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ACE-Hemmer

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ACE-Hemmer(kurz fürAngiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer) sindgefäßerweiternde,damit den Gefäßwiderstand senkende, und die Freisetzung der blutdrucksteigernden KatecholamineNoradrenalinundAdrenalinhemmendeArzneistoffe,die insbesondere in derTherapiedes Bluthochdruckes (arterielle Hypertonie) und derchronischenHerzinsuffizienzAnwendung finden. Sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) des Angiotensin-konvertierendenEnzyms(AngiotensinConvertingEnzyme), das im Wesentlichen die Umwandlung von inaktivem Angiotensin-I in aktives Angiotensin-II bewirkt und ein Teil einer denBlutdrucksteuerndenKaskadeist (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). ACE-hemmende Inhaltsstoffe wurden zuerst inSchlangengiftengefunden. Die wichtigsten in der Therapie verwendeten Wirkstoffe dieser Kategorie sindCaptopril,Enalapril,Lisinopril,PerindoprilundRamipril.

Chemie

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Jararaca-Lanzenotter, deren Gift unter anderem eine ACE-hemmende Wirkung zeigt
Strukturanalogie des Schlangengiftpeptids BPP5aund der ACE-Hemmer Captopril und Enalapril. Die für die Wirkung verantwortliche Tripeptidsequenz von BPP5a(1) und die analogen Teilstrukturen von Captopril (2) und Enalapril (3) sind rot dargestellt, die zur Erhöhung der Stabilität und Wirksamkeit eingefügten Bausteine grün.

ACE-Hemmer, wie Captopril, Enalapril und ihre Nachfolgersubstanzen, sind strukturverwandt mit dem aus dem Schlangengift der brasilianischenJararaca-Lanzenotter(Bothrops jararaca) isolierten PentapeptidBPP5a(von „BradykininpotenzierendesPeptid “; Sequenz DKWAP, siehe Abbildung). Die in BPP5avorkommende TripeptidsequenzTryptophan-Alanin-Prolinwurde als wirksame Komponente erkannt (in Abbildung rot dargestellt).[1]

Da BPP5aund das Tripeptid im Körper sehr schnell abgebaut werden, wurden zahlreiche Modifikationen amMolekülvorgenommen, um die Wirkdauer zu verlängern. Dazu wurde die WAP-Sequenz gegen eine ähnliche aber stabilereFAP-Sequenz ausgetauscht. Die Einbringung einerbernsteinsäure- oderglutarsäureanalogenStruktur (in Abbildung grün dargestellt) brachte weitere Stabilität und eine Verstärkung der Hemmwirkung am Angiotensin Converting Enzyme.[2]

Darüber hinaus sind bis auf Captopril und Lisinopril alle therapeutisch genutzten ACE-HemmerProdrugs,die erst im Körper aktiviert werden. Im Falle von Enalapril und Ramipril geschieht dies durch Abspaltung derEthylgruppedurchEsterasen,wodurch die Wirkform, dasEnalaprilatbzw.Ramiprilat,mit einer freienCarboxygruppeentsteht, die dasZinkdes ACEkomplexierenkann.

Pharmakologie

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Anwendungsgebiete

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ACE-Hemmer werden überwiegend zur Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt. Hierfür gelten sie einzeln (Monotherapie) und in Kombination mit anderenBlutdrucksenkern(Kombinationstherapie, insbesondere mitDiuretikaoderCalciumantagonisten) als Mittel der ersten Wahl. Bei Bluthochdruckformen, die mit einem erniedrigtenRenin-Spiegel imBlutplasmaeinhergehen (z. B.Conn-Syndrom) zeigen ACE-Hemmer hingegen nur unzureichende Wirksamkeit.

Daneben haben sich einige ACE-Hemmer in zahlreichen großenklinischen Studienauch bei derchronischen Herzinsuffizienzals lebensverlängernd erwiesen. Dies beruht wahrscheinlich auf der Senkung derNachlastund Verminderung der Wandspannung desHerzmuskelsdurch die Abnahme vonAngiotensin II.

Auch nachHerzinfarktenund bei einerHerzmuskelentzündungwerden ACE-Hemmer eingesetzt.

