Fab-Fragment
DasFab-Fragment,auchFab-Antikörper(von engl.Fragment antigen binding), ist dasAntigen-bindende Fragment einesAntikörpers,das durch Spaltung mit demEnzymPapaingewonnen werden kann. Ein Fab-Fragment ist ein aus zweiAminosäurekettenaufgebautesProtein,wobei jede der beiden Ketten, die auch als leichte und schwere Kette bezeichnet werden, jeweils aus einer variablen und einer konstantenAntikörperdomänebesteht. Fab-Fragmente finden alsDiagnostikaundTherapeutikain derMedizinAnwendung. Darüber hinaus werden sie als wichtige Werkzeuge in der Forschung und Entwicklung eingesetzt.
Eigenschaften
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Im Gegensatz zu klassischen Antikörpern, wie demImmunglobulin G(IgG), fehlen den Fab-Fragmenten dieFc-Einheiten.Daher fehlt Fab-Fragmenten auch die Fähigkeit, direktzytotoxischeReaktionen durch Aktivierung desKomplementsystemsauszulösen. Da dieMolekülmassevon Fab-Fragmenten in der Regel unterhalb derNierenschwelleliegt und aufgrund des Fehlens der Fc-Einheit keine aktiven Rückhaltemechanismen existieren, besitzen Fab nur eine kurzePlasmahalbwertzeit.Diese lässt sich jedoch durch Modifikation mitPolyethylenglycolverlängern (PEGylierung).[1]
Dank der um etwa Faktor drei geringeren Molekülmasse, besitzen Fab-Fragmente eine verbesserte Fähigkeit in das Gewebe einzudringen.[1]
Herstellung
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Die klassische Herstellung von Fab-Fragmenten erfolgt aus monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern mit Hilfe der enzymatischen Spaltung durch Papain. Eine effektive Möglichkeit der Produktion von Fab-Fragmenten ist dieExpressioninZellkulturenwie z. B.CHO-Zellen.
Beispiele
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Fab-Fragmente finden insbesondere in derNotfallmedizinalsAntidoteAnwendung. Dazu zählen die gegen dieHerzglycosideDigoxinundDigitoxingerichteten polyklonalen und monoklonalenDigitalis-Antidote.Die entwickelten, gegenColchicinund gegentrizyklische Antidepressivagerichteten Fab-Fragmente wurden zwar klinisch erprobt, sind jedoch nicht kommerziell verfügbar.[2]Ein gegen dasKlapperschlangen-Gift gerichtetes polyklonales Fab-Fragment, CroFab, ist seit dem Jahr 2000 in den USA zu Behandlung von Klapperschlangenbissen zugelassen.[3]
Mit der Zunahme des Anteils derBiologicalsauf dem Arzneimittelmarkt, konnten sich auch Fab-Fragmente in der Therapie etablieren. Einer der ersten monoklonalen Fab-Antikörper, der therapeutisch eingesetzt wurde, istAbciximab.Dieses Fab-Fragment ist gegen dasGlycoproteinGPIIb/IIIa aufThrombozytengerichtet und wird in der Prophylaxe Gefäßverschlusses nach einerperkutanen transluminalen koronaren Angioplastieeingesetzt.Ranibizumabist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales, gegenVEGF-A gerichtetes Fab-Fragment, das für die Behandlung der feuchten altersbezogenenMakuladegenerationzugelassen ist.[4]Certolizumabist ein Fab-Fragment einesrekombinanten,humanisierten monoklonalen Antikörpers, der an Polyethylenglycol konjugiert wurde. Der Arzneistoff wirkt alsTNF-Blockerund wird zur Behandlung derentzündlichen DarmerkrankungMorbus Crohneingesetzt.
Auch in der Diagnostik finden Fab-Fragmente einen Einsatz.Arcitumomab,ist ein Fab-Fragment einesmurinenmonoklonalen Antikörpers, der ein Epitop descarcinoembryonalen Antigens(CEA) erkennt. DiesesProteinwird besonders stark in derembryonalenDarmschleimhautund inKarzinomendesGastrointestinaltraktessynthetisiert. CEA ist als Erkennungsmolekül für die Darstellung metastasierender Karzinome geeignet.[5]Sulesomab,ist ebenfalls ein Fab-Fragment eines murinen monoklonalen Antikörpers, der ein Epitop auf der Oberfläche vonGranulozytenerkennt. Es kann eingesetzt werden um Infektions- und Entzündungsherde, beispielsweise bei Patienten mitOsteomyelitis,darzustellen.
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑abHudson PJ, Souriau C:Engineered antibodies.In:Nat. Med.9. Jahrgang,Nr.1,Januar 2003,S.129–134,doi:10.1038/nm0103-129,PMID 12514726.
- ↑Flanagan RJ, Jones AL:Fab antibody fragments: some applications in clinical toxicology.In:Drug Saf.27. Jahrgang,Nr.14,2004,S.1115–1133,PMID 15554746.
- ↑Seger D, Kahn S, Krenzelok EP:Treatment of US crotalidae bites: comparisons of serum and globulin-based polyvalent and antigen-binding fragment antivenins.In:Toxicol Rev.24. Jahrgang,Nr.4,2005,S.217–227,PMID 16499404.
- ↑Fachinformation Lucentis®.Novartis Pharma. Stand 15. November 2007.
- ↑W. J. Köstler, C. C. Zielinski:Diagnostische und therapeutische Antikörper in der Onkologie — State of the Art.In:Acta Chirurgica Austriaca.32. Jahrgang,Nr.6,November 2000,S.260–263.