Adrenogenitales Syndrom
| Klassifikation nachICD-10 | |
|---|---|
| E25.0 | Angeborene Adrenogenitale Störungen in Verbindung mit Enzymmangel |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Dasadrenogenitale Syndrom(AGS) ist eine Gruppeautosomal-rezessivvererbterStoffwechselkrankheiten,die durch eine Störung derHormonsynthesein derNebennierenrindegekennzeichnet sind, wobei es zu einer Überproduktion vonandrogenenNebennierensteroiden(Sexualhormone der Nebennierenrinde) kommt. Dabei ist die Bildung vonCortisolundAldosterongestört.
Durch Überstimulation der Nebennierenrinde werden vermehrt Nebenwege des Stoffwechsels aktiviert und Vorstufen (z. B.Pregnenolon,Progesteron) gebildet. Der Mangel an Cortisol führt zur kompensatorischenStimulierungder gesamten Nebenniere durch denHypothalamusund dieHypophyse.Da die Bildung derSexualhormone– welche dabei nicht gestört ist – ebenfalls in der Nebennierenrinde erfolgt, kommt es bei Mädchen zur Vermännlichung beziehungsweise zur vorzeitigen Geschlechtsentwicklung beim Jungen. Der Mangel an Aldosteron führt zu Störungen im Salzhaushalt mit Flüssigkeitsverlust. Zur Behandlung müssen die fehlenden Hormone lebenslang ersetzt werden.
Ursache und Einteilung
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Das adrenogenitale Syndrom wird je nach betroffenemEnzymin fünf Typen unterteilt. Die mit über 90 % der Fälle häufigste Form ist der Typ 3 – auch alsAdrenogenitales Salzverlustsyndrom(Diabetes salinus renalis,renales Salzverlustsyndrom[1]) oderDebré-Fibiger-Syndrombezeichnet – mit Störung des Enzyms21-Hydroxylase.Es werden je nach Verlauf zwei Formen des 21-Hydroxylase-Mangels unterschieden. Beimklassischen AGSbestehen die Symptome schon im Neugeborenenalter. Es kann mit Salzverlust einhergehen, wenn auch die Aldosteron-Produktion gestört ist. Ist letztere nicht betroffen, besteht kein Salzverlust. Dasnicht-klassische AGSmanifestiert sich erst später, meist in derPubertätoder sogar erst im Erwachsenenalter und ist durch eine wesentlich mildere Symptomatik gekennzeichnet.[2][3][4][5][6][7][8]
| Typ | betroffenes Enzym | Genort | Häufigkeit (Geburten) |
| Typ 1 (Lipoid) | StAR-Protein | 8p11.2 | in Europa selten |
| Typ 1 (Lipoid) | Cholesterin-Monooxygenase | 15q23-24 | nur ein Fall bekannt |
| Typ 2 | 3beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase | 1p13.1 | |
| Typ 3 | 21-Hydroxylase | 6p21.3 | 1: 5.000 – 15.000 |
| Typ 4 | 11-beta-Hydroxylase | 8q24.3 | 1: 100.000 |
| Typ 5 | 17 Alpha -Hydroxylase | selten |
Defekte am StAR-Protein treten gehäuft inJapanundSüdkoreaauf.[9]
Pathophysiologie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Da die Produktion der Nebennierenrindenhormone einemRegelkreisunterliegt, versuchen derHypothalamusund die Hirnanhangdrüse (Hypophyse), durch vermehrte Ausschüttung des nebennierenrindenstimulierenden HormonsACTH(adrenocorticotropes Hormon) den Cortisol-Mangel zu kompensieren. Dies führt zu einer Größenzunahme der Nebennierenrinde (Nebennierenhyperplasie) und die Synthesekaskade der Nebennierenrindenhormone wird bis zum Punkt des eigentlichen Enzymdefekts stark angeregt.
