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Mifepristona

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Mifepristona
Nombre (IUPAC) sistemático
11β-[p-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one
Identificadores
Número CAS 84371-65-3
Código ATC G03XB01
PubChem 55245
DrugBank DB00834
ChemSpider 49889
UNII 320T6RNW1F
KEGG D00585
ChEBI 50692
Datos químicos
Fórmula C29H35NO2
Peso mol. 429,60 g/mol
O=C5\C=C4/C(=C3/[C@@H](c1ccc(N(C)C)cc1)C[C@]2([C@@H](CC[C@]2(C#CC)O)[C@@H]3CC4)C)CC5
InChI=1S/C29H35NO2/c1-5-15-29(32)16-14-26-24-12-8-20-17-22(31)11-13-23(20)27(24)25(18-28(26,29)2)19-6-9-21(10-7-19)30(3)4/h6-7,9-10,17,24-26,32H,8,11-14,16,18H2,1-4H3/t24-,25+,26-,28-,29-/m0/s1
Key: VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N
Datos físicos
Densidad 1,189 g/cm³
P. de fusión 194 °C (381 °F)
P. de ebullición 629 °C (1164 °F)
Solubilidadenagua 5.0×10−5mg/mL (20 °C)
Rot. esp. +138,5 grados
Farmacocinética
Biodisponibilidad 69 %
Unión proteica 98 %
Metabolismo Hepático
Vida media 18 horas
Excreción Fecal:83 %;renal:9 %
Datos clínicos
Nombre comercial Zacafemyl, Mefaprix, Mifegyne
Cat. embarazo X.Restricción total del uso del fármaco. Los riesgos superan los beneficios potenciales(EUA)Usada para la terminación del embarazo
Estado legal ℞-only(EUA)
Vías de adm. Oral
[editar datos en Wikidata]

Lamifepristona(o RU-486) es un compuesto sintéticoesteroideousado comomedicamentocon propiedades antiprogestágenas y antiglucocorticoides. Es unantagonista del receptor de progesteronausado comoabortifacienteen los primeros meses deembarazo,y a dosis menores como unanticonceptivo de emergenciaen los días posteriores alcoito.[1]​[2]​ Durante los primeros ensayos, se conocía como RU-38486 o simplementeRU-486,su designación en la compañíaRoussel-Uclaf,quien diseñó el fármaco.[3]​[4]​

La mifepristona se utiliza comomedicamento abortivoen lainterrupción voluntaria del embarazojunto con un análogo deprostaglandina(usualmente elmisoprostol), entre las primeras 7 a 9 semanas de embarazo (49 a 63 días).[5]​[6]​ La mifepristona también es utilizada para tratartumores cerebrales,endometriosis,fibroidesy parainducir el partoen mujeresembarazadas.[7]​ El fármaco fue inicialmente disponible enFrancia,y posteriormente otros países le siguieron, a menudo en medio de controversia. Se comercializa bajo los nombres comercialesMefaprix,Zacafemyl,MifeprexyMifegyne.Se encuentra en laLista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.[8]​

Farmacología

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En la presencia deprogesterona,la mifepristona actúa como unantagonista del receptor de progesteronacompetitivo(en la ausencia de progesterona, la mifepristona actúa como unantagonista parcial). La mifepristona es unesteroide10-nor con unsustituyentep-(dimetilamino)fenilovoluminoso arriba del plano de la molécula en la posición 11β responsable de inducir o estabilizar unaconformacióndereceptorinactiva, y un sustituyentepropinilhidrofóbicodebajo del plano de la molécula en la posición 17α que incrementa suaffinidadcon elreceptor de progesterona.[9]​[10]​[11]​

Además de ser un antiprogestágeno, la mifepristona también es un antiglucocorticoide y unantiandrógenodébil. La afinidad relativa de la mifepristona en el receptor de progesterona es más del doble que el de la progesterona, su afinidad relativa de la mifepristona en elreceptor de glucocorticoideses más de tres veces que el de ladexametasonay más de diez veces que el delcortisol;su afinidad relativa en elreceptor androgénicoes menos de un tercio que el de latestosterona.No se une con elreceptor de estrógenoni con elreceptor de mineralcorticoides.[12]​

