Aciclovir
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Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
Freiname | Aciclovir[1] | |||||||||||||||||||||
Andere Namen |
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Summenformel |
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Kurzbeschreibung |
weißes, kristallines Pulver[2] | |||||||||||||||||||||
Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
Wirkmechanismus | ||||||||||||||||||||||
Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
Molare Masse | 225,21g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
Schmelzpunkt |
256,5–257 °C[3] | |||||||||||||||||||||
Löslichkeit | ||||||||||||||||||||||
Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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Toxikologische Daten |
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Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa). |
Aciclovirist einArzneistoffaus der Gruppe derVirostatika.Er wird zur Behandlung von Infektionskrankheiten durch bestimmteVirenaus der Familie derHerpesvirenverwendet.
Chemisch ist Aciclovir einDerivatderNukleinbaseGuanin,die als Bestandteil derDNAundRNAvorkommt.
Darstellung und Gewinnung
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Für Aciclovir sind verschiedeneSynthesevariantenbeschrieben.[7]Alle Varianten gehen vom Guanin aus, wobei im ersten Schritt Schutzgruppen mittelsAcetanhydridinDMFals Lösungsmittel eingeführt werden. Das Strukturelement der Hydroxyethoxymethylgruppen kann durch die Reaktion von1,3-Dioxolanmit Acetanhydrid erzeugt werden.[8]Der resultierende 2-Acetoxyethylacetoxymethylether[9]wird dann mit dem zweifach acetylierten Guanin umgesetzt. Nach einer basischen Entfernung der Schutzgruppen wird die Zielverbindung erhalten.
Anwendungsgebiete
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Aciclovir wird bei Infektionen mitHerpes-simplex-Viren,wie z. B. Herpes der Geschlechtsteile (Herpes genitalis), Herpes des Neugeborenen (Herpes neonatorum) und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Hirnentzündung (Herpes-simplex-Enzephalitis) verwendet, ebenso bei Infektionen mitVarizella-Zoster-Virenwie der Gürtelrose (Herpes zoster).
Bei einem geschwächten Immunsystem (angeborene oder erworbeneImmundefizienz) ist Aciclovir ferner angezeigt zur Behandlung der Windpocken (Varizellen) und von durch Herpes-simplex-Viren verursachten Infektionen der Haut und Schleimhäute. Zur Vorbeugung vor Herpes-simplex-Infektionen während einerimmunsuppressivenTherapie nachOrgantransplantationenoder während einerStrahlentherapieist Aciclovir ebenfalls angezeigt. In hoher Dosierung ist Aciclovir in Deutschland außerdem zur Prophylaxe gegen dasCyt Omega lievirus(CMV) nach Organtransplantationen zugelassen. Bestimmte Studien deuten darauf hin, dass Aciclovir für diesen Einsatzbereich effektiv sein könnte.[10][11]Es ist jedoch zur generellen Behandlung von CMV nicht etabliert und auch zur Prophylaxe nach Organtransplantationen nicht Therapieoption der ersten Wahl. In medizinischen Standardwerken wird hierfür in der Regel der WirkstoffGanciclovirempfohlen.[12]
Aciclovir wird als Tablette oderSuspensioneingenommen oder auch, insbesondere bei schwerem Krankheitsverlauf,intravenösverabreicht. Wichtig ist der Therapiebeginn möglichst früh im Krankheitsverlauf und eine regelmäßige Gabe, die ein Zeitintervall von 6 Stunden nicht überschreitet.
Äußerlich wird Aciclovir inCremesbei Lippenherpes (Herpes labialis) und Herpes genitalis, in Augensalben bei Herpes-simplex-Infektionen derHornhaut(Herpes corneae) verwendet.
