Integrina
| Integrina | ||
|---|---|---|
| Identificadores | ||
| Símbolo | Integrina alfa | |
| Pfam | PF00357 | |
| InterPro | IPR000413 | |
| PROSITE | PDOC00215 | |
| SCOP | 1dpk | |
| Integrina | ||
|---|---|---|
| Identificadores | ||
| Símbolo | Integrina alfa 2 | |
| InterPro | IPR013649 | |
| SCOP | 1jv2 | |
| Integrina | ||
|---|---|---|
| Identificadores | ||
| Símbolo | Integrina beta | |
| Pfam | PF00362 | |
| InterPro | PR012012 | |
| PROSITE | PDOC00216 | |
| SCOP | 1jv2 | |
Lasintegrinasson una superfamilia deglucoproteínasque participan mayoritariamente en la unión de lascélulascon lamatriz extracelular,aunque hay algunas que también participan en la unión célula-célula. Están presentes en la superficie celular en elevadas concentraciones.
Estructura
[editar]Las integrinas son heterodímeros obligados que contienen dos tipos de cadenas distintas, la subunidad α (alfa) y la subunidad β (beta), que se unen de forma no covalente. Las cadenas α contienen aproximadamente entre 1.000 y 1.200 residuos, en cambio las cadenas β tienen entre 760 y 790 residuos. En losmamíferos,se han caracterizado 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, mientras que elgenomadeDrosophilacodifica únicamente cinco subunidades alfa y dos beta, y elnematodoCaenorhabditis elegansdos alfa y dos beta.[1] Ambas subunidades poseen dos extremos separados, que penetran en lamembrana plasmáticay tienen pequeños dominios citoplásmicos.[2] A continuación se indican los genes de integrinas caracterizados hasta la fecha:
Además, variantes de algunas de las subunidades son formadas porsplicing alternativo,como por ejemplo, las 4 variantes de la subunidad beta 1. Por medio de diferentes combinaciones de estas subunidades alfa y beta, se generan 24 integrinas únicas, aunque el número varía según el estudio que se tenga en cuenta.[3]
Las subunidades de las integrinas quedan incluidas en lamembrana plasmáticay, en general, tienen dominios citoplásmicos muy cortos, de unos 40-70aminoácidos.La excepción es la subunidad beta 4, que posee un dominio citoplásmico de 1.088 aminoácidos, siendo así uno de los dominios citoplásmicos más largos conocidos de cualquier proteína de membrana. Fuera de la membrana plasmática de la célula, las cadenas alfa y beta se sitúan bastante cerca entre sí, a una distancia de unos 23nm.El extremoN-terminalde cada cadena forma una región de unión aligando.
Lamasa molecularde las integrinas puede variar de 90 a 160kDa.Las subunidades β tienen secuencias repetidas ricas encisteínas.Tanto la subunidad α como la β pueden unir diversoscationesdivalentes. El papel de la subunidad α es desconocido, pero podría estar implicada en la estabilización del plegamiento de las proteínas. La subunidad β es más interesante, ya que está directamente involucrada en la coordinación de al menos algunos ligandos que se unen a la integrina.
Existen varias formas de categorizar las integrinas. Por ejemplo, un subconjunto de cadenas α poseen un elemento estructural adicional (o "dominio" ) insertado en su extremoN-terminal,el llamado dominio alfa-A (debido a su similitud estructural con los dominios A encontrados en elfactor de von Willebrand,también denominado dominio α-I). Las integrinas poseen este dominio bien unido alcolágeno(como es el caso de las integrinas α1 β1 y α2 β1), o bien actuando como moléculas de adhesióncélula-célula (como es el caso de las integrinas de la familia β2. Este dominio α-I es el sitio de unión de los ligandos que se unen a las integrinas. Aquellas integrinas que no llevan este dominio insertado, también tienen un dominio A en su sitio de unión a ligando, pero este dominio A se localiza en la subunidad β.