La mifepristona como unanticonceptivoregular a 2 mg (miligramos) al día previene laovulación(1 mg al día no lo hace). Una única dosis de 10 mg preovulatoria de mifepristona retarda la ovulación por 3 a 4 días y es tan efectiva como unanticonceptivo de emergenciacomo una única dosis de 1,5 mg delprogestágenolevonorgestrel[13]​

En mujeres, la mifepristona a dosis mayores o iguales a 1 mg/kg (miligramo por kilogramo) antagoniza los efectosendometrialesymiometrialesde la progesterona. En humanos, un efecto antiglucocorticoide se manifiesta a dosis mayores o iguales a 4,5 mg/kg por un aumento compensatorio enACTHy cortisol. En animales, un efecto antiandrogénico débil es visto con una administración prolongada de dosis muy altas de 10 a 100 mg/kg.[14]​[15]​

En regímenes abortivos, el bloqueo de la mifepristona en los receptores de progesterona causa directamente una degeneración en eldecidua,un ablandamiento y dilatacióncervical,la liberación deprostaglandinasendógenas, y un incremento en la sensibilidad del miometrio a los efectos contráctiles de las prostaglandinas. La descomposición decidual inducida por la mifepristona conduce indirectamente a un desprendimiento deltrofoblasto,resultando en una producción reducida dehCGpor elsincitiotrofoblasto,que a su vez causa una disminución en la producción de progesterona por elcuerpo lúteo(elembarazoes dependiente de la producción de progesterona por el cuerpo lúteo durante las primeras 9 semanas degestación—hasta que la producciónplacentalhaya incrementado lo suficiente para ocupar el lugar de la producción de progesterona del cuerpo lúteo—). Cuando la mifepristona es seguida secuencialmente por una prostaglandina, 200 mg de mifepristona (100 mg podría ser, pero 50 mg no lo es) son tan efectivos como 600 mg en la producción de un aborto médico.[9]​[11]​

Historia

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En abril de 1980, como parte de un proyecto formal de investigación enRoussel-Uclafpara el desarrollo de unantagonistadelreceptor de glucocorticoides,el químico Georges Teutsch sintetizó la mifepristona (RU-38486, el compuesto número 38.486 por Roussel-Uclaf desde 1949 a 1980; acortado a RU-486); que también fue descubierto de ser unantagonista del receptor de progesterona.[16]​[17]​ En octubre de 1981, el endocrinólogoÉtienne-Émile Baulieu,un consultor para Roussel-Uclaf, organizó pruebas para su uso enabortos médicosen once mujeres enSuizapor el ginecólogo Walter Herrmann en el Hospital Cantonal de laUniversidad de Ginebra,con exitosos resultados anunciados el 19 de abril de 1982.[16]​[18]​ El 9 de octubre de 1987, siguiendo un ensayo clínico mundial de 20 000 mujeres usando la mifepristona con un análogo deprostaglandina(inicialmentesulprostonaogemeprost,posteriormentemisoprostol) para el aborto médico, Roussel-Uclaf buscó la aprobación en Francia para su uso en abortos médicos, con la aprobación anunciada el 23 de septiembre de 1988.[16]​[19]​

El 21 de octubre de 1988, en respuesta a protestas antiabortistas y las preocupaciones del dueño mayoritario (54,5 %) Hoechst AG de Alemania, los ejecutivos de Roussel-Uclaf y junta directiva votaron 16 a 4 para detener la distribución de mifepristona, que anunciaron el 26 de octubre de 1988.[16]​[20]​ Dos días después, el gobierno francés ordenó a Roussel-Uclaf distribuir la mifepristona en interés de la salud pública.[16]​[21]​ El ministro de Salud francésClaude Évinexplicó que: «No podía permitir que el debate sobre el aborto privara a las mujeres de un producto que representa un avance médico. Desde el momento que el Gobierno aprobó el medicamento, el RU-486 se convirtió en la propiedad moral de las mujeres, no solamente la propiedad de una compañía farmacéutica».[16]​ Seguido por el uso de 34 000 mujeres en Francia desde abril de 1988 a febrero de 1990 de mifepristona distribuida de forma gratuita, Roussel-Uclaf comenzó a vender Mifegyne (mifepristona) a hospitales en Francia en febrero de 1990 a un precio (negociado con el gobierno de Francia) de $48USDla dosis de 600 mg.[16]​

