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Pax-6

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Pax-6

Pax-6es ungen homeóticode unos 22 Kb que coditranscripción de gran importancia durante el desarrollo embrionario. Fue clonado por primera vez en ratón y en humano.

En humanos,Pax-6se encuentra en el cromosoma 11 y consta de 14 exones.[1]​

Función dePax-6

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Pax-6se expresa durante el desarrollo temprano en ojo, pituitaria, epitelio olfatorio y sistema nervioso, donde controla una serie de pasos críticos en la formación del ojo, la diferenciación neuronal y la configuración de conexiones sinápticas. [2]​ [3]​[4]​ [5]​

En el desarrollo del ojo,Pax-6aparece en el sulcus óptico en etapas tempranas del desarrollo; después en la vesícula óptica, el cristalino, la retina en diferenciación y, finalmente, hacia el final de la morfogénesis del ojo, en la córnea. Así, elPax-6,actúa en las placodas ópticas antes de la formación del tubo neural. En este momento el ectodermo le indica de donde va a venir la luz y se predispone la formación de los fotorreceptores. Al formarse el tubo neural, éste engloba las placodas y las invierte, de este modo da lugar a la retina invertida. A continuación de esta invasión, la vesícula óptica entra en contacto con el ectodermo y comienza la formación del ojo bicameral. [6]​ [2]​ [3]​[4]​ [5]​

Mutaciones dePax-6

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Mutaciones homeóticas enDrosophilahan permitido identificar muchos genes reguladores que especifican el plan corporal por medio del control de la polaridad antero-posterior, la identidad de segmentación, organogénesis y la identidad de células individuales. Este tipo de genes son conocidos como ¨master control genes¨, nombre asignado por Lewis para genes homeóticos del complejo bitorax. Un ejemplo de estos genes esPax-6.[6]​ [7]​[3]​[4]​ [5]​

Se ha encontrado, que mutaciones heterocigóticas dePax-6en humanos conlleva a enfermedades como aniridia y anomalía de Peter, como también que, mutaciones en su homólogoSmalleyes (Sey).En ratón causa ojos pequeños en heterocigocidad y es letal generando individuos carecientes de ojos y sin primordio nasal en el caso de mutación homocigótica. EnDrosophila,un invertebrado, también se ha encontrado una mutación,ey,relacionada con ausencia de ojos y con una alta similitud conSeyyPax-6,siendo genes ortólogos.[7]​ [6]​

Otros experimentos, generando ganancia de función dePax-6en vertebrados han demostrado quePax-6es suficiente para el desarrollo del ojo, especialmente para la formación del lente, lo cual fue comprobado en ratón con mutaciónSey,en los cuales no hay formación de lente.[5]​

A través de la investigación y mutagénesis realiza en el genPax-6,se ha evidenciado quePax-6no únicamente está involucrado en el desarrollo del ojo, sino que también se encontró que este se expresa en epitelio nasal, en regiones específicas del cerebro y en cordón nervios, además que está bastante implicado en el desarrollo de la corteza cerebral.[6]​

Evolución de PAX-6

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Los ojos compuestos de insectos no son homólogos a los ojos en cámara de los vertebrados, y han evolucionado de forma independiente, pero se ha encontrado que los genes homólogos dePax-6tanto en insectos como en vertebrados son esenciales en la morfogénesis del ojo, por lo quePax-6podría ser considerado como un gen maestro de control universal para morfogénesis de ojo y evolución.[8]​

Para probar la hipótesis dePax-6como gen maestro de control se realizaron mutaciones de ganancia de función en Drosophila. Expresando Pax-6 en discos imaginales, diferentes al del disco ocular, por medio del sistema GAL-4 para llevar a cabo la expresión dePax-6.Con lo anterior, fue posible inducir la formación de ojos ectópicos en patas, alas, alterios y antenas, siendo estos últimos funcionales. La formación de ojos ectópicos efectivamente apoya la hipótesis dePax-6como gen maestro de control. Pero esto se ha logrado no únicamente en invertebrados, la formación de lentes ectópicos enXenopus,sugiere quePax-6es un gen maestro de control no únicamente en invertebrados, sino, que también lo es para vertebrados.[8]​[9]​[10]​

Teniendo en cuenta lo anterior se procedió demostrar siPax-6era de carácter universal como controlador de morfogénesis del ojo. Para ello se expresó ectópicamente enDrosophila Pax-6de ratón, induciéndose la formación de ojos compuestos ectópicos. Lo anterior, lleva a sugerir que Pax-6 tiene una función universal como gen regulador de morfogénesis del ojo. Las regiones codificantes para proteína de PAX-6 son bastante conservadas, al igual que algunas secuencias reguladoras en promotores y enhancers. Por lo tanto, los mecanismos de regulación de expresión ocular en ratón yDrosophilason conservados. La inclusión de la región enhancer del geneydeDrosophilaen promotores dePax-6de ratón induce la expresión de ojo y SNC, ha permitido evidenciar el carácter conservado del gen reguladorPax-6.[8]​[9]​[10]​

