Clozapin
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Clozapin | ||||||||||||||||||
| Andere Namen | |||||||||||||||||||
| Summenformel | C18H19ClN4 | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
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| Wirkstoffklasse | |||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus | |||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 326,82g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | |||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
7,5[1] | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
Wasser 11,8 mg·l−1(25 °C)[1] | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten | |||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werdenSI-Einheitenverwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen(0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||||||||
Clozapinist einArzneistoffaus der Gruppe derNeuroleptika,der in der Behandlung vontherapieresistentenPsychoseneingesetzt wird. Der 1972 im deutschen Sprachraum eingeführte Arzneistoff gilt als der erste Vertreter deratypischen Neuroleptika.Atypische Neuroleptika lösen im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika nur seltenextrapyramidal-motorische Störungen,wie z. B. einetardive Dyskinesie,aus. Clozapin gilt alsmittelpotentes Neuroleptikum.Aufgrund seines andersartigen Wirkmechanismus wird es häufig bei solchenSchizophrenieneingesetzt, die auf klassische Neuroleptika nicht oder nur unzureichendmedikamentösansprechen. Ein Einsatz als Mittel der ersten Wahl verbietet sich jedoch wegen teilweise lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, darunter die sehr seltene, aber häufig lebensbedrohlicheAgranulozytose.
Seit 2013 steht Clozapin auf derListe der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation.
Chemie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin ist ein trizyklisches Dibenzodiazepin-Derivat{8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin}. Die Substanz ist starklipophilund daher gutZNS-gängig.
Pharmakologie
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Wirkprofil
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin interagiert mit verschiedenenTransmittersystemen.Es werden dasdopaminerge,dasadrenerge,dascholinerge,dasserotonergeund dashistaminergeSystem durch die Clozapin-Wirkung beeinflusst. Clozapin ist ein potenterAntagonistanα1-Adrenozeptoren,muskarinischenAcetylcholinM1-Rezeptoren,Serotonin-Rezeptoren(insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren) sowieHistaminH1-Rezeptoren. Von besonderem Interesse ist die Wechselwirkung von Clozapin mitDopamin-Rezeptoren.Clozapin blockiert vorrangig denD4-Dopaminrezeptorund mit deutlich geringererAffinitätauch D1-, D3- und D5-Rezeptoren. Die D2-Blockade, die bei den „klassischen “Neuroleptika vermutlich für den Großteil der antipsychotischen Wirkung verantwortlich ist, ist ebenso nur gering ausgeprägt.
Obwohl die Pharmakologie des Clozapins auf Rezeptorebene sehr gut untersucht wurde, lässt sich bislang seine antipsychotische Wirkung nicht vollständig erklären. So soll die antiserotonerge, über 5-HT2A-Rezeptoren vermittelte Wirkung mittels einer „kompensatorischen “Dopamin-Ausschüttung in bestimmtenHirnarealen(Substantia nigra) für das Ausbleiben der Störwirkung sorgen.
Pharmakokinetik
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin wird zu über 90 %resorbiert,hat eineBioverfügbarkeitvon ca. 50–60 % und einePlasmahalbwertszeitvon 8 bis 14 Stunden, im Schnitt 12 Stunden. Der einzig wirksameMetabolitist dasDesmethyl-Clozapin.DieEliminationerfolgt durch Metabolisierung und die Exkretion (Ausscheidung) der Metabolite vorwiegendrenal.
Klinische Indikationen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin ist nur unter sehr strenger Indikationsstellung beitherapieresistentenPsychosenindiziert.Es kann darüber hinaus als Mittel der ersten Wahl (gemäß Zulassung) vor Quetiapin wegen der fehlenden extrapyramidal-motorischen Störwirkungen beiParkinson-Patienten eingesetzt werden, wenn unterdopaminergerMedikationbehandlungsbedürftige psychotischeSymptomeauftreten, ferner beiChorea-Huntington-Erkrankten.
