Éfavirenz
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| Éfavirenz | |
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| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | (S)-6-chloro-4-(cyclopropyléthynyl) -1,4-dihydro-4-(trifluorométhyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| Synonymes |
EFV |
| NoCAS | |
| NoECHA | 100.149.346 |
| Code ATC | J05 |
| DrugBank | D00896 |
| PubChem | 64139 |
| ChEBI | 119486 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C14H9ClF3NO2[Isomères] |
| Masse molaire[1] | 315,675 ± 0,015g/mol C 53,27 %, H 2,87 %, Cl 11,23 %, F 18,06 %, N 4,44 %, O 10,14 %, |
| pKa | 10,2 |
| Propriétés physiques | |
| T°fusion | 137,2± 1,4°C[réf. nécessaire] |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | orale,i.v. |
| Grossesse | classe D |
| Antidote | aucun |
| Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire. | |
| modifier |
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L'éfavirenz(EFV) est unmédicamentantirétroviral,analogue non nucléosidique inhibiteur de latranscriptase inverse(nNRTI), utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette molécule est commercialisée sous le nom deSustivaouStocrinet est disponible sous forme de comprimés ou de capsules.
Mécanisme d’action
[modifier|modifier le code]L’éfavirenz agit comme un inhibiteur sélectif non nucléosidique de la transcriptase inverse du virus de l’immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1). Il agit de façon non compétitive contre la transcriptase inverse du VIH-1. Ni la transcriptase inverse du VIH de type 2, ni les polymérases cellulaires alpha (α), bêta (β), gamma (γ) et delta (δ) ne sont affectées par les concentrations utilisées en clinique.
Pharmacocinétique
[modifier|modifier le code]Absorption
[modifier|modifier le code]Lors de tests sur des patients séronégatifs, la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 5 heures suivant l’administration d’une dose unique par voie orale. Les tests ont été effectués avec des doses variant de100mgà1 600mg.
Effet des aliments sur l’absorption
[modifier|modifier le code]La prise d’une capsule de600mgd’éfavirenz avec un repas riche en matières grasses et en calories et un repas pauvre en matières grasses et équilibré en calories, provoque une augmentation de 39 % et de 51 %, respectivement, de la concentration maximale d’éfavirenz dans le sang par rapport à un état à jeun et la prise d’une capsule de600mgd’éfavirenz.
La prise d’un comprimé de600mgd’éfavirenz avec un repas riche en matières grasses et en calories provoque une augmentation de 79 % de la concentration maximale d’éfavirenz dans le sang par rapport à un état à jeun et la prise d’un comprimé de600mgd’éfavirenz.
Métabolisme
[modifier|modifier le code]L’éfavirenz est principalement métabolisé par lecytochrome P450dans le foie. Il est métabolisé en métabolites hydroxylés, qui sont de nouveau métabolisés en glucuronides. Ces métabolites ne présentent aucune action contre le VIH-1. Selon des études in vitro, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont, en premier lieu, responsables de la métabolisation de l’éfavirenz. Si la concentration d’éfavirenz est de 82 à 160 µM, il se peut qu’il inhibe les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2.
Un des avantages de l’éfavirenz est qu’il induit