Gamma-Sekretase
DieGamma-Sekretaseist ein aus mehreren Untereinheiten bestehenderProteinkomplexund ein integrales (in dieLipidschichtderZellmembraneingelagertes)Membranprotein.DieProtease-Untereinheit des Komplexes schneidetTransmembranproteineinnerhalb derTransmembrandomäne.Das bekannteste Substrat der Gamma-Sekretase ist dasAmyloid-Precursor-Protein(APP), ein großes integrales Membranprotein. Die Gamma-Sekretase prozessiert auch das ProteinNotch.
Der Proteinkomplex besteht aus vier Untereinheiten, deren Anwesenheit für die Funktion ausreicht: einPräsenilin-1- oder -2-Homodimer,Nicastrin,Stabilisationfaktor APH-1undPräsenilin-Enhancer 2(PEN-2). Da APH-1 in drei Isoformen auftritt (APH-1A-Long, APH-1A-Short, APH-1B), sind sechs verschiedene Isoformen der gamma-Sekretase möglich. Neuere Ergebnisse, nach denen ein fünftes Protein,CD147,als nicht essentieller Regulator die Aktivität des Komplexes erniedrigt, wurden inzwischen widerlegt.[2][3][4]
Zusammenbau des Komplexes
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Während der Entstehung des Gamma-Sekretase-Komplexes werden die Untereinheiten in hohem Maße durch limitierte Proteolyse modifiziert. Ein essentieller Schritt zur Aktivierung des Komplexes ist die autokatalytische Spaltung von Präsenilin in einC-terminalesund einN-terminalesFragment. Die Rolle des Nicastrins besteht in der Stabilisierung des Komplexes und der Steuerung von dessen intrazellulären Transports.
PEN-2 verbindet sich mit dem Komplex, indem es an die Transmembrandomäne des Präsenilins bindet. Es stabilisiert den Komplex nach der Spaltung des Präsenilins. Weitere Rollen des PEN-2 sind noch unbekannt. APH-1 bindet durch ein konserviertes α-Helix-Bindungsmotiv an den Komplex und ist bei der Einleitung der Bildung des Komplexes durch noch unreife Bestandteile beteiligt.
Der Gamma-Sekretasekomplex bildet sich durchProteolyseimendoplasmatischen Retikulum(ER). Er wird dann in das späte ER transportiert, wo er seine Substrate schneidet. Er kommt auch inMitochondrienvor, wo er vermutlich eine unterstützende Rolle bei derApoptosespielt.[5]
Nicastrin
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]Nicastrin(Abk. NCT) wird für die Reifung und den Transport der anderen Proteine des Komplexes benötigt, ist aber selbst nicht katalytisch aktiv.
APH-1
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]APH-1 (anterior pharynx-defective 1) ist ein Protein, das zuerst imNotch-StoffwechselweginCaenorhabditis elegansals Regulator der Lokalisierung von Nicastrin an der Zelloberfläche gefunden wurde. Später wurden APH-1-Homologe in anderen Organismen – so auch im Menschen – identifiziert, wo diese Teil des Gamma-Sekretasekomplexes sind. APH-1 und PEN-2 werden als Regulatoren des Reifungsprozesses des katalytisch aktiven Präsenilins angesehen.
APH-1 enthält das konservierte α-Helix-BindungsmotivGlycin-X-X-X-Glycin (kurz: GXXXG). Dieses ist sowohl bei der Bildung als auch bei der Reifung des Gamma-Sekretase-Komplexes entscheidend.
PEN-2
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]PEN-2 (kurz fürpresenilin enhancer 2,engl. „Präsenilin-Verstärker 2 “) ist ein integralesMembranproteinaus 101 Aminosäuren. Wahrscheinlich befinden sich sowohl der N-Terminus als auch der C-Terminus nach derTranslationzunächst imLumendesendoplasmatischen Retikulumsund später außerhalb der Zelle. Sowohl das konservierte SequenzmotivAsp-Tyr-Leu-Ser-Pheam C-Terminus wie auch die Gesamtlänge des C-Terminus sind für die Bildung des aktiven Gamma-Sekretasekomplexes notwendig.
Weiterführende Literatur
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- Kimberly WT, LaVoie MJ, Ostaszewski BL, Ye W, Wolfe MS, Selkoe DJ:Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2.In:Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.100. Jahrgang,Nr.11,Mai 2003,S.6382–7,doi:10.1073/pnas.1037392100,PMID 12740439,PMC 164455(freier Volltext).
- Fraering PC, Ye W, Strub JM,et al.:Purification and characterization of the human gamma-secretase complex.In:Biochemistry.43. Jahrgang,Nr.30,August 2004,S.9774–89,doi:10.1021/bi0494976,PMID 15274632.
- Culvenor JG, Ilaya NT, Ryan MT,et al.:Characterization of presenilin complexes from mouse and human brain using Blue Native gel electrophoresis reveals high expression in embryonic brain and minimal change in complex mobility with pathogenic presenilin mutations.In:Eur. J. Biochem.271. Jahrgang,Nr.2,Januar 2004,S.375–85,PMID 14717705.
Einzelnachweise
[Bearbeiten|Quelltext bearbeiten]- ↑Lazarov VK, Fraering PC, Ye W, Wolfe MS, Selkoe DJ, Li H:Electron microscopic structure of purified, active gamma-secretase reveals an aqueous intramembrane chamber and two pores.In:Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.103. Jahrgang,Nr.18,Mai 2006,S.6889–94,doi:10.1073/pnas.0602321103,PMID 16636269,PMC 1458989(freier Volltext).
- ↑Sato T, Diehl TS, Narayanan S,et al.:Active gamma-secretase complexes contain only one of each component.In:J. Biol. Chem.282. Jahrgang,Nr.47,November 2007,S.33985–93,doi:10.1074/jbc.M705248200,PMID 17911105.
- ↑Shirotani K, Edbauer D, Prokop S, Haass C, Steiner H:Identification of distinct gamma-secretase complexes with different APH-1 variants.In:J. Biol. Chem.279. Jahrgang,Nr.40,Oktober 2004,S.41340–5,doi:10.1074/jbc.M405768200,PMID 15286082.
- ↑Vetrivel KS, Zhang X, Meckler X,et al.:Evidence that CD147 modulation of beta-amyloid (Abeta) levels is mediated by extracellular degradation of secreted Abeta.In:J. Biol. Chem.283. Jahrgang,Nr.28,Juli 2008,S.19489–98,doi:10.1074/jbc.M801037200,PMID 18456655,PMC 2443668(freier Volltext).
- ↑C. Kaether, C. Haass, H. Steiner:Assembly, trafficking and function of gamma-secretase.In:Neuro-degenerative diseases.Bd. 3, Nr. 4–5, 2006,ISSN1660-2854S. 275–283