Eine weitere Indikation der ACE-Hemmer ist diediabetische Nephropathie. Die kanadische ONTARGET-Studie weist aber darauf hin, dass ACE-Hemmer auf keinen Fall in Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern eingenommen werden dürfen. Während beide Medikamente für sich genommen nephroprotektiv wirken, kam es bei der Kombinationstherapie zu einer signifikant verschlechterten Nierenfunktion. Ferner zeichnete sich ein Trend in Richtung eines Anstiegs der Dialysepflicht ab. Untersucht wurden u. a.RamiprilundTelmisartan.

Wirkmechanismus

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Angriffsort der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer führen über eine Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu zwei voneinander unabhängigen Haupteffekten. Einerseits vermindern sie die Angiotensin-II-Produktion aus Angiotensin I (linkes Halbbild). Andererseits hemmen sie auch den Abbau von Bradykinin und führen zu dessen Kumulation (rechtes Halbbild).

Der Wirkungsmechanismus der ACE-Hemmer beruht auf einer Hemmung des Angiotensin-I-umsetzenden Enzyms ACE. Dieses Enzym hat im Organismus zwei Hauptaufgaben: Einerseits ist es für die Synthese desgefäßverengendwirksamen Octapeptids (Peptid aus achtAminosäuren) Angiotensin II aus seiner inaktiven Vorstufe, dem Decapeptid (zehn Aminosäuren)Angiotensin Iunter Abspaltung der zwei C-terminalen Aminosäuren zuständig. Andererseits katalysiert es den Abbau des MediatorsBradykininin inaktive Produkte.

Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme hat eine Abnahme der Angiotensin-II-Konzentration an den Angiotensinrezeptoren (AT1und AT2) zur Folge. Primär sinkt dadurch der Blutgefäßtonus, und der Blutdruck nimmt ab. Es kommt alsohämodynamischzu einer Senkung derVorlastund derNachlast.[3]Sekundär führt die Abnahme des Angiotensin-II-Spiegels zu einer Verringerung derAldosteron-Freisetzung aus derNebennierenrindeund somit zu einer Beeinflussung des Wasserhaushalts (siehe auchRenin-Angiotensin-Aldosteron-System,RAAS). Auf zellulärer Ebene kann ein Rückgang der durch Angiotensin II vermitteltenmitogenenEffekte anFibroblastenundMyozytendes Herzens, die insbesondere nach einem Herzinfarkt zu ungünstigen Veränderungen (Remodeling) führen, beobachtet werden. In welchem Ausmaß die Blutdrucksenkung erfolgt, hängt davon ab, wie hoch die Aktivität des RAA-Systems ist. Bei derHerzinsuffizienzist die Aktivität des RAAS sehr hoch, sodass man auf jeden Fall nur einschleichend dosieren sollte, um eine zu starke Blutdrucksenkung zu vermeiden.

Bei Nierenerkrankungen wie derdiabetischen Nephropathieführen ACE-Hemmer zu einer verminderten Proteinausscheidung und verhindern ein Fortschreiten der Erkrankung (Nephroprotektion).

Die Hemmung des Abbaus vonBradykininführt hingegen zu dessen Kumulation und damit verbundenenNebenwirkungen.

Molekularer Wirkmechanismus

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Auch der molekulare Wirkmechanismus der ACE-Hemmer konnte aufgeklärt werden. Er beruht auf der Ähnlichkeit der ACE-Hemmer zu einem Peptidkettenende desAngiotensin I.Dadurch werden ACE-Hemmer vom Angiotensin Converting Enzyme fälschlich für das physiologische Substrat Angiotensin I gehalten. Im Gegensatz zum physiologischen Substrat werden sie aber nicht vom Enzym umgesetzt, sondern blockieren es. Wichtig für die Bindung des Liganden sind drei Wechselwirkungen:

Molekularer Wirkmechanismus der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer (z. B. Enalaprilat, rechts) binden anstelle des Substrats Angiotensin I (links) in die Bindungstasche des Angiotensin Converting Enzyme (ACE, blau) und hemmen dadurch dieses Enzymkompetitiv.