En ambos casos, los dominios A incluyen sitios de unión de tres cationes divalentes. Uno de ellos está permanentemente ocupado a concentraciones fisiológicas de los cationes divalentes, y une ocalcioomagnesio,los principales cationes divalentes de la sangre que se encuentran a una concentración media de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios pueden ser ocupados por cationes cuando el ligando se encuentra unido a la integrina (al menos, aquellos ligandos que poseen un aminoácido ácido en sus sitios de interacción).
Estructura de alta resolución
[editar]A pesar de muchos años de esfuerzo, el descubrimiento de laestructurade las integrina a alta resolución sigue siendo un reto: lasproteínas de membranason proteínas de difícil purificación, y las integrinas son además grandes, complejas y están unidas a multitud deazúcares(están altamente "glicosiladas"). Se han combinado imágenes de baja resolución de la integrina GPIIbIIIa en extractos dedetergente,obtenidas mediantemicroscopía electrónica,y datos obtenidos mediante técnicas indirectas, estudiando las propiedades de las integrinas en solución medianteultracentrifugaciónylight scattering,con datos fragmentarios decristalografíade alta resolución o deRMNde dominios únicos o emparejados de algunas cadenas de integrinas, y con modelos moleculares para predecir el resto de la estructura de las cadenas. A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediantecristalografía de rayos Xpara la región extracelular completa de la integrina αvβ3 resultó inesperada y sorprendente.[4]
Se demostró como la molécula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con los sitios de unión aligandocerca de la membrana celular. La estructura cristalográfica también fue obtenida en el caso de esta misma integrina unida a un pequeño ligando que poseía la secuencia RGD (arginina-glicina-aspártico), el fármacocilengitida.[5] Estos datos revelaron finalmente por qué los cationes divalentes de los dominios A son críticos para la unión de la secuencia RGD del ligando a la integrina. La interacción con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual lamatriz extracelularejerce su efecto en el comportamiento celular.
La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la unión del ligando y latransducción de la señal.El sitio de unión al ligando está dirigido hacia el extremoC-terminalde la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emergeortogonalmentede la membrana, el sitio de unión a ligando sería aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las integrinas suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los componente de la matriz extracelular. De hecho, poco se conoce acerca del ángulo existente entre las proteínas de membrana y el plano de la misma; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías actuales. Por defecto, se asume que las proteínas emergen en forma de pequeñas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.
Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente apenas cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hipótesis es que la función de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unión a ligando a una posición más accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional pone en funcionamiento la señalización intracelular. Hay una gran cantidad de literaturabiológicaybioquímicaque apoya esta hipótesis. Quizás, la evidencia más convincente es la que ofrece el uso deanticuerposque sólo reconocen integrinas cuando están unidas a sus correspondientes ligandos, o cuando están activadas. Pues to que la "huella" que deja el anticuerpo en su diana de unión es más o menos un círculo de 3 nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites), demuestran inequívocamente que la forma de la integrina sufre un cambio drástico al unirse a su ligando.
Función
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Fundamentalmente sonreceptores de membrana,algunos reconocenfibronectina,laminina,que son componentes mayoritarios de lamatriz extracelular.Algunas de estas integrinas pueden ser específicas para una solamolécula,pero en cambio hay otras que pueden reconocer diferentesligandos.
Las integrinas β1 formandímeroscon, como mínimo, 9 tipos distintos de cadenas alfa.
Las β2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos célula-célula. Hay algunas que están muy estudiadas, como sonLFA1o elantígenode función linfocitaria αLβ2. Mayormente se encuentra en la superficie de losleucocitos.αmβ2 es el equivalente al anterior pero se presenta en losmacrófagos.VLA-4esta en loslinfocitos.Los receptores para estas tres moléculas sonI-CAMyV-CAM,que se encuentran en la superficie de lascélulas endoteliales.