El mifegyne fue posteriormente aprobado enGran Bretañael 1 de julio de 1991,[22]​ y enSueciaen septiembre de 1992,[23]​ pero hasta su retiro a fines de abril de 1994, el presidente de Hoechst AG, Wolfgang Hilger, un devotocatólico,bloqueó toda nueva expansión en la disponibilidad de mifepristona.[16]​[24]​

El 16 de mayo de 1994, Roussel-Uclaf anunció que iba a donar sin remuneración todos los derechos para uso médico de la mifepristona enEE. UU.al Consejo de Población (Population Council),[25]​ que posteriormente licenció la mifepristona aDanco Laboratories,una nueva compañía de un solo producto inmune a boicoteos antiabortistas, quien ganó la aprobación de laFDAcomo Mifeprex el 28 de septiembre del 2000.[26]​

El 8 de abril de 1997, después de comprar el 43,5 % restante de las acciones de Roussel-Uclaf a principios de 1997,[27]​ Hoechst AG (treinta mil millones dedólaresde ingresos anuales) anunció el final de su manufactura y venta de Mifegyne (tres mil cuatrocientos cuarenta millones de dólares de ingresos anuales) y la transferencia de todos los derechos para el uso médico fuera de losEstados Unidosa Exelgyn S.A., una nueva compañía de un solo producto inmune a boicoteos antiabortistas, cuyo CEO era el ex CEO de Roussel-Uclaf, Édouard Sakiz.[28]​ En 1999, Exelgyn ganó la aprobación de Mifegyne en 11 países adicionales, y en 28 países más durante la siguiente década.[29]​

En México desde 2011 está disponible con el nombre de Zacafemyl,.[30]​

Patente

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La molécula fue protegida en la patente francesa 2,497,807 (9 de enero de 1981) y se obtuvo la patente europea 0057,115 B1 el 20 de marzo de 1985. EnEstados Unidosse obtuvo la patente 4,386,085 el 31 de mayo de 1983.

Indicaciones

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La mifepristona es vendida fuera de los Estados Unidos porExelgyn LaboratoriescomoMifegyne,hecho en Francia, y está aprobada para:

  1. Terminación médica de embarazos intrauterinos de hasta 49 días degestación(hasta 63 días de gestación en Gran Bretaña y Suecia)
  2. Ablandamiento y dilatación del cuello uterino antes de la dilatación cervical mecánica para la terminación del embarazo
  3. Usada en combinación congemeprostpara la terminación de embarazos de entre 13 a 24 semanas de gestación
  4. Inducción del parto en la muerte fetal en útero.[14]​

La mifepristona es vendida dentro de los Estados Unidos porDanco LaboratoriescomoMifeprex,hecho en China,[31]​ y está aprobado por laFDApara la terminación de embarazos intrauterinos de hasta 49 días de gestación. Bajo el régimen aprobado por la FDA, una dosis de 600 mg (miligramos) es administrada por un médico seguido de una sesión de consejería. Dos días después, un médico administra 400 µg (microgramos) de otra medicina,misoprostol,para inducir contracciones. En estudios europeos, este método terminó el 96 a 99 % de los embarazos de hasta 49 días de gestación, pero en un gran ensayo multicéntrico en los Estados Unidos llevado a cabo desde septiembre de 1994 a septiembre de 1995, la eficacia fue menor (92 %), que los autores del estudio sugirieron que pudo haber sido debido a la falta de experiencia con este método en los Estados Unidos y/o el diseño del estudio.[32]​ En Europa y China, un periodo de observación de varias horas es requerida después de la administración de misoprostol. Si la expulsión del tejido fetal no ocurre durante el periodo de observación, se ofrece un aborto quirúrgico. El periodo de observación no es requerido en los Estados Unidos, pero es altamente recomendable.[33]​