Zudem kann die erhöhte ACTH-Sekretion auch die Synthese von allen Corticoiden, darunter vor allem Androgene, deren Sekretion nicht gestört ist, pathologisch direkt stimulieren.[10]Es kommt zu einer vermehrten Bildung der Hormonvorstufen (Steroide), die wegen des Enzymmangels weder zu Cortisol noch zu Aldosteron, sondern auf alternativen Stoffwechselwegen zuAndrogenenumgebaut werden. Die vermehrt gebildeten Androgene führen zurVirilisierung.
Der Salzverlust entsteht durch die mangelndeMineralokortikoid-Wirkung, wenn auch die Synthese von Aldosteron gestört ist. Dies kann auftreten, da die Aldosteron-Synthese in großen Teilen auf identische Enzyme, wie die der Cortisol-Synthese, setzt.[10]
Symptome
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die Symptome des klassischen AGS (Typ 3, Mutation der 21-Hydroxylase; siehe Ursache und Einteilung) variieren in Abhängigkeit vom Ausmaß des Enzymdefekts, sprich der Restaktivität desEnzyms.Die Symptome, die durch eineÜberproduktion von männlichen Geschlechtshormonen (Androgenen)hervorgerufen werden unterscheiden sich logischerweise je nach Geschlecht. Dagegen treten vom Aldosteron oder Kortisol verursachte Symptome unabhängig vom Geschlecht auf.
Klassisches adrenogenitales Syndrom ohne Salzverlust
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]In den ersten Lebenstagen kann bedingt durch den Kortisolmangel ein erniedrigter Blutzuckerspiegel (Hypoglykämie) auffallen.[11]
Mädchen, die an dieser Störung erkrankt sind, kommen mit einem vermännlichten äußerenGenitale(Virilisierung) zur Welt, da sie schon im Mutterleib unter dem Einfluss der erhöhten Androgenspiegel standen. Die Androgene bedingen typischerweise eine Fusion der Schamlippen und einen gemeinsamenSinus urogenitalis(ausbleibende Trennung von Harnröhre und Vagina)[12].Häufig liegt eine variabel ausgeprägte Vergrößerung derKlitoris(von minimaler Vergrößerung bis penisähnliche Erscheinung) vor.[11]Das innere Genitale ist dabei aber weiblich.
Jungen haben bei Geburt ein normales äußeres Geschlechtsorgan, auffallen kann einhyperpigmentiertesSkrotum.[13]
Bleibt die Erkrankung unerkannt und dementsprechend unbehandelt, fallen die Kinder durch eine verfrüht einsetzende scheinbare Pubertätsentwicklung (Pseudopubertas praecox) auf.[11]Bereits im Kindesalter können sich eine Achsel- und Schambehaarung entwickeln, derPenisist stark vergrößert, dieHodenbleiben jedoch kindlich. Mädchen zeigen eine verfrühteMenarcheundHirsutismus.Das Längenwachstum ist zunächst beschleunigt, so dass die Kinder anfangs für ihr Alter zu groß sind. Da es jedoch auch zu einer vorzeitigen Knochenreifung und einem verfrühten Schluss der Wachstumsfugen (Epiphysenfugen) kommt, resultiert daraus schließlich einKleinwuchs.[11]Weitere mögliche Symptome sindAkne,mangelnde Brustentwicklung,Störungen des Menstruationszyklusund Unfruchtbarkeit.[11]
Klassisches adrenogenitales Syndrom mit Salzverlust
