von der Mitte des Körpers in die Extremitäten ausstrahlen, oder auch am ganzen Körper auftreten („Brain zaps “), führen. Um dies zu vermeiden, wird einAusschleichender Therapie empfohlen. Die beschriebenen Symptome sind nicht Zeichen einer psychischen Suchtentwicklung, sondern resultieren aus der körperlichen Abhängigkeit in Folge einer verminderten Expression von Serotonin-Rezeptoren.[47]

Schwangerschaft und Stillzeit

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Laut dem Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Universitätsklinik Charité gehört Sertralin „zu den Antidepressiva der Wahl bei pharmakologisch therapiebedürftiger Depression in der Schwangerschaft. Eine stabil eingestellte Patientin sollte ihre Medikation unverändert fortsetzen “.[51]

Wenn eine Frau während der Schwangerschaft Sertralin einnimmt, so können Sertralin und sein HauptmetabolitN-Desmethylsertralin imNabelschnurblutnachgewiesen werden.[52][53]Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien bei Schwangeren durchgeführt; die bestehende Datenlage liefert jedoch keine Hinweise darauf, dass Sertralin zu angeborenen Fehlbildungen führt. Bei stillenden Frauen treten Sertralin undN-Desmethylsertralin in kleinen Mengen in dieMuttermilchüber. Auch wenn bislang keine gesundheitsschädlichen Wirkungen bei gestillten Säuglingen beobachtet wurden, können sie nicht ausgeschlossen werden.[54]

Herstellung

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Die Herstellung von Sertralin erfolgt in einer vielstufigen Synthese.[55][56]Im ersten Schritt wird ausgehend von 3,4-DichlorbenzoylchloridundBenzolin Gegenwart vonAluminiumchloridin einerFriedel-Crafts-Acylierungdas 3,4-Dichlorbenzophenon gebildet. Gefolgt von einerAldolkondensationmitBernsteinsäurediethylester,Decarboxylierungdes Aldolprodukts mitBromwasserstoffsäureundHydrierungerhält man die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure alsRacemat.Nach Umwandlung dieser in das Säurechlorid kann in einer Friedel-Crafts-Reaktion zur Tetrahydronaphthalinstruktur cyclisiert werden. In den folgenden Schritten wird nach Umsetzung mitMethylaminund anschließender Hydrierung des erhaltenenAzomethinsdie Zielstruktur erhalten. Das gewünschte Stereoisomer wird dann nach Auftrennung derDiastereomeremittelsKristallisationund anschließende Racematspaltung mit D-(−)-Mandelsäureerhalten.

Eine Synthese mit einer stereoselektiven Hydrierung einer Imin-Zwischenstufe beschrieben chinesische Autoren.[57]

Toxikologie

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Die Bestimmung dergeringsten bekannten toxischen Dosis(TDLo) ergab beim Mann einen oralen Wert von 2,857 mg/kg,[12]bei der Frau 7 mg/kg bei Gabe über zwei Wochen.[13]Bei Mäusen und Ratten wurdenletale Dosenvon 336 mg/kg (Maus, oral, LDLo)[11]und 840 mg/kg (Ratte, oral, LDLo)[11]ermittelt. Toxische Effekte waren Halluzinationen und andere Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen, Schweißausbrüche bei Männern,[12]Kopfschmerzen, Veränderungen in Zähnen und Kiefer, Erregtheit bei Frauen.

Präklinik

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Es konnte gezeigt werden, dass Sertralin über keinemutageneWirkung verfügt. Bei Einnahme von niedrigen Dosen Sertralin bei trächtigen Ratten nahm die ÜberlebenswahrscheinlichkeitneugeborenerTiere ab. Eine ähnliche Wirkung konnte auch bei anderen Antidepressiva beobachtet werden.[47]Diese lediglich innerhalb der ersten Tage nach der Geburt beobachtete erhöhte Sterblichkeit war nachweislich auf die Exposition gegenüber Sertralin nach dem 15. Tag der Trächtigkeit zurückzuführen. Nach Verabreichung von Sertralin an trächtige Ratten beobachtete Entwicklungsverzögerungen der Jungtiere wurden wahrscheinlich durch die Sertralinwirkung auf die Muttertiere verursacht und daher für die Risikoeinschätzung beim Menschen als irrelevant angesehen.[54]

