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Telitromicina

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Telitromicina
Identificadores
Número CAS 191114-48-4
PubChem 5462516
DrugBank DB00976
ChemSpider 2273373
UNII KI8H7H19WL
KEGG D01078
ChEBI 29688
ChEMBL 1136
Datos químicos
Fórmula C43H65N5O10
InChI=1S/C43H65N5O10/c1-12-33-43(8)37(48(41(53)58-43)19-14-13-18-47-23-31(45-24-47)30-16-15-17-44-22-30)27(4)34(49)25(2)21-42(7,54-11)38(28(5)35(50)29(6)39(52)56-33)57-40-36(51)32(46(9)10)20-26(3)55-40/h15-17,22-29,32-33,36-38,40,51H,12-14,18-21H2,1-11H3/t25-,26-,27+,28+,29-,32+,33-,36-,37-,38-,40+,42-,43-/m1/s1
Key: LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N
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La telitromicinaes el primer cetólidoantibióticode uso clínico, y se comercializa comoKetek.Se emplea para tratar laneumonía adquirida comunitariade baja o moderada severidad. Se patentó en 1994 y fue aprobado para uso médico en 2001.[1]​ Los usos aprobados del fármaco se restringieron drásticamente al principio de 2007, al surgir importantes dudas sobre su seguridad.

La telitromicina es un derivado semisintético de laeritromicina.Se produce mediante la sustitución de una cetona porcladinosay la adición de un anillo decarbamatoen el anillo delactona.El anillo de carbamato también cuenta con un residuoalquilo-arilo.Además, elcarbonoen la posición 6 está metilado, al igual que en laclaritromicina,para conseguir que el compuesto sea más estable en el ambiente ácido del estómago, lo que facilita la administración por vía oral.

Efectos secundarios

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La mayoría de los efectos secundarios adversos son gastrointestinales e incluyendiarrea,náuseas,dolor abdominaly vómitos. También se pueden dar dolores de cabeza y pérdida del sentido del gusto. Otros efectos menos comunes son palpitaciones, visión borrosa, y sarpullidos. La telotromicina también puede causarintervalos QTprolongados.[2]​ En marzo de 2006 salió a la luz un informe sobre lahepatotoxicidaddel medicamento, un efecto secundario poco común pero especialmente severo: de los tres casos descritos, uno fue dehepatitistemporal, mientras que en otro de ellos el paciente tuvo que recibir un trasplante y el tercero tuvo como resultado la muerte del paciente.[3]​

En losEstados Unidos,la oficina deEpidemiologíay Vigilancia de la FDA identificó doce casos de fallo hepático, que se saldaron con cuatro muertes, y otros veintitrés casos de serios daños hepáticos agudos entre los 5,2 millones de pacientes que tomaron telitromicina durante abril de 2006.[4]​

En 2010, se publicó un mecanismo probable que explicaba tanto la hepatotoxicidad como los problemas de visión y el agravamiento de lamiastenia gravistambién observados durante el consumo de telitromicina. Según este estudio, lapiridinaque forma parte de lamoléculade telitrominica actúa como unantagonistade losreceptores colinérgicosubicados en launión neuromuscular,elganglio ciliar del ojoy elnervio vagoen el hígado. Otros antibióticosmacrólidos,como laazitromicina,laclaritromicinay el fluorocetólidosolitromicina,no contienen la piridina y no antagonizan dichos receptores.[5]​

Mecanismo de acción

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La telitromicina interfiere con el proceso desíntesis de proteínasde las bacterias, impidiendo así su desarrollo. Al unirse a la subunidad 50S delribosoma procariota,bloquea el crecimiento de lacadena polipeptídica.[6]​ Laafinidadde la telitromicina por la subunidad 50S es unas diez veces mayor que la de la eritromicina. Además, es capaz de formar unenlace fuertecon dos dominios diferentes delARN ribosomal 23Spresente en la subunidad, mientras sque otros macrólidos presentan una unión comparable con solo uno de los dominios y un enlace más débil con el otro. Al igual que otros inhibidores de la síntesis de proteínas, la telitromicina es capaz de interferir con la formación de las subunidades ribosomales 50S y 30S.

Farmacología

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Al contrario que laeritromicina,la telitromicina es estable en unpHácido, gracias a lametilacióndel carbono 6 y, por tanto, puede ser consumida porvía oralsin que eljugo gástricodescomponga la molécula. Tras unaabsorciónbastante rápida se difunde a diversos tejidos y alcanza una alta concentración enfagocitos,que la transportan al foco de infección donde se libera en grandes cantidades durante lafagocitosis.La concentración de telitromicina en los tejidos es mucho más alta que en el plasma.

La telitromicina se usa en casos deresistencia microbianaa otros macrólidos y parece ser eficaz para tratar la neumonía causada porestreptococosresistentes a los macrólidos. La característica clave de los cetólidos que los diferencia de los macrólidos es la ausencia del azúcar neutro,L-cladinosa,de la posición 3 del anillo macrólido, y la oxidación posterior delgrupo 3-hidroxiloa unacetona.[7]​

Metabolismo

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La telitromicina se metaboliza principalmente en el hígado, siendo labilisel medio principal de eliminación, aunque se excreta también en la orina en menor proporción. Alrededor de un tercio se excreta sin metabolizar. Lavida mediade la telitromicina es de aproximadamente diez horas.

Posología

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La telitromicina se administra por vía oral en forma de pastillas. La dosis estándar es de dos pastillas de 400 mg diarias, consumidas al mismo tiempo con o sin alimentos.