De acuerdo con la guía médicabasado en evidenciaactual del Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido:[34]​

  • Todos los métodos abortivos de primer trimestre conllevan un pequeño riesgo de fracaso en la terminación del embarazo, lo que exige un procedimiento adicional. El riesgo de un aborto quirúrgico es de alrededor de 0,23 % y el de un aborto médico entre 0,1 % y 1,4 % (dependiendo del régimen usado y la experiencia del centro médico).
  • El aborto médico usando mifepristona más prostaglandina es el método abortivo más efectivo en gestaciones menores a 7 semanas.
  • La vacuoextracción convencional debería ser evitada en gestaciones menores a 7 semanas.
  • La vacuoextracción temprana ocupando un protocolo riguroso (que incluye la magnificación del materia extraído e indicaciones para un seguimiento deβhCG) podría ser usada en gestaciones menores a 7 semanas, aunque los datos sugieren que la tasa de fracaso es más alta que el de un aborto médico.
  • El aborto médico usando mifepristona más prostaglandina continúa siendo un método apropiado para las mujeres en el bando de 7-9 semanas de gestación.

Anticonceptivo de emergencia

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La mifepristona también puede ser usada a menores dosis como unanticonceptivo de emergencia;si es que es tomada después delcoitopero antes de laovulación,la mifepristona puede prevenir la ovulación y por ende elembarazo.En este rol, una dosis de 10 mg (miligramos) no es tan efectiva como una de 600 mg, pero tiene menos efectos secundarios.[35]​ El uso de mifepristona en una dosis de 25 mg a 50 mg (considerada una dosis media) comoanticonceptivo de emergenciaviene avalado por estudios clínicos del año 2008[36]​ que consideran a la mifepristona junto con ellevonorgestrely elDIU,pero por delante de éstos, como métodosanticonceptivos de emergenciamás efectivos que elmétodo de Yuzpe,el danazol y anordrin, estando asociados a menos efectos secundarios.[1]​[4]​[37]​[38]​ ElMifeprexyMifegyneestán disponibles sólo en tabletas de 200 mg[39]​

Elacetato de ulipristaly ellevonorgestrelson losanticonceptivos hormonales postcoitalesde referencia enAméricayEuropa occidental.EnChinayRusiael anticonceptivo de urgencia más utilizado es la mifepristona.[3]​[4]​

Una revisión de estudios en seres humanos encontró que los efectos anticonceptivos de una dosis de 10 mg eran probablemente debido principalmente a sus efectos en la ovulación, y no en la inhibición de la implantación, pero "el conocimiento del mecanismo de acción sigue siendo incompleto." Tratamientos con 200 mg de mifepristona cambia la expresión de receptores esteroideos en lastrompas de Falopio,inhibiendo el desarrolloendometrial,y efectivamente previniendo la implantación.[40]​

Otros usos

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Otras aplicaciones médicas de la mifepristona que han sido estudiadas en la Fase II deensayos clínicosincluye el uso regular y a largo plazo como un anticonceptivo oral, y el tratamiento de:miomas,endometriosis,depresióncon rasgos psicóticos,glaucoma,meningiomas,cáncer de mama,cáncer de ovario,ycáncer de próstata.La mifepristona ha sido usada para tratar elsíndrome de Cushingcon tratamientos durando hasta 10 años sin efectos adversos notables.[41]​

La mifepristona ha sido estudiada como unantirretroviralpor su interferenciain vivocon la proteína reguladora vpr delVIH.No mostró actividad anti-VIH detectable en ensayos clínicos.[10]​ [13]​[42]​[43]​ Actualmente está siendo estudiada como un tratamiento para elsíndrome del Golfo.[44]​ La mifepristona no ha sido aprobada por la FDA para ninguno de estos usos.