Pharmakokinetik

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Entsprechend ihrer chemischen Differenzen unterscheiden sich die ACE-Hemmer in ihrerPharmakokinetik.Die Mehrzahl der derzeit verfügbaren ACE-Hemmer sindProdrugs.Das heißt, dass sie nach einer 20%igen (Ramipril) bis fast 100%igen Aufnahme (Resorption) durch Enzyme im Körper aktiviert werden müssen (siehe Chemie). Lediglich Captopril und Lisinopril benötigen diesen Aktivierungsschritt nicht. Maximale Plasmaspiegel der Wirkformen werden nach 1 bis 8 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeiten schwanken zwischen 2 (Captopril) und 40 Stunden (Spirapril). Entsprechend variiert auch die Wirkdauer (8 bis 48 Stunden). Alle ACE-Hemmer werden überwiegend über dieNiereausgeschieden.Fosinopril,Moexiprilund Spirapril zeigen darüber hinaus eine relevante biliäre Exkretion (Ausscheidung über dieGalle).[4]

Nebenwirkungen

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Die wichtigsten Nebenwirkungen sind trockener Husten,Hypotonie,akutes Nierenversagen,Hyperkaliämieund Probleme während der Schwangerschaft (unten einzeln erklärt). Diese Nebenwirkungen sind allen ACE-Hemmern gemeinsam. Bei einer 2018 veröffentlichtenKohortenstudiemit fast einer Million Patienten war die Verwendung von ACE-Hemmern, nach fünf Jahren der Anwendung, mit einem insgesamt um 14 % erhöhten Risiko fürLungenkrebsverbunden. Bei Patienten, die ACE-Hemmer mehr als zehn Jahre lang verwendeten, lag ein um 31 % erhöhtes Risiko vor.[5]

Die meistenNebenwirkungenvon ACE-Hemmern werden mit einem verlangsamten Abbau und einer Anreicherung von Bradykinin durch ACE-Hemmer in Verbindung gebracht. Dazu zählen Hautreaktionen wie z. B.Exantheme(0,1–1 %) undNesselsucht(0,01–0,1 %). Schwere allergische Hautreaktionen werden hingegen nur sehr selten beobachtet (< 0,01 %). Die als charakteristisch für ACE-Hemmer geltende Nebenwirkung, das Auftreten vonAngioödemen,kann ebenfalls nur selten beobachtet werden (0,01–0,1 %).

Auch die Mehrzahl der die Atemwege betreffenden Nebenwirkungen kann mit einer Kumulation von Bradykinin in Verbindung gebracht werden. Dazu zählt in erster Linie eintrockener Husten,der in den ersten drei Monaten bei 5–35 % der Patienten auftritt. Diese Nebenwirkung ist nicht dosisabhängig. Bei trockenem Husten sollte der ACE-Hemmer abgesetzt bzw. gegen ein anderes Medikament entsprechend der Indikation ausgetauscht werden.[6][7]

Auch Heiserkeit und Halsschmerz (0,1–1 %) treten auf.Asthmaanfälleund Atemnot können ebenfalls, wenn auch selten, auftreten (0,01–0,1 %).

Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es bradykininunabhängig zu einerHypotonie,d. h. zu einer zu starken Blutdrucksenkung kommen. Infolgedessen können gelegentlich Schwindel, Kopfschmerz und Benommenheit beobachtet werden (0,1–1 %). Von schweren Herz-Kreislauf-Ereignissen, wieAngina Pectoris,HerzinfarktundSynkope,wurde nur in Einzelfällen berichtet. Dieser Nebenwirkung (die bevorzugt bei Patienten mit Herzinsuffizienz auftritt) kann man mit Vorsichtsmaßnahmen vorbeugen: bei Flüssigkeitsmangel zuerst Flüssigkeitsgabe und Absetzen vonDiuretika(falls der Patient diese einnimmt), dann mit der Einnahme von ACE-Hemmern beginnen; bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer geringeren Dosierung als anvisiert anfangen, dann die Dosis steigern.[8]

Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt können gelegentlich funktionelle Nierenfunktionsstörungen beobachtet werden (0,1–1 %). EineProteinurie(vermehrte Ausscheidung von Proteinen im Harn) bis hin zuakutem Nierenversagenwurde hingegen nur selten beobachtet (0,01–0,1 %). Zum akutenNierenversagenkommt es fast nur bei Risikopatienten, d. h. bei Menschen oder Tieren mit bilateralerNierenarterienstenose,mit einer hypertonischenNephrosklerose,mit einerHerzinsuffizienz,mit einerpolyzystischen Nierenerkrankungoder mit einem vorher existierenden chronischen Nierenversagen. Das Nierenversagen ist oft reversibel.[9][10]

Eine klinisch relevanteHyperkaliämiekommt bei < 10 % vor, bei fast allen Patienten kann eine geringe, klinisch nicht relevante Erhöhung des Kalium-Spiegels beobachtet werden.[11]Die klinisch relevanteHyperkaliämieentsteht sehr oft bei Patienten mit bereits vorhandenem Nierenversagen, gleichzeitiger Einnahme von kaliumsparendenDiuretika(z. B.Triamteren), NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika), schwerer Herzinsuffizienz und bei älteren Patienten. Niedrige Dosen von ACE-Hemmern führen nicht zu dieser Nebenwirkung.

Durch die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit Abnahme der Aldosteron-Ausschüttung lässt sich diese weitere unerwünschte Wirkung von ACE-Hemmern erklären: Aldosteron verstärkt die Natrium- und Wasser-Wiederaufnahme in der Niere, während es die Kalium-Ausscheidung fördert. Bei verminderter Konzentration von Aldosteron kommt es zum gegenteiligen Effekt: erhöhte Natrium- und Wasser-Ausscheidung der Niere, während Kalium vermehrt im Körper verbleibt. So kann es zu einer vor allem für das Herz gefährlichenHyperkaliämiekommen. Selten kommt es auch zu einerHyponatriämie.

Kontraindiziert in der Schwangerschaft:Da ACE-Hemmer in derSchwangerschaftu. a. Wachstums- und Knochenbildungsstörungen beim Kind, verbunden mit einer erhöhten Sterblichkeit hervorrufen können, dürfen ACE-Hemmer in dieser Zeit nicht eingenommen werden und sollten durch andere therapeutische Maßnahmen ersetzt werden.[12][13]Siehe z. B. dieAplasia cutis congenita.

Wechselwirkungen

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ACE-Hemmer verstärken die das Blutbild verändernden Nebenwirkungen immunsuppressiv wirkender Arzneistoffe (Immunsuppressiva,ZytostatikaundGlucocorticoid). Ebenso verstärken ACE-Hemmer die blutzuckersenkende WirkungoralerAntidiabetikaund vonInsulin.

Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt kann die Ausscheidung vonLithiumverlangsamt werden. Ebenso kann eine Verstärkung des Anstiegs desKaliumspiegelsbei kombinierter Anwendung mitkaliumsparenden Diuretikabeobachtet werden.

Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln sollte eine verstärkte Blutdrucksenkung berücksichtigt werden. Synergistische Effekte, die auch therapeutisch ausgenutzt werden, treten insbesondere mit Diuretika und mit Calciumkanalhemmern auf. Eine verringerte blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer konnte vereinzelt nach EinnahmekochsalzreicherKost beobachtet werden.[12][13]

Arzneistoffe

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Dieinternationalen Freinamender einzelnen ACE-Hemmer enden auf-pril.[14]Derzeit sind inDeutschlandfolgende ACE-Hemmer als Arzneistoff (Substanz bzw. Prodrug) zugelassen:

Geschichte

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Seit 1980 spielen die ACE-Hemmer eine wichtige Rolle für die Behandlung vonkoronaren Herzkrankheiten.Dafür mussten zuerst Erkenntnisse über dasRenin-Angiotensin-Aldosteron-System(RAAS) gewonnen werden. Dessen Erforschung startete 1898 durch die Isolierung desRenins,ermöglicht durchRobert Tigerstedtund den Medizinstudenten Per Gustav Bergman.Harry Goldblattpostulierte die Beteiligung des Enzyms an derBlutdruckregulation.Diese Hypothese konnte allerdings erst 1939 bewiesen werden. 1946 folgten dann Berichte, die aufzeigten, dass Patienten mitchronischer Herzinsuffizienzeine erhöhte Reninaktivität aufweisen. Aus diesem Grund verstärkte man ab den 1950er Jahren die Erforschung des RAAS beiHypertonie.[15]

Der Grundstein für die Entwicklung der ACE-Hemmer wurde 1956 mit der Aufklärung der Funktion des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) durchLeonard T. Skeggsund Joe Kahn gelegt.[16]Die Bedeutung dieses Enzyms für die Blutdruckregulation wurde anfangs noch unterschätzt.