Handelsnamen

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  • Zoloft (D, CH, USA), Tresleen (A); diverse Generika: Adjuvin (A), Asentra (PL) und andere

Literatur

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Commons:Sertralin– Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑Fei Chen, Tianli Wang, Yanmei He, Ziyuan Ding, Zhiwei Li, Lijin Xu, Qing-Hua Fan:Asymmetric Hydrogenation of N-Alkyl Ketimines with Phosphine-Free, Chiral, Cationic Ru-MsDPEN CatalystsinChemistry – A European Journal2011, Band 17, Nr. 4, S. 1109–1113,doi:10.1002/chem.201002846.
  2. ↑Fei Chen, Ziyuan Ding, Yanmei He, Jie Qin, Tianli Wang, Qing-Hua Fan:Asymmetric hydrogenation of N-alkyl and N-aryl ketimines using chiral cationic Ru(diamine) complexes as catalysts: the counteranion and solvent effects, and substrate scopeinTetrahedron2012, Band 68, Nr. 26, S. 5248–5257,doi:10.1016/j.tet.2012.03.019.
  3. ↑Rupali Kalshetti, Venkataramasubramanian, Sanjay Kamble, Arumugam Sudalai:Concise enantioselective synthesis of (+)-sertraline and (−)-CP-52002 using proline catalysisinTetrahedron Letters2016, Band 57, Nr. 9, S. 1053–1055,doi:10.1016/j.tetlet.2016.01.085.
  4. ↑Francesco Caruso, Angela Besmer, Miriam Rossi:The absolute configuration of sertraline (Zoloft) hydrochloride.In:Acta CrystallographicaSection C: Crystal Structure Communications, 1999, Band 55, Nr. 10, S. 1712–1714,doi:10.1107/S0108270199008343.
  5. ↑Hermann Hager, Franz von Bruchhausen:Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis.Folgeband 5:Stoffe L–Z.Springer, 1999,ISBN 3-540-62646-8,S. 563–565.
  6. ↑abEintrag zuSertralin.In:Römpp Online.Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juni 2014.
  7. ↑abChina Sertralin HCl, Sertralin-Hydrochlorid Lieferant(Mementovom 28. Januar 2017 imInternet Archive)
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  9. ↑Yun W. Alelyunas, James R. Empfield, Dennis McCarthy, Russell C. Spreen, Khanh Bui, Luciana Pelosi-Kilby, Cindy Shen:Experimental solubility profiling of marketed CNS drugs, exploring solubility limit of CNS discovery candidate.In:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010, Vol. 20, #24, S. 7312–7316;doi:10.1016/j.bmcl.2010.10.068.
  10. ↑abDatenblattSertraline hydrochloridebeiSigma-Aldrich,abgerufen am 22. Januar 2022 (PDF).
  11. ↑abcdDrug and Chemical Toxicology.Band 21, 1998, S. 163.
  12. ↑abcShinkei Seishin Yakuri.Neuropsychopharmacology.Band 19, 1997, S. 395.
  13. ↑abJournal of Clinical Psychiatry.Band 54, 1993, S. 432.
  14. ↑J. P. Lépine, J. Goger, C. Blashko, C. Probst, M. F. Moles, J. Kosolowski, B. Scharfetter, R. M. Lane:A double-blind study of the efficacy and safety of sertraline and clomipramine in outpatients with severe major depression.In:International Clinical Psychopharmacology.15 (5), 2000, S. 263–271.PMID 10993128.
  15. ↑A. V. Ravindran, J. D. Guelfi, R. M. Lane, G. B. Cassano:Treatment of dysthymia with sertraline: a double-blind, placebo-controlled trial in dysthymic patients without major depression.In:The Journal of Clinical Psychiatry.61 (11), 2000, S. 821–827.PMID 11105734.
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  17. ↑A. V. Ravindran, H. Anisman, Z. Merali, Y. Charbonneau, J. Telner, R. J. Bialik, A. Wiens, J. Ellis, J. Griffiths:Treatment of primary dysthymia with group cognitive therapy and pharmacotherapy: clinical symptoms and functional impairments.In:Am J Psychiatry.Bd. 156, Nr. 10, 1999, S. 1608–1617.PMID 10518174.
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