CD134
Lasuperfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4(TNFRSF4), también conocida como receptorCD134yOX40,es un miembro de la superfamilia de receptoresTNFRque no se expresa constitutivamente encélulas Tvírgenes en reposo, a diferencia deCD28.OX40 es una molécula depunto de control inmunológicocoestimuladora secundaria, que se expresa después de 24 a 72 horas después de la activación; suligando,OX40L,tampoco se expresa en células presentadoras de antígenos en reposo, pero sigue su activación. La expresión de OX40 depende de la activación completa de la célula T; sinCD28,la expresión de OX40 está retrasada y en niveles cuatro veces más bajos.
Función
[editar]OX40 no tiene ningún efecto sobre las capacidades proliferativas de las célulasCD4+durante los primeros tres días, sin embargo, después de este tiempo la proliferación comienza a disminuir y las células mueren a un ritmo mayor, debido a la incapacidad de mantener un alto nivel de actividad de PKB y expresión deBcl-. 2,Bcl-XLysurvivina.OX40L se une a los receptores OX40 de las células T, evitando que mueran y aumentando posteriormente la producción decitocinas.OX40 tiene un papel fundamental en el mantenimiento de una respuesta inmune más allá de los primeros días y luego hasta una respuesta de memoria debido a su capacidad para mejorar la supervivencia. OX40 también desempeña un papel crucial en las reacciones mediadas porTh1yTh2in vivo.
OX40 se une aTRAF2,3 y 5, así como a PI3K, mediante un mecanismo desconocido. TRAF2 es necesario para la supervivencia a través deNF-κBy la generación de células de memoria, mientras queTRAF5parece tener un papel más negativo o modulador, ya que los knockouts tienen niveles más altos de citocinas y son más susceptibles a la inflamación mediada por Th2.TRAF3puede desempeñar un papel fundamental en la transducción de señales mediada por OX40.CTLA-4está regulado a la baja después de la participación de OX40 in vivo y el defecto de DN de TRAF3 específico de OX40 fue parcialmente superado por el bloqueo de CTLA-4 in vivo. TRAF3 puede estar relacionado con la expansión y supervivenciade las células T de memoriamediadas por OX40, y apunta a la regulación negativa de CTLA-4 como un posible elemento de control para mejorar la expansión temprana de las células T a través de la señalización de OX40.
Significación clínica
[editar]OX40 ha sido implicado en latormentapatológicade citocinas asociada con ciertas infecciones virales, incluida lagripe aviarH5N1.
Como droga u objetivo de droga
[editar]Unaproteína de fusiónbiológica creada artificialmente,la inmunoglobulinaOX40 (OX40-Ig), impide que OX40 llegue a los receptores de las células T, reduciendo así la respuesta de las células T. Los experimentos en ratones han demostrado que OX40-Ig puede reducir los síntomas asociados con la tormenta de citoquinas (una reacción inmune exagerada) al tiempo que permite que el sistema inmunológico combata el virus con éxito.
Un anticuerpo anti-OX40 GSK3174998 ha iniciado ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer.[1] La investigación en ratones ha incluido la combinación de un anticuerpoagonistade OX40 (clon OX86) inyectado directamente en un tumor en combinación con unoligonucleótido CpGno metilado, que como ligando deTLR9activa la expresión de OX40 para que pueda verse afectado.[2]
Interacciones
[editar]Se ha demostrado que CD134interactúaconTRAF5[3] yTRAF2.[4]
Referencias
[editar]- ↑«GSK and Merck to study immunotherapy combination as potential cancer treatment. Nov 2015».Archivado desdeel originalel 4 de febrero de 2017.Consultado el 6 de abril de 2016.
- ↑Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Levy S, Alam IS, Mayer AT, Gambhir SS, Levy R (2018).«Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy».Science Translational Medicine10(426): eaan4488.ISSN1946-6234.PMC5997264.PMID29386357.doi:10.1126/scitranslmed.aan4488.
- ↑Kawamata S, Hori T, Imura A, Takaori-Kondo A, Uchiyama T (March 1998). «Activation of OX40 signal transduction pathways leads to tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 2- and TRAF5-mediated NF-kappaB activation».The Journal of Biological Chemistry273(10): 5808-14.PMID9488716.doi:10.1074/jbc.273.10.5808.
- ↑Arch RH, Thompson CB (January 1998).«4-1BB and Ox40 are members of a tumor necrosis factor (TNF)-nerve growth factor receptor subfamily that bind TNF receptor-associated factors and activate nuclear factor kappaB».Molecular and Cellular Biology18(1): 558-65.PMC121523.PMID9418902.doi:10.1128/MCB.18.1.558.
Otras lecturas
[editar]- So T, Salek-Ardakani S, Nakano H, Ware CF, Croft M (April 2004). «TNF receptor-associated factor 5 limits the induction of Th2 immune responses».Journal of Immunology172(7): 4292-7.PMID15034043.doi:10.4049/jimmunol.172.7.4292.
- Song J, Salek-Ardakani S, Rogers PR, Cheng M, Van Parijs L, Croft M (February 2004). «The costimulation-regulated duration of PKB activation controls T cell longevity».Nature Immunology5(2): 150-8.PMID14730361.S2CID10102422.doi:10.1038/ni1030.
- Song J, So T, Cheng M, Tang X, Croft M (May 2005). «Sustained survivin expression from OX40 costimulatory signals drives T cell clonal expansion».Immunity22(5): 621-31.PMID15894279.doi:10.1016/j.immuni.2005.03.012.
- Croft M (August 2003). «Co-stimulatory members of the TNFR family: keys to effective T-cell immunity?».Nature Reviews. Immunology3(8): 609-20.PMID12974476.S2CID10503208.doi:10.1038/nri1148.
- Rogers PR, Song J, Gramaglia I, Killeen N, Croft M (September 2001). «OX40 promotes Bcl-xL and Bcl-2 expression and is essential for long-term survival of CD4 T cells».Immunity15(3): 445-55.PMID11567634.doi:10.1016/S1074-7613(01)00191-1.
- Watts TH (2005). «TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses».Annual Review of Immunology23:23-68.PMID15771565.doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115839.