Pax-6genuino ha sido aislado de mamíferos, anfibios, peces, anfioxos, erizo, calamar, nematodos, gusanos planos y planarias,Pax-6aislado de calamr ha sido utilizado para expresar ojos ectópicos enDrosophila,lo cual ha sido exitoso, demostrando nuevamente la universalidad de este gen, así como, la alta correlación entre morfogénesis ocular y morfogénesis óptica, incluyendo ojos en plenaria, que son bastante primitivos.[8]​

Segundo gen Pax-6 enDrosophila

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Árbol filogenético de los genes Pax de varios metazoa.

Toyes un gen gemelo deEyeless (ey), con mayor similutud conPax-6queey,que se ha generado por duplicación durante la evolución de los insectos, los cuales es sugerido por la presencia de esta duplicación únicamente dentro de los insectos holometábolos y además es soportado por análisis filogenético molecular. Este gen parálogo de ey se expresa más temprano que el anterior en regiones cerebrales del embrión, mientras que se expresan de igual manera en el disco ocular en desarrollo.[10]​

Experimentos genéticos y bioquímicos han demostrado que, tantotoycomoey,no presentan funciones redundantes y quetoyactúa corriente arriba deey.El gentoyregula el enhancer específico de ojo del geneyen el embrión. Por lo tanto,toyes requerido para iniciar la expresión deeyen el embrión y actúa a través de este para activar el programa de desarrollo ocular.[10]​

En vertebrados la regulación dePax-6se da por autorregulación por medio de un loop de retroalimentación en el cual la proteína PAX-6 se une al enhancer en su propio gen y activa su transcripción. EnDrosophila,después de la duplicación el loop de retroalimentación al parecer evolucionó en un loop heterocatalítico, en el cual los dos genes paralogos se regulan entre sí, llevando a la integración deeydentro de la cascada del desarrollo del ojo bajo el control detoy.[8]​

Referencias

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  1. ↑Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  2. ↑abHalder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267.
  3. ↑abcOkladnova, O., Syagailo, Y. V., Mössner, R., Riederer, P., Lesch, K. (1998). Regulation of PAX-6 gene transcription: alternate promoter usage in human brain Molecular Brain Research. Vol 60. 177-192
  4. ↑abcSötber, G., Syagailo, Y.V., Okladnova, O., Jungkunz, G., Knapp, M., Beckmann, H., and Lesch, K. (1999) Functional PAX-6 Gene-Linked Polymorphic Region:Potential Association with Paranoid Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry. Vol 45:1585-1591.
  5. ↑abcdWilliams, S. C., Altmann, C. R., Chow, R. L., Hemmati-Brivanlou, A. & Lang, R. A. (1998) A highly conserved lens transcriptional control element from the Pax-6 gene Mechanisms of Development. Vol. 73. 225–229
  6. ↑abcdFukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  7. ↑abHalder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  8. ↑abcdeWalter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377
  9. ↑abHalder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  10. ↑abcdCzerny, T., Halder, G., Kloter, U., Souabni,*A., Gehring W.J., & Busslinger M. 1999. twin of eyeless, a Second Pax-6 Gene of Drosophila, Acts Upstream of eyeless in the Control of Eye Development. Molecular Cell, Vol. 3, 297–307.

Bibliografía adicional

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  • Jiha Kim, James D. Lauderdale. (2006) Analysis of Pax6 expression using a BAC transgene reveals the presence of a paired-less isoform of Pax6 in the eye and olfactory bulb. Developmental Biology. Vol. 292 486–505.
  • Karen B. Larsen, Melissa Lutterodt, Martin F. Rath, Morten Møller. (2009). Expression of the homeobox genes PAX6, OTX2, and OTX1 in the early human fetal retina. Int. J. Devl Neuroscience. Vol. 27:485–492
  • Martin Collinson, Jane C. Quinn, Robert E. Hill, and John D. West. (2003)The roles of Pax6 in the cornea, retina, and olfactory epithelium of the developing mouse embryo. Developmental Biology Vol.255: 303–312.
  • M. Valeria Canto-Soler a, Ruben Adler. (2006) Optic cup and lens development requires Pax6 expression in the early optic vesicle during a narrow time window. Developmental Biology Vol.294:19–132.
  • Shunbin Xu, Mary E. Sunderland, Brenda L.K. Coles, Angela Kam, Tamara Holowacz, Ruth Ashery-Padan e, Till Marquardt f,g, Roderick R. McInnes a,d,h, Derek van der Kooy. (2007).The proliferation and expansion of retinal stem cells require functional Pax6. Developmental Biology. Vol. 304:713–721
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