Las β3, se pueden hallar enplaquetas,entre otro tipo decélulas,y se unen a proteínas como elfibrinógeno,participando en lacoagulaciónsanguínea.
En el interior celular principalmente se ligan a moléculas deactina,excepto las integrinas que poseen la cadena β4 que pueden unirse a losfilamentos intermedios,como laqueratina.Participan en unioneshemidesmosomales,habiéndose caracterizado principalmente dos; una de ellas tiene siempre la cadena α6 mientras que la otra contiene siempre β4. Las integrinas también desempeñan un papel fundamental en laadhesiónde los leucocitos alendotelio,cuando estos migran hacia un focoinflamado.Intervienen en la “parada” de losleucocitosy permite el paso de éstos a través del endotelio.
Anclaje de la célula a la matriz extracelular
[editar]Las integrinas asocian a lamatriz extracelularcon elcitoesqueletode lacélula.El tipo de ligando que se unirá a una u otra integrina vendrá dado por el tipo de subunidades α y β que posea la integrina. Entre los múltiple ligandos de las integrinas se encuentran lafibronectina,lavitronectina,elcolágenoy lalaminina.La conexión entre la célula y la matriz extracelular podría ayudar a que la célula soporte fuerzas de empuje sin ser arrancada de la matriz. La capacidad de la célula para crear este tipo de unión es de vital importancia en laontogenia.
El anclaje de la célula a la matriz extracelular es un requerimiento básico para la formación de un organismopluricelular.Las integrinas no son simples garfios, sino que transmiten numerosas señales críticas sobre el entorno que rodea a la célula. Junto con la señales recibidas por losreceptores celularespara factores de crecimiento solubles comoVEGFoEGF,refuerzan la capacidad de la célula a la hora de tomar decisiones biológicas: moverse, ser anclada, morir, diferenciarse, etc. Por ello, las integrinas se encuentran en el centro de multitud de procesos biológicos. El anclaje de la célula se produce a través de la formación de complejos deadhesión celular,que se componen de integrinas y otras muchas proteínas citoplásmicas tales comotalina,vinculina,paxilinayalfa-actinina.Dicho anclaje es regulado porquinasastales comoFAK(quinasa de adhesión focal) y los miembros de la familiaSrc quinasa,quefosforilanciertos sustratos comop130CAS,dando lugar al reclutamiento de adaptadores de señalización del tipoCRK.Estos complejos de adhesión se anclan alcitoesqueletodeactina.De este modo, las integrinas sirven para unir a lo largo de la membrana dos redes: la matriz extracelular y el sistema de filamentos de actina intracelular.
Una de las funciones más importantes de las integrinas de superficie es su papel en lamigración celular.Las células se adhieren a los sustratos por medio de sus integrinas. Durante ese movimiento, la célula forma nuevos anclajes con el sustrato en la dirección del movimiento, a la vez que libera otros ya formados en la parte posterior. Cuando se liberan del sustrato, las moléculas de integrina retornan al interior de la célula mediante procesos deendocitosis,siendo enviados en vesículas a la región anterior donde serán devueltos a la superficie. Es decir, son reciclados constantemente, permitiendo que la célula tenga anclajes de refresco en su región frontal.
Transducción de señales
[editar]Las integrinas juegan un papel crucial en laseñalización celular.La conexión con los componentes de lamatriz extracelularpueden causar una señal que será transmitida al interior celular por medio de unaquinasaque se encuentra indirecta y temporalmente conectada con el extremo intracelular de la integrina, probablemente recibiendo los cambios conformacionales inducidos por la unión con componentes de la matriz extracelular. Las señales que recibe la célula a través de las integrinas pueden dar lugar a diversos procesos celulares como los que se indican a continuación:
- Crecimiento celular.
- División celular.
- Supervivencia celular.
- Diferenciación celular.
- Apoptosis.