Historia

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LaCompañía farmacéuticafrancesa Hoechst Marion Roussel, conocida posteriormente comoSanofi-Aventis,empezó las fases I y III de laspruebas clínicasde la telitromicina en 1998. LaComisión Europeaaprobó su uso en julio de 2001 y salió a la venta en octubre de 2001. En los Estados Unidos, laAdministración de Alimentos y Medicamentos(FDA) aprobó el medicamento alrededor del 1 de abril de 2004.

En enero de 2006 apareció un estudio enAnnals of Internal Medicineque sugería que Ketek causaba problemas de hígado con mayor frecuencia de la esperada con un antibiótico de uso común.[8]​ En junio del mismo año, el periódicoNew York Timespublicó que, según David Graham, un empleado de la oficina de seguridad de la FDA, no se había probado la seguridad de la telitromicina y su aprobación para uso médico era una equivocación. Graham urgía que el fármaco se retirara del mercado.[9]​

El Comité del Congreso de Energía y Comercio realizó una audiencia para investigar estas alegaciones[10]​ y concluyó que en uno de los ensayos clínicos de Sanofi-Aventis, en el que tomaron parte 24 000 pacientes, se habían falsificado los datos en unos 400 casos. Como resultado, la doctora Maria Anne Krikman Capmbell ingresó en prisión por fraude.[11]​ Documentos internos de Sanofi-Aventis mostraban que la compañía tenía dudas sobre los datos de Campbell pero ocultaron sus preocupaciones a la FDA hasta los inspectores de la agencia descubrieron el problema independientemente.[12]​

Restricciones

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En febrero de 2007, después de una discusión en el comité consejero y un voto al respecto en diciembre de 2006, la FDA anunció una revisión al etiquetado de Ketek. Los cambios consistieron en la retirada de dos indicaciones de uso, en casossinusitisbacterial aguda e infecciones bacterianas en casos debronquitis crónica.La agencia consideró que los beneficios del fármaco para estas indicaciones no compensaban los riesgos del uso. Ketek permaneció en el mercado para el tratamiento de neumonía bacterial de intensidad suave o moderada adquirida fuera de hospitales o instalaciones sanitarias. Además, el etiquetado del producto tuvo que incluir un aviso sobre el riesgo de efectos secundarios graves o incluso mortales. El aviso advertía de que Ketek no debía utilizarse en pacientes conmiastenia gravis,una enfermedad que causa debilidad muscular.[13]​ Tras esta decisión, Sanofi-Aventis retiró el fármaco en los Estados Unidos.

En Europa, laAgencia Europea de Medicamentosactualizó las condiciones de uso del medicamento, publicadas en una nota de prensa en marzo de 2007.[14]​

Referencias

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  1. ↑Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006).Analogue-based Drug Discovery(en inglés).John Wiley & Sons. p. 499.ISBN9783527607495.
  2. ↑Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor (2009).Basic & Clinical Pharmacology(11.ª edición). McGraw-Hill.ISBN9780071604055.
  3. ↑Clay K.D, Hanson J.S., Pope S.D., Rissmiller R.W., Purdum P.P. 3rd, Banks P.M. (2006). «Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review».Annals of Internal Medicine(en inglés)144(6): 415-420.PMID16481451.
  4. ↑«Fraud, Errors Taint Key Study Of Widely Used Sanofi Drug - WSJ»(en inglés).
  5. ↑Bertrand, D; Bertrand, S; Neveu, E; Fernandes, P (2010).«Molecular Characterization of Off-Target Activities of Telithromycin: a Potential Role for Nicotinic Acetylcholine Receptors».Antimicrobial Agents and Chemotherapy(en inglés)54(12): 5399-5402.PMC2981250.PMID20855733.doi:10.1128/aac.00840-10.
  6. ↑Eyal, Z.; Matzov, D.; Krupkin, M.; Wekselman I.; Paukner S.; Zimmerman, E.; Rozenberg, H.; Bashan, A.et al.(2015).«Structural insights into species-specific features of the ribosome from the pathogen Staphylococcus aureus.».Proc Natl Acad Sci U S A(en inglés)112(43): E5805-14.PMC4629319.PMID26464510.doi:10.1073/pnas.1517952112.
  7. ↑Scheinfeld N. (2004). «Telithromycin: A brief review of a new ketolide antibiotic.».J Drug Dermat(en inglés)3:409-13.
  8. ↑Turner M., Corey G.R., Abrutyn E. (2006). «Telithromycin».Ann Intern Med.(en inglés)144:447-448.doi:10.7326/0003-4819-144-6-200603210-00014.
  9. ↑Gardiner Harris (19 de julio de 2006).«Approval of Antibiotic Worried Safety Officials».Consultado el 25 de mayo de 2010.
  10. ↑«The Adequacy of FDA to Assure the Safety of the Drug Supply»(en inglés).House of Representatives, The House Committee on Energy and Commerce. 13 de febrero de 2007. Archivado desdeel originalel 26 de abril de 2007.Consultado el 20 de abril de 2007.
  11. ↑Leslie Ball (18 de mayo de 2006).«Notice of initiation of disqualification proceedings and opportunity to explain (NIDPOE)»(en inglés).Food and Drug Administration. Archivado desdeel originalel 29 de septiembre de 2007.
  12. ↑Anna Wilde Mathews (1 de mayo de 2006).«Infected Data: Fraud, Errors Taint Key Study Of Widely Used Sanofi Drug».Wall Street Journal(en inglés).
  13. ↑«FDA Announces Label and Indication Changes for the Antibiotic Ketek».Food and Drug Administration. 12 de febrero de 2007. Archivado desdeel originalel 11 de junio de 2007.Consultado el 15 de octubre de 2019.
  14. ↑Emilio Vargas Castrillón (30 de marzo de 2007).«Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios, ref: 2007/04. Restricciones de uso y advertencias sobre telitromicina (Ketek)».Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Enlaces externos

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