La mifepristona ha mostrado una eficacia significativa[45]​ en ladepresión psicótica mayor,una forma de depresión resistente al tratamiento normal. El efecto fue rápido y el estudio fuedoble ciego,pero era limitado por un pequeño grupo de estudio y de un tiempo de tratamiento limitado.

También se ha descrito como un agente de maduración cervical.[46]​

Contraindicaciones

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Enensayos clínicos,casi todas las mujeres que usando mifepristona experimentaron dolor abdominal, calambres uterinos, y sangrado o manchado vaginal por un promedio de 9-16 días. Hasta un 8 % de las mujeres experimentaron algún tipo de sangrado por 30 días o más. Otros efectos secundarios menos comunes incluyeronnáusea,vómito,diarrea, mareos, fatiga, yfiebre.[47]​ Laenfermedad pélvica inflamatoria(EPI) es una rara pero seria complicación.[48]​ El sangrado excesivo y la terminación incompleta del embarazo requiere de una intervención adicional por un doctor (tal como una vacuoextracción). Entre 4,5 y 7,9 % de las mujeres requirieron una intervención quirúrgica en los ensayos clínicos.[47]​ La mifepristona estácontraindicadaen la presencia de undispositivo intrauterino(DIU), como también enembarazos ectópicos,fallasuprarrenal,trastornoshemorrágicos,porfiriaheredada, y terapias deanticoagulanteso decorticosteroidesde largo plazo.[47]​

La información prescrita por la FDA indica que no existen datos sobre la seguridad y eficacia de la mifepristona en mujeres con condiciones médicas crónicas, y que "las mujeres que tienen más de 35 años de edad y que también fumen más de 10cigarrillosal día deberían tratarse con cuidado debido que dichos pacientes fueron generalmente excluidos de los ensayos clínicos de la mifepristona. "[47]​

Efectos adversos

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No se han hecho estudios de largo plazo para evaluar el potencialcarcinogénicode la mifepristona. Los resultados de estudios hechosin vitroy en animales revelaron ningún potencialgenotóxicode la mifepristona.

La expuestaneonatala una sola dosis alta de mifepristona en ratas no fue asociada con ningún problema reproducitvo, aunque la exposición crónica a bajas dosis de mifepristona en ratas recién nacidas fue asociada con anormalidades reproductivas estructurales y funcionales.[47]​

Estudiosteratológicosen ratones, ratas y conejos mostraron teratogenicidad para los conejos, pero no en ratas ni ratones.[47]​ La tasa de defectos de nacimiento en infantes humanos expuestosin uteroa la mifepristona ymisoprostoles muy baja,[49]​ y podría ser debido únicamente al misoprostol.[50]​

Un sumario de postcomercialización encontró que, de los alrededor de 1,52 millones de mujeres que han recibido mifepristona hasta abril de 2011 en los Estados Unidos, catorce habrían fallecido después de la aplicación. Ocho de estos casos fueron asociados consepsis;los otros seis tuvieron varios casos como abuso de drogas y sospecha de asesinato. Otros incidentes divulgados a laFDAincluyeron 612 hospitalizaciones no letales, 339 transfusiones de sangre, 48 infecciones graves, y en conjunto 2.207 (0,15 %) eventos adversos.[51]​

Véase también

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Referencias

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  3. ↑abEl Dr. Horacio Croxatto confirma que el acetato de Ulipristal es el anticonceptivo de urgencia no hormonal más eficaz para la mujer, en Noticiasmedicas.es, 26/3/2010
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  6. ↑España, a la cola europea en aborto farmacológico, Solo un 4% de las interrupciones se realiza por este método, mientras en la UE se acercan a la mitad, 23/11/2010
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Enlaces externos

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Mifepristona como abortivo
Misoprostol (medicamento usado con posterioridad a la administración de Mifepristona)
Mifepristona como anticonceptivo de emergencia
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