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Bei dieser Verlaufsform bekommen die Kinder zusätzlich zu den Symptomen des klassischen AGS ohne Salzverlust Probleme durch die fehlende mineralocorticoide Wirkung des unzureichend gebildeten Aldosteron. Dabei werden die Kinder zunehmend teilnahmslos und fallen auf durch Trinkschwäche, niedrigen Blutdruck und Erbrechen.[11]Aldosteron ist maßgeblich für die Wiederaufnahme vonNatriumionenaus dem Primärharn durch dieNierenverantwortlich. BetroffeneSäuglingebekommen in den ersten Lebenstagen bis -wochen (i. d. R. ab der zweiten Lebenswoche) eine schwere Störung des Wasser- und Salzhaushaltes (Dehydratation,Hyponatriämie,Hyperkaliämie) mit Gewichtsverlust beimetabolischerÜbersäuerung des Blutes (Azidose). Diese Salzverlustkrise kann lebensbedrohliche Ausmaße annehmen.[11]
Nicht-klassisches adrenogenitales Syndrom
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Diese Verlaufsform, auch alsLate-onset-AGSbezeichnet, ist durch milde Symptome eines klassischen AGS ohne Salzverlust gekennzeichnet. Mädchen haben bei Geburt ein normales Genitale. Es liegt eine leichte Erhöhung der Androgenproduktion vor. Bei beiden Geschlechtern tritt eine vorzeitige Schambehaarung und Akne auf. Frauen bekommen Störungen des Menstruationszyklus und der Empfängnis.[11]Die Fruchtbarkeit kann beeinträchtigt sein.[14]Der Kleinwuchs macht sich bei beiden Geschlechtern allenfalls geringfügig bemerkbar. Eine Minimalform des AGS, bei dem keine Symptome zu beobachten sind, aber dennoch messbare Veränderungen in den Hormon-Konzentrationen, wird auchnicht-klassisches kryptisches AGSgenannt.
Diagnose
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Bei Symptomen einer Salzverlustkrise kann eine Bestimmung derElektrolyteim Serum und des Säure-Base-Status (Blutgasanalyse) Auskunft über die Schwere der Entgleisung geben. Ergibt sich aufgrund der Symptome der Verdacht auf Vorliegen eines adrenogenitalen Syndroms, kann die Diagnose zunächst durch Bestimmung der Hormonkonzentrationen insbesondere des17-Hydroxyprogesteronsim Blut bestätigt werden. Dieses ist als alternatives Stoffwechselprodukt bei gestörter Kortisol-Synthese deutlich erhöht.
In Deutschland gehört die Bestimmung des 17-Hydroxyprogesteron mittlerweile zum gesetzlichenNeugeborenenscreeningund wird bei allen Neugeborenen routinemäßig mitbestimmt. Sicher erfasst werden nur die klassischen 21-Hydroxylase-Defekte.[11]EinemolekulargenetischeUntersuchung kann die bekannten zugrundeliegenden Gendefekte nachweisen. Dies ist mittels einer Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) oder einerChorionzottenbiopsieauch schon beim Ungeborenen im Mutterleib möglich, so dass betroffene Mädchen auch schonintrauterindurch Kortikoid-Substitutionbehandelt werden können. UmheterozygoteAnlagenträger, die selbst nicht erkranken, aber die Veränderung an ihre Kinder weitergeben können, zu identifizieren, kann einACTH-Testdurchgeführt werden. Dabei wird die Nebenniere durch Gaben des nebennierenrindenstimulierenden Hormons zu vermehrter Hormonproduktion angeregt. Liegt eine Veränderung auch nur in einemAlleldes 21-Hydroxylase-Gens vor, erfolgt ein erhöhter Anstieg von 17-Hydroxyprogesteron.