14 Jahre nach der Entdeckung des Angiotensin Converting Enzyme fand derPharmakologeSérgio Henrique Ferreira1965 heraus, dass das Gift der Jararaca-Lanzenotter in vitro zu einer Hemmung dieses Enzyms führt. 1970 isolierten er sowie, unabhängig von ihm,Miguel Ondettidas Pentapeptid BPP5aaus demSchlangengift,welches dieAngiotensin-I-Konversion hochspezifisch hemmt.[1][15]

Da BPP5aim Körper sehr instabil ist, startete fast gleichzeitig eine Suche nach potenteren und stabileren Inhibitoren des Enzyms. Ein erster Erfolg gelang 1971 mit der Entdeckung der ACE-hemmenden Wirkung desNonapeptidsTeprotid.Die Hersteller stellten die klinische Weiterentwicklung von Teprotid jedoch zwei Jahre später wegen mangelnden kommerziellen Interesses ein. Zudem musste Teprotid intravenös verabreicht werden, wodurch es sich für chronische Erkrankungen wie die Hypertonie als ungeeignet erwies.

Die erste Synthese eines oralen ACE-Hemmers gelangDavid Cushmanund Ondetti: Mithilfe des Wissens über die Strukturähnlichkeit des ACE mit der im Pankreas vorkommendeCarboxypeptidaseA konnte die VerbindungSuccinylprolinhergestellt werden, welche bei weitem nicht so wirksam wie Teprotid war.[15]

Anfang der 1970er-Jahre konnte die wirksame Teilstruktur der ACE-hemmenden Peptide BPP5aund Teprotid aufgeklärt werden. Aufgrund dieser Entdeckungen wurden neue nichtpeptidische ACE-Hemmer entwickelt. 1974 wurde erstmals der ACE-HemmerCaptoprilals Produkt einer groß angelegten Wirkstoffsuche (Screening) der PharmafirmaSquibbbeschrieben.[2][17]1981 wurde er als erster ACE-Hemmer unter dem HandelsnamenLopirinin die Therapie eingeführt. Captopril ist in der Wirkstärke mit der von Teprotid gleichzusetzen.

In den folgenden Jahren versuchte man strukturähnliche Verbindungen zu Captopril zu entwickeln. Dadurch stieß man auf Verbindungen mitSH-Gruppen,welche eine höhereLipophiliebesitzen. Da Captopril anfangs bei klinischen Studien in relativ hohen Dosen verwendet wurde, traten zahlreiche, teilweise auch schwerwiegende Nebenwirkungen auf, die man u. a. dem Sulfyhydrylanteil im Molekül zuschreiben konnte. Aus diesem Grund verringerte man die Dosen, wodurch auch Auftreten der Nebenwirkungen deutlich abnahm. Dennoch bemühte man sich weiter um die Synthese eines ACE-Hemmers ohne Sulfylhydrylanteil. Dieses Ziel wurde 1980 erreicht, indemArthur A. PatchettundCharles S. Sweetden sulfylhydrylfreien ACE-HemmerEnalaprilbzw.Enalaprilatsynthetisierten und vorstellten. Letzteres hatte allerdings nur eine geringeBioverfügbarkeit,weshalb es in Form des Ethylesters als Prodrug unter den HandelsnamenPresundXanefauf den Markt gelangte. Das Enalapril galt nun als „Prototyp “für andere strukturähnliche ACE-Inhibitoren. Aufgrund des großen therapeutischen und wirtschaftlichen Erfolges der Arzneistoffe Captopril und Enalapril wurde eine zweite Generation der ACE-Hemmer entwickelt, die seit Anfang der 1990er Jahre erhältlich sind.[15]