Pharmakologische Eigenschaften
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Wirkungsweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Aciclovir ist ein sogenannterAntimetabolitund hemmt in seiner aktiven (phosphorylierten) Form den Stoffwechsel der Zelle. Das Besondere an Aciclovir ist, dass es nur in infizierten Zellen aktiviert wird. Es wirkt also nur da, wo es auch gebraucht wird, um das Virus an der Replikation zu hindern. Um sich zu vermehren, bringenHerpesvireneine Reihe von eigenenEnzymenmit in die Zelle. Zu diesen Enzymen gehört z. B. die viraleThymidinkinase.Die eigentliche Aufgabe der Thymidinkinase bei der Virusreplikation ist es, eine Phosphatgruppe an das zelleigeneThymidinzu heften. Das so aktivierte Thymidin wird dann von der DNA-Polymerase der befallenen Zelle verwendet, um unter anderem auch die Virus-DNAaufzubauen. Hier setzt das Aciclovir an: Die virale Thymidinkinase derAlphaherpesvirinaeerkennt Aciclovir als Thymidin und aktiviert es, obwohl die aktivierte Form von Aciclovir für die DNA-Syntheseunbrauchbar ist. So kommt es zumKettenabbruch,und die Virusvermehrung wird gestoppt.[13][14]
Aciclovir wird nur durch die virale Thymidinkinase in die Monophosphatform überführt. Dabei wirkt die virale Thymidinkinase weit (3000 Mal) effizienter bei der Phosphorylierung als die zelluläre Thymidinkinase. Anschließend wird die Monophosphatform durch die zelluläreKinasein die aktive Triphosphatform, Acyclo-GTP, weiterphosphoryliert.[15]Wird Acyclo-GTP anstelle von GTP durch die DNA-Polymerase der befallenen Zelle zur DNA-Replikationverwendet, so führt dies unweigerlich zum Abbruch der DNA-Synthese, da beim Acyclo-GTP keine 3'-OH-Gruppe vorhanden ist, an die ein folgendes Desoxynucleosid-Triphosphat (dNTP) angeknüpft werden könnte.
Acyclo-GTP hat eine ungefähr 100-mal höhereAffinitätzur viralenDNA-Polymeraseals zur zellulären DNA-Polymerase. Die Monophosphatform des Aciclovirs wird deshalb auch in die viraleDNAeingebaut, was bei der viralen DNA-Synthese daher ebenfalls zum Kettenabbruch führt. Es wurde nachgewiesen, dass viraleEnzymeAcyclo-GMP nicht aus der Kette entfernen können, was zur nachhaltigen Hemmung der DNA-Polymerase führt. Acyclo-GTP wird in der Zelle recht schnell metabolisiert, möglicherweise durch zellulärePhosphatasen.
DasEpstein-Barr-Virusproduziert nicht die gleiche viraleThymidinkinasewie dieHerpes-simplex-Virenund dasVarizella-Zoster-Virus.Aus diesem Grunde können Epstein-Barr-Virus-infizierte Zellen Aciclovir nicht in seine pharmakologisch aktive Triphosphat-Form überführen. Bei diesem Mitglied der Familie der Herpesviren ist Aciclovir daher unwirksam.
Pharmakokinetik
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Der Einsatz von Aciclovir wird teilweise eingeschränkt durch die geringe Wasserlöslichkeit und die geringeResorptionbei oraler Verabreichung, die zu einerBioverfügbarkeitvon unter 50 % führt.[16]Bei oraler Verabreichung wird die Spitzenkonzentration im Serum nach 1–2 Stunden erreicht. Große Dosen müssen daher intravenös verabreicht werden. Aciclovir liegt im Blut zum großen Teil in freier Form vor; nur 30 % sind anPlasmaproteinegebunden. DiePlasmahalbwertszeitdes Aciclovirs beträgt ungefähr 3 Stunden.[16][14]
Die Ausscheidung von Aciclovir findet über dieNierestatt, teils durchglomeruläre Filtration,teils durchtubuläre Sekretion.Es sind Nierenprobleme bekannt geworden bei großen, schnell und intravenös verabreichten Dosen, weil dann Aciclovir in den Nierenauskristallisierenkann.[17]
Nebenwirkungen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Da Aciclovir auch in die zelluläre DNA eingebaut werden kann, stellt es einchromosomalesMutagendar. Daher sollte es nicht während derSchwangerschaftverwendet werden. Trotzdem konnte bisher weder einteratogenernoch einkarzinogenerEffekt nachgewiesen werden. Die akuteGiftigkeit(LD50) von Aciclovir bei oraler Verabreichung liegt über 1 g/kg, dies wegen der geringen Absorption imMagen-Darm-Trakt.In Einzelfällen haben irrtümlich verabreichte, extrem hohe (bis zu 80 mg/kg) intravenöse Dosen keinerlei Nebenwirkung gezeigt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Beschwerden desVerdauungstraktesnach oraler und intravenöser Verabreichung sowie stechende und brennende Empfindungen bei äußerlicher Anwendung.[18][19]Gegen Aciclovir entwickeln sich zwar recht schnellResistenzen,was den klinischen Einsatz aber kaum beschränkt. So wurde in einer US-amerikanischen Studie von 2002 eine Resistenzrate von 0,2 % der Lippenherpes-Viren gefunden,[20]obwohl Aciclovir seit 20 Jahren immer öfter eingesetzt wird.[21]
Hohe Konzentrationen von CMMG (9-Carboxymethoxymethylguanin), dem Stoffwechselprodukt von Aciclovir, werden mit demCotard-Syndromin Verbindung gebracht. Dabei handelt es sich um ein Krankheitsbild, bei dem die betroffene Person irrig davon überzeugt ist, dass sie tot sei, nicht existiere, glaube zu verwesen oder ihr Blut sowie innere Organe verloren zu haben. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint dieses Risiko auch nach Herabsetzung der Dosis zu bestehen. Im zitierten Fall kurierte eineDialysedas Cotard-Syndrom innerhalb weniger Stunden.[22]
Geschichte
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Aciclovir wurde 1974 vonHoward SchaefferundGertrude B. ElionbeiBurroughs Wellcome & Companyentwickelt, auf Basis von in einem Screening-Verfahren entdecktenNukleosidenaus einemkaribischenSchwamm (Cryptothetia crypta). Die Suche nach Mitteln gegen Komponenten von RNA- und DNA-Viren begann bei Wellcome Anfang der 1960er Jahre, und man war speziell auf der Suche nach Inhibitoren vonAdenosin-Desaminase.1977 begannen klinische Tests, 1979 wurde ein Patent erteilt (mit Schaeffer als eingetragenem Erfinder), und eine erste Version wurde 1982 ausgeliefert.[23]Veröffentlichungen dazu von den Entwicklern erschienen ab 1977.[24][25][26][27]
Strukturvariante
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Durch Veresterung mit der AminosäureL-Valinentsteht das besser resorbierbareValaciclovir,das alsProdrugfungiert.
Verkaufsabgrenzung
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Ohne ärztliche Verordnung ist Aciclovir inApothekenin Deutschland und Österreich nur als fünfprozentige Creme oder Salbe in Packungsgrößen bis zu 2 g ausschließlich zur Behandlung des Lippenherpes erhältlich. In der Schweiz sind diese Präparate zur Behandlung von Lippenherpes in derAbgabekategorieD,d. h., sie können nach Fachberatung in Apotheken und Drogerien bezogen werden.
Handelsnamen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Accarix (A), ACERPES (D), (D), Acic (D), Aciclostad (D), Acivir (CH), Acyclovir (CH), Aviral (CH), Avirox (Malaysia), DYNEXAN Herpescreme (D), Helvevir (CH), HerpoMed (A), Nycovir (A), Supraviran (D), ViroMed (A), Virucalm (CH), Virupos (D), Virzin (D), Xorox (A), Zoliparin (D), Zovirax (D, A, CH) als Tabletten, Suspensionen, Infusionslösungskonzentrat, Augensalben und 5 %-Creme; zahlreiche Generika (D, A, CH)
Weblinks
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Aciclovir – ein neues Virustatikum.Zeitschrift für Chemotherapie, 1983 (mit Ergänzungen August 2008).
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑WHO (Hrsg.):INN Recommended List 20.8. Oktober 1980 (who.int).
- ↑abF. von Bruchhausen, S. Ebel, A. W. Frahm, E. Hackenthal:Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis.Band 7:Stoffe A–D.5. Auflage. Birkhäuser / Springer, 1991,ISBN 3-540-52688-9,S. 44.
- ↑TheMerck Index.An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals.14. Auflage. 2006,ISBN 0-911910-00-X,S. 698.
- ↑abcEuropäisches Arzneibuch6.2
- ↑abcdArzneibuch Kommentar. Gesamtwerk einschließlich 36. Aktualisierungslieferung 2010,ISBN 978-3-8047-2461-7.
- ↑abDatenblattAcycloguanosine, ≥99% (HPLC), powderbeiSigma-Aldrich,abgerufen am 21. Dezember 2019 (PDF).
- ↑abcdefghijklmnoA. Kleemann,J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert:Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications.4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000,ISBN 1-58890-031-2.
- ↑Patent GB 1 523 865 (Wellcome, 26. August 1977).