Therapie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Da die Ursache der Erkrankung in einem Gendefekt liegt, ist eine ursächliche Behandlung nach aktuellen Stand der Wissenschaft nicht möglich. DiesymptomatischeTherapiebesteht in einer lebenslangenSubstitution der fehlenden Hormone.Dadurch sinkt die Produktion von ACTH in der Hirnanhangdrüse wieder ab, die Produktion der Androgene nimmt ab, die Nebennierenrinde schrumpft auf normale Größe zurück und die Hormonmangelsymptome verschwinden. Die Therapie erfolgt mitHydrocortison(bei Erwachsenen oft auchPrednisonoderDexamethason) und kann in Form von Tabletten erfolgen. Da Aldosteron selbst nicht resorbiert wird, erfolgt die Substituierung mit dem MineralocorticoidFludrocortison.Mit der Therapie sollte so früh wie möglich begonnen werden. Außerdem muss beachtet werden, dass der Bedarf an Nebennierenrindenhormonen inStresssituationen deutlich gesteigert ist. Deshalb muss beispielsweise bei akuten Erkrankungen oder vor Operationen die Dosis des Hydrocortisons deutlich erhöht werden (Fludrocortison wird nicht erhöht). Es gibt keine Indikation, die Therapie zu unterbrechen. Alle AGS-Patienten müssen einenNotfallausweiserhalten.
Prognose
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Bei guter Einstellung der Hormonsubstitution ist diePrognosedes adrenogenitalen Syndroms außerordentlich gut. Die Symptome verschwinden, die Patienten können ein normales Leben führen und erreichen eine normaleFruchtbarkeit.
Siehe auch
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Nebennierenrindeninsuffizienz(Morbus Addison)
- Adrenomyodystrophie
- PCO-Syndrom(als Ausschlussdiagnose nach Diagnose des nicht-klassischen adrenogenitalen Syndroms)
- Pubertas praecox(als Differenzialdiagnose)
Literatur
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Herbert Stolecke (Hrsg.):Endokrinologie des Kindes- und Jugendalters.Springer, Berlin / Heidelberg / New York 1997,ISBN 3-540-61855-4.
Weblinks
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- AGS in „Laborlexikon “ISSN1860-966X
- AWMF-Leitlinie „Störungen der Geschlechtsentwicklung “mit AGS
- AWMF-Leitlinie „Adrenogenitales Syndrom “
- AGS – Eltern- und Patienteninitiative e. V.
- AGS-Forum.de – Eine Gemeinschaft zum Austausch über ein Leben mit AGS
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑Willibald Pschyrembel:Willibald Pschyrembel:Klinisches Wörterbuch.268. Auflage. VerlagWalter de Gruyter,Berlin/Boston 2020,ISBN 978-3-11-068325-7,S. 371 und 1556.
- ↑eesomprakt. med. Sidonie Achermann, Ärztin
- ↑Adrenogenitales Syndrom.auf:tk.de
- ↑Gerd Harald Herold:Innere Medizin.Selbstverlag,2002.
- ↑P. P. Nawroth:Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel.Springer, 2001.
- ↑G. Strohmeyer:Angeborene Stoffwechselerkrankungen.Ecomed, 2002.
- ↑D. P. Merke u. a.:Congenital adrenal hyperplasia.In:Lancet.2005; 365, S. 2125–2136.
- ↑AWMF-LeitlinieAdrenogenitales Syndrom,Leitlinien Register-Nummer 027/047
- ↑OMIM-Eintrag für Typ 1
- ↑abHans-Christian Pape, Armin Kurtz,Stefan Silbernagl:Physiologie.7. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2014,ISBN 978-3-13-796007-2,S.612, 613.
- ↑abcdefghiAWMF Leitlinie S1 Androgenitales Syndrom im Kindes- und Jugendalters.2. Oktober 2021,abgerufen am 14. Januar 2024.
- ↑Sinus urogenitalis, Anomalien des weiblichen Genitales und gynäkologische Probleme in Kindesalter und Pubertät - Die Urologie - eMedpedia.Abgerufen am 14. Januar 2024.
- ↑Dietrich V. Michalk, Wiebke Ahrens, Eckhard Schönau:Differentialdiagnose Pädiatrie.Elsevier, Urban & Fischer-Verlag, 2005,ISBN 3-437-22530-8,S. 419.
- ↑B. Böttcher, L. Wildt:Gynäkologische Endokrinologie. Diagnose und Therapie.Band14,Nr.3,September 2016,S.212–216,doi:10.1007/s10304-016-0088-9.