Ökonomische Bedeutung

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In Deutschland nehmen etwa 20 % der Bevölkerung und jeder zweite über 55 Jahre Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks ein. ACE-Hemmer sind mit einem Anteil von über 50 % die meistverordnetenAntihypertensiva.Etwa 80 % der mit einem ACE-Hemmer behandelten Bluthochdruckpatienten verwenden einMonotherapeutikum,der Rest nutzt einKombinationspräparat.Die Verordnungszahlen, die in Deutschland im Jahr 2009 etwa 5 Milliardendefinierte Tagesdosen(DDD) erreichten, nahmen in den letzten zehn Jahren linear um etwa 200 % zu. Auf dem vonGenerikageprägten deutschen Markt dominiert der Arzneistoff Ramipril (68 %) deutlich vor Enalapril (18 %) und Lisinopril (10 %).[18]

Alternativen

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Neuere Substanzen aus der Gruppe derAT1-Antagonisten(Sartane) hemmen nicht mehr das Angiotensin Converting Enzyme, sondern wirkenantagonistischauf denAngiotensin-II-Rezeptor-1-Subtyp,sodass Nebenwirkungen seltener auftreten. Ihre bessere Verträglichkeit beruht darauf, dass sie nicht auf das Bradykinin-System einwirken. AT1-Antagonisten sind seit einigen Jahren ebenfalls alsGenerikaauf dem Markt (z. B. 2008 Eprosartan, 2010Losartan), jedoch noch immer teurer als ACE-Hemmer.

Ein anderer Angriffspunkt ist dieHemmungdes in derNieregebildeten EnzymsRenin,das für die Synthese von Angiotensin I verantwortlich ist. MitAliskirenist im Jahr 2007 ein selektiver Hemmer dieses Enzyms zugelassen worden, weitere Reninhemmer wie z. B.RemikirenundZankirenbefinden sich in der klinischen Erprobung.

VasopeptidaseinhibitorenwieOmapatrilatsind von den klassischen ACE-Hemmern abgeleitet und standen 2010 noch vor der Zulassung durch die Gesundheitsbehörden, da es in Studien zu schweren Angioödemen kam.[19]Zusätzlich zur Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme hemmen die Vasopeptidaseinhibitoren dieneutrale Endopeptidase,ein Enzym, das für die Inaktivierung des blutgefäßrelaxierendenatrialen natriuretischen Peptids(ANP) verantwortlich ist.

Intensivmedizinischer Aspekt

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In der Intensivmedizin hat sich gezeigt, dass Patienten, die vor dem Intensivstationsaufenthalt mit ACE-Hemmern therapiert wurden, oftmals einen höheren Verbrauch anKatecholaminenaufweisen, um den mittleren arteriellen Druck zu stabilisieren. Grund dafür dürfte einVasopressinmangelsein, der auf die vorhergehende Therapie mit ACE-Hemmern zurückzuführen wäre. Durch die Substitution von Vasopressin (ADH) kann häufig der Katecholaminbedarf (soweit keine weiteren Gründe für niedrigen Blutdruck vorliegen) rasch reduziert werden und danach das Vasopressin binnen 12–24 Stunden ausgeschlichen werden.

Literatur

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  • D. W. Cusham, M. A. Ondetti:History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme.In:Hypertension.Baltimore, 17.1991, S. 589–592.PMID 2013486.
  • E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, M. Schäfer-Korting:Therapie der Hypertonie.In: E. Mutschler (Hrsg.):Arzneimittelwirkungen.Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001,ISBN 3-8047-1118-9,S. 571–587.
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Einzelnachweise