Integrinas de vertebrados
[editar]A continuación se muestran algunas de las integrinas encontradas envertebrados:
| Nombre | Sinónimos | Distribución | Ligandos |
| α1β1 | Múltiple | Colágenos,lamininas.[6] | |
| α2β1 | Múltiple | Colágenos, lamininas[6] | |
| α4β1 | VLA-4[6] | Células hematopoyéticas | Fibronectina,VCAM-1[6] |
| α5β1 | Receptor de fibronectina | Múltiple | Fibronectina[6] yproteinasas |
| α6β1 | Receptor de laminina | Múltiple | Lamininas y componentes dematriz extracelular |
| αLβ2 | LFA-1[6] | Linfocitos T | ICAM-1,ICAM-2[6] |
| αMβ2 | Mac-1, CR3[6] | Neutrófilosymonocitos | Proteínasplasmáticas,ICAM-1[6] |
| αIIbβ3 | Plaquetas[6] | Fibrinógeno, fibronectina[6] | |
| αVβ3 | Receptor de vitronectina[7] | Células endoteliales activadas,melanoma,glioblastoma | Vitronectina,[7] fibronectina, fibrinógeno,osteopontina,Cyr61 |
| αVβ5 | Múltiples, esp.fibroblastos,células epiteliales | Vitronectina yadenovirus | |
| αVβ6 | Epiteliosproliferativos, esp.pulmónehígado | Fibronectina;TGFβ1+3 | |
| α6β4 | Células epiteliales[6] | Laminina[6] |
La cadena beta 1 de las integrinas interacciona con múltiples tipos de cadenas alfa. Estudios llevados a cabo enratones knockoutpara diversos genes de integrinas no siempre son letales, lo que demuestra que durante laembriogénesisalgunas integrinas pueden ser sustituidas por otras, permitiendo así la supervivencia del mutante.
Algunas integrinas se sitúan en la superficie celular en un estado inactivo, pudiendo ser rápidamente activadas porcitoquinasa un estado capaz de unir susligandos.Las integrinas pueden adoptar diversas formas o estados conformacionales bien definidos. Una vez activadas, el estado conformacional cambia para estimular la unión de ligandos de modo que se activen losreceptores,que también varían su conformación para dar comienzo a latransducción de señales.
Referencias
[editar]- ↑Humphries M.J. (2000). «Integrin structure».Biochem. Soc. Trans.28(4): 311-339.PMID10961914.doi:10.1042/0300-5127:0280311.
- ↑Nermut MV, Green NM, Eason P, Yamada SS, Yamada KM (diciembre de 1988).«Electron microscopy and structural model of human fibronectin receptor».Embo J.7(13): 4093-9.PMC455118.PMID2977331.
- ↑Hynes R (2002). «Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines».Cell110(6): 673-87.PMID12297042.doi:10.1016/S0092-8674(02)00971-6.
- ↑Xiong JP (2001). «Crystal structure of the extracellular segment of integrin αvβ3».Science294(5541): 339-345.PMID11546839.doi:10.1126/science.1064535.
- ↑Smith J (2003). «Cilengitide Merck».Curr Opin Investig Drugs4(6): 741-5.PMID12901235.
- ↑abcdefghijklmMolecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed.: – New York: W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill.ISBN 0-7167-4366-3
- ↑abHermann P, Armant M, Brown E, Rubio M, Ishihara H, Ulrich D, Caspary RG, Lindberg FP, Armitage R, Maliszewski C, Delespesse G, Sarfati M (febrero de 1999).«The vitronectin receptor and its associated CD47 molecule mediates proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes by interaction with soluble CD23».J. Cell Biol.144(4): 767-75.PMC2132927.PMID10037797.doi:10.1083/jcb.144.4.767.
Enlaces externos
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Wikimedia Commonsalberga una categoría multimedia sobreIntegrinas.- La proteína Integrina
- Animación del mapa de la proteolisis
- MeSH:Integrins(en inglés)