- ↑Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu(2-Acetoxyethoxy)methylacetat:CAS-Nummer:59278-00-1,EG-Nummer: 261-686-7,ECHA-InfoCard:100.056.060,PubChem:100999,ChemSpider:91248,Wikidata:Q72435585.
- ↑E. M. Hodson, M. Ladhani, A. C. Webster, G. F. M. Strippoli, J. Craig:Antiviral drugs used as protective and preventive therapy reduce CMV disease and CMV-associated deaths in solid organ transplant recipients.In:Cochrane Database of Systematic Reviews.Februar 2013, S. CD003774.
- ↑D. S. Owers, A. C. Webster, G. F. M. Strippoli, K. Kable, E. M. Hodson:Pre-emptive treatment for cyt Omega lovirus viraemia to prevent cyt Omega lovirus disease in solid organ transplant recipients.In:Cochrane Database of Systematic Reviews.Februar 2013, S. CD005133.doi:10.1002/14651858.CD005133.pub3.
- ↑B. N. Fields:Fields Virology.5. Auflage. Band 2, 2007, S. 2750.
- ↑S. Leflore, P. L. Anderson, C. V. Fletcher:A risk-benefit evaluation of aciclovir for the treatment and prophylaxis of herpes simplex virus infections.In:Drug Safety.Band 23, Nummer 2, August 2000, S. 131–142.PMID 10945375.
- ↑abA. J. Wagstaff, D. Faulds, K. L. Goa:Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.In:Drugs.Band 47, Nummer 1, Januar 1994, S. 153–205.PMID 7510619.
- ↑J. C. Pottage, H. A. Kessler:Herpes simplex virus resistance to acyclovir: clinical relevance.In:Infectious agents and disease.Band 4, Nummer 3, September 1995, S. 115–124.PMID 8548189.
- ↑abG. D. Morse, M. J. Shelton, A. M. O’Donnell:Comparative pharmacokinetics of antiviral nucleoside analogues.In:Clinical Pharmacokinetics.Band 24, Nummer 2, Februar 1993, S. 101–123,doi:10.2165/00003088-199324020-00002.PMID 8453821.
- ↑A. Schwarz, A. Perez-Canto:Nephrotoxicity of antiinfective drugs.In:International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics.Band 36, Nummer 3, März 1998, S. 164–167.PMID 9562233.
- ↑Sicherheitsprofil (topische Anwendung)(vom 19. Oktober 2015 imInternet Archive) (PDF) Bewertungsbericht vom 24. September 2010 (englisch).
- ↑Sicherheitsprofil (systemische Anwendung)(vom 11. Dezember 2015 imInternet Archive) (PDF) Bewertungsbericht vom 24. September 2010 (englisch).
- ↑Surveillance for antiviral-agent-resistant herpes simplex virus in the general population with recurrent herpes labialis.GlaxoSmithKline Consumer Healthcare.PMID 12183267;Studie zur Resistenz gegen Aciclovir (englisch).
- ↑Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis.In:J Clin Virol.53(1), Januar 2012, S. 6–11,PMC 3423903(freier Volltext); Arbeit zur Behandlung von Lippenherpes (englisch).
- ↑Anders Helldén, Ingegerd Odar-Cederlöf, Kajsa Larsson, Ingela Fehrman-Ekholm,Thomas Lindén:Death delusion.In:BMJ.Band335,Nr.7633,Dezember 2007,S.1305–1305,doi:10.1136/bmj.39408.393137.BE,PMID 18156240.
- ↑Dannie H. King:History, pharmacokinetics, and pharmacology of acyclovir.In:Journal of the American Academy of Dermatolology.Band 18, 1988, S. 176–179.PMID 2828440.
- ↑G. Elion, T. A. Furman, J. A. Fyfe, P. de Miranda, L. Beauchamp, H. J. Schaeffer:Selectivity of action of an anti-herpetic agent, 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanine.In:Proc. Nat. Acad. Sci.Band 74, 1977, S. 5716–5720.
- ↑H. J. Schaeffer, L. Beauchamp, P. de Miranda, G. Elion, D. J. Bauer, P. Collins:9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanine activity against viruses of the Herpes group.In:Nature.Band 272, 1978, S. 583–585.
- ↑H. J. SchaefferAcyclovir chemistry and spectrum of activity.In:Am. J. Med.73, 1982, S. 4–6.
- ↑G. Elion:Mechanism of action and selectivity of Acyclovir.In:Am. J. Med.73, 1982, S. 7–13.