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  1. ↑abS. H. Ferreira, L. H. Greene, V. A. Alabaster, Y. S. Bakhle, J. R. Vane:Activity of various fractions of bradykinin potentiating factor against angiotensin I converting enzyme.In:Nature.Band 225, Nummer 5230, Januar 1970, S. 379–380.PMID 4312128.
  2. ↑abK. Nemec, M. Schubert-Zsilavecz:Vom Teprotid zum Captopril – Rationales Design von ACE-Hemmern.In:Pharmazie in unserer Zeit.Band 32, Nummer 1, 2003, S. 11–16,doi:10.1002/pauz.200390001.PMID 12577755(Review).
  3. ↑Fachinformation ACE-Hemmer ratiopharm (R) Stand: Februar 2008.
  4. ↑Peter Dominiak:Stellenwert der ACE-Hemmer in der Hochdrucktherapie: Seit langem etabliert!In:Pharmazie in unserer Zeit.32, 2003, S. 24,doi:10.1002/pauz.200390004.
  5. ↑Blánaid M Hicks, Kristian B Filion, Hui Yin, Lama Sakr, Jacob A Udell, Laurent Azoulay:Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study.In:BMJ.S. k4209,doi:10.1136/bmj.k4209.
  6. ↑P. V. Dicpinigaitis:Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.In:Chest.Band 129, Nummer 1 Suppl, Januar 2006, S. 169S–173S,doi:10.1378/chest.129.1_suppl.169S.PMID 16428706(Review).
  7. ↑Z. H. Israili, W. D. Hall:Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology.In:Annals of internal medicine.Band 117, Nummer 3, August 1992, S. 234–242.PMID 1616218(Review).
  8. ↑J. B. Kostis, B. Shelton, G. Gosselin, C. Goulet, W. B. Hood, R. M. Kohn, S. H. Kubo, E. Schron, M. B. Weiss, P. W. Willis, J. B. Young, J. Probstfield:Adverse effects of enalapril in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). SOLVD Investigators.In:American Heart Journal.Band 131, Nummer 2, Februar 1996, S. 350–355.PMID 8579032.
  9. ↑George L. Bakris, Matthew R. Weir:Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor–Associated Elevations in Serum Creatinine.In:Archives of Internal Medicine.160, 2000,doi:10.1001/archinte.160.5.685.
  10. ↑R. D. Toto, H. C. Mitchell, H. C. Lee, C. Milam, W. A. Pettinger:Reversible renal insufficiency due to angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertensive nephrosclerosis.In:Annals of internal medicine.Band 115, Nummer 7, Oktober 1991, S. 513–519.PMID 1883120.
  11. ↑Lawrence C. Reardon, David S. Macpherson:Hyperkalemia in Outpatients Using Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors.In:Archives of Internal Medicine.158, 1998, S. 26,doi:10.1001/archinte.158.1.26.
  12. ↑abFachinformation Lopirin®Cor/25/50. Bristol-Myers Squibb. Stand November 2006.
  13. ↑abFachinformation XANEF®.MSD. Stand Januar 2006.
  14. ↑Übersicht der am häufigsten verordneten Präparate/Wirkstoffe und ihre Zuordnung zu Wirkstoffgruppen lt. Dokumentations-Datensatz unter Berücksichtigung der AOK-Rabattverträge und der Wirkstoffvereinbarung.Allgemeine Ortskrankenkassen,1. Oktober 2018.
  15. ↑abcdWolf-Dieter Müller-Jahncke,Christoph Friedrich,Ulrich Meyer:Arzneimittelgeschichte.2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verlag-Ges, Stuttgart 2005,ISBN 3-8047-2113-3,S.175f.
  16. ↑L. T. Skeggs, J. R. Kahn, N. P. Shumway:The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme.In:The Journal of experimental medicine.Band 103, Nummer 3, März 1956, S. 295–299.PMID 13295487,PMC 2136590(freier Volltext).
  17. ↑C. G. Smith, J. R. Vane:The discovery of captopril.(PDF). In:FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology.Band 17, Nummer 8, Mai 2003, S. 788–789,doi:10.1096/fj.03-0093life.PMID 12724335.
  18. ↑Manfred Anlauf:Arzneiverordnungs-Report 2010: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare (German Edition).Hrsg.: Dieter Paffrath; Ulrich Schwabe. Springer, Berlin 2010,ISBN 978-3-642-13379-4,Hemmstoffe des Angiotenin-Renin-Systems,S.219–252.
  19. ↑Symposium der Paul-Martini-Stiftung (PMS) am 23. Oktober 2009 in Heidelberg.(PDF; 102 kB) Archiviert vomOriginalam20. Dezember 2015;abgerufen am 18. August 2010.
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