Unerwünschte Wirkungen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin führt sehr häufig zu multiplen Nebenwirkungen. Diese können bei Disposition (Fettsucht,Diabetes) langfristige Folgen haben. Oft kommt es zu einerHypersalivation(verstärkte Speichelabsonderung), besonders im Schlaf, und wie bei anderen Neuroleptika zu weiterenanticholinergen[5]Effekten.
Unter der Therapie mit Clozapin kommt es häufig bis sehr häufig zur Gewichtszunahme (4–31 %), zum Teil in erheblichem Ausmaß. Dies erschwert vielmals dieCompliancedes Patienten. Sehr häufig kommt es zu Müdigkeit bzw. Schläfrigkeit. Andere Clozapin-spezifische Risiken sind die Ausbildung einesDiabetes mellitus,eine Beeinträchtigung der körpereigenen Temperaturregulation (Erzeugung vonHyper-undHypothermien), erhöhte Gefahr fürepileptische Krampfanfällesowie dieKardiotoxizitätder Substanz. Auch gibt es den Verdacht, dass es einenSelenmangelverursachen kann.
Clozapin wurde auch kausal mitPleuraergussin Verbindung gebracht.[6]
Agranulozytose
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die gefährlichsteNebenwirkungist die während der gesamten Einnahmezeit mögliche Ausbildung einerAgranulozytose.Eine Verminderung der weißen Blutkörperchen (sieheLeukopenie,Neutropenie) ist unter Clozapin-Einnahme häufig; daher wird das Blutbild üblicherweise engmaschig überwacht, um ein ernsthaft gefährliches Absinken derGranulozytenzahlrechtzeitig zu erkennen. Wird das Medikament dann nicht sofort abgesetzt, besteht Lebensgefahr – bis etwa 1976 ist weltweit bei einigen Hundert Clozapin-Patienten eine Agranulozytose aufgetreten. Vor der Einnahme von Clozapin ist deshalb einDifferentialblutbilddurchzuführen. Gegebenenfalls wird bei zu geringen Anteilen der Leukozyten auf ein Ersatzpräparat zurückgegriffen.
Die meisten Agranulozytosen (ca. 80 %) treten in den ersten 18 Wochen der Einnahme auf, darum wird üblicherweise während dieser Zeit das Blutbild wöchentlich, später dann monatlich kontrolliert. Nach neueren Daten aus England liegt die Agranulozytose-Wahrscheinlichkeit bei 0,83 %.
Absetzpsychosen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]BeimAbsetzenvon Clozapin kann es zu so genanntenAbsetzpsychosenkommen, die vom klinischen Bild her gravierender als die ursprünglich behandelte Psychose sein können. Diese Reaktionen treten besonders nach lang andauernder, hochdosierter Einnahme auf und werden im Allgemeinen als „Hypersensibilisierungsreaktionen “interpretiert und sind meist auf die anticholinerge Wirkung des Medikamentes zurückzuführen. Im Extremfall kann dadurch ein Absetzen des Präparats vollkommen scheitern. Sorgsames, langsames Ausschleichen ist in diesen Fällen notwendig. Dies kann in seltenen Fällen Wochen benötigen.
Wechselwirkungen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin wird über dasCytochrom-P450-1A2-Isoenzymverstoffwechselt. Entsprechend führen Stoffe, die alsInhibitorendieses Enzyms wirken (z. B.Coffein,Fluvoxamin,Ritonavir) zu einer Steigerung und solche, die es in seiner Tätigkeitinduzieren(z. B.Carbamazepin,Phenytoin,Rifampicin,Omeprazol,Rauchinhaltsstoffe) zu einer Verminderung derPlasmakonzentrationvon Clozapin. Im Weiteren kann dieknochenmarksdepressiveWirkung mancher Arzneimittel verstärkt werden, ebenso wie die Wirkunganticholinergerundzentraldämpfender Medikamente.[7]Bei Patienten, die rauchen, kann es unter bestimmten genetischen Konstellationen zu einem Anstieg des Clozapinspiegels kommen, sobald sie das Rauchen aufgeben.[8]Außerdem sind Fälle bekannt, bei denen der Clozapinspiegel durch Einnahme von Omeprazol reduziert wurde.[9]
Geschichte
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin wurde 1958 im Rahmen eines etwa 2000 Substanzen umfassendenScreeningsfür neueAntidepressivadurch die Chemiker Hunziker, Smutz und Eichenberger bei derWander AGinBernsynthetisiertund 1960 patentiert. Die antipsychotische Wirksamkeit wurde zunächst nicht erkannt; der potenzielle Arzneistoff blieb wegen seinersedierendenEffekte imTierversuchein Kandidat für weitere Tests.
Erste Versuchsreihen mit menschlichen Probanden erbrachten um 1962 eher unbefriedigende Resultate. Deshalb folgten erst ab 1966 weitere Studien am Menschen – nun an Patienten mitchronisch-produktiverSchizophrenie–, wobei die antipsychotische Wirkung auffiel. 1972 wurde Clozapin unter dem WarenzeichenLeponexauf den Markt gebracht. 1975 kam es zur sogenannten „Finnischen Epidemie “. Innerhalb kurzer Zeit erkrankten 16 Patienten anGranulozytopenie,8 starben.
Erst 1990 wurde Clozapin in denUSAunter dem HandelsnamenClozarilmit großem werblichem Aufwand eingeführt. In mehrseitigen Anzeigen in Fachzeitschriften wurde es als der bedeutungsvollste Durchbruch in der antipsychotischen Therapie seit zwei Jahrzehnten bezeichnet.[10]
Anti-paradigmatische Wirkung, Namensgebung
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Bis zur Mitte der 1960er Jahre war die von demPsychiaterHans-Joachim HaaseformulierteTheorieder „neuroleptischen Schwelle“weithin anerkannt, wonach eine (auf derDopamin-Blockade beruhende) antipsychotische Wirkung erst mit dem Auftreten der unerwünschtenParkinson-Symptome einsetzen sollte.
Das Clozapinwiderlegtediese Theorie sehr eindrucksvoll. Nach einer Legende, die allerdings nie vom Hersteller bestätigt wurde, soll dieser das 1972 im deutschen Sprachraum zugelassene Präparat deshalbLeponex®genannt haben: der Name sei danach von den Begriffenlepus(lat.fürHase) undnex(lat.fürTod) abgeleitet und bedeute demnach so viel wie „Ha(a)se tot “.
Gehäufte Todesfälle, Konsequenzen
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]In den folgenden Jahren wurde Clozapin inEuropazunehmend häufig verordnet, da es von vielen Patienten im Vergleich etwa zumHaloperidolwesentlich besser toleriert wurde. Mit der stark steigenden Verschreibungszahl häuften sich um 1975 Meldungen über tödlich verlaufendeAgranulozytose-Fälle – zuerst inFinnland,wo das Präparat in jenem Jahr erst neu zugelassen wurde.
Nachdem das Clozapin als Auslöser feststand, folgten sehr unterschiedliche Reaktionen der einzelnen Regierungen beziehungsweise der jeweiligen staatlichen Zulassungsbehörden – von der konsequenten Marktrücknahme (Finnland und USA)[11]bis zum Weiterbestehen der Zulassung mit einigen Warnhinweisen (Deutschland).
In Deutschland wurden erst 1979 spezielle Regelungen für die Verordnung vonLeponex®getroffen, die allerdings einzigartig auf dem gesamten Arzneimittelmarkt waren: Eine beabsichtigte Clozapin-Verordnung musste der betreffende Arzt dem Hersteller melden, er erhielt ein Informationspaket, dessen Beachtung er schriftlich zusichern musste, und erst dann die Berechtigung zur Verordnung. In Deutschland bietet heuteNovartisüber eine spezielle Service-Homepage[12]eine Kontrolle für das Fachpersonal an. Diese Website ermöglicht Apothekern die Kontrolle über die Einhaltung der Richtlinien zur kontrollierten Anwendung von Leponex. Dadurch wurde ein staatliches Verbot der Clozapin-Abgabe vermieden.
In der Schweiz ist das Vorgehen etwas einfacher: Die Rezepte fürLeponex®undClopin®ecomüssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden. Der Apotheker klebt den an der Originalpackung haftenden Kleber mit obigem Vermerk auf das Rezeptformular. So hat die Krankenkasse die Kontrolle über die regelmäßigen Laboranalysen.
Aktuelle Situation
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Trotz jahrelanger Bemühungen verschiedener Hersteller, vom Clozapin ausgehend ein ebenbürtiges Antipsychotikum ohne die gefährlichen Schadeffekte zu finden, ist dieser Wirkstoff der einzige geblieben, der auch in Hochdosis keineParkinson-Symptome auslöst. Aufgrund der Nebenwirkungen wird Clozapin häufig als Reservemedikament eingesetzt. Eine verwandte und mittlerweile sehr häufig eingesetzte Substanz ist dasOlanzapin,das hinsichtlich seiner Langzeitsicherheit noch nicht zuverlässig zu beurteilen ist.
Olanzapinund andere neuere Neuroleptika wieQuetiapinundRisperidonbringen jedoch offenbarkein erhöhtes Agranulozytose-Risikomit sich und werden deshalb gegenüber dem Clozapin bevorzugt.
Seit Ende der 1990er Jahre kamen mehrere Clozapin-Generikaauf den Markt.
Handelspräparate
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Clozapin ist alsTabletteund Lösung zuroralenEinnahme im Handel[13]unter den Handelsnamen Clopin (CH), Elcrit (D), Lanolept (A), Leponex (D, A, CH), Clozaril (USA) und diverse Generika (D)[14][15][16]
Siehe auch
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Weblinks
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Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑abcEintrag zuClozapinein derChemIDplus-Datenbank derUnited States National Library of Medicine(NLM)(Seite nicht mehr abrufbar)
- ↑Eintrag zuClozapin.In:Römpp Online.Georg Thieme Verlag, abgerufen am 9. August 2017.
- ↑abDatenblattClozapinebeiSigma-Aldrich,abgerufen am 2. November 2021 (PDF).
- ↑abcdeA. Kleemann,J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert:Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications,4. Auflage (2001) Thieme-Verlag Stuttgart,ISBN 978-1-58890-031-9.
- ↑Torsten Kratz, Albert Diefenbacher:Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.In:Deutsches Ärzteblatt.Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 511.
- ↑Berthold Jany, Tobias Welte:Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie.In:Deutsches Ärzteblatt.Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.
- ↑Rote Liste 2007 Online.
- ↑G. Bondolfi, F. Morel, S. Crettol, F. Rachid, P. Baumann, C. B. Eap:Increased clozapine plasma concentrations and side effects induced by smoking cessation in 2 CYP1A2 genotyped patients.In:Ther Drug Monit.27(4), Aug 2005, S. 539–543.PMID 16044115.
- ↑A. Frick, J. Kopitz, N. Bergemann:Omeprazole reduces clozapine plasma concentrations. A case report.In:Pharmacopsychiatry.36(3), May 2003, S. 121–123.PMID 12806570.
- ↑Hans Bangen:Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie.Berlin 1992, S. 92–93.
- ↑Andrew Solomon:Far from the Tree: Parents, Children, and the Search for Identity.Scribner,New York 2012,ISBN 978-1-4767-0695-5,KapitelSchizophrenia.
- ↑Arzt Revers Check(vom 29. September 2007 imInternet Archive).
- ↑Rote Liste, 2014.
- ↑Rote Liste, 08/2009.
- ↑AM-Komp. d. Schweiz, 08/2009.
- ↑AGES-PharmMed, 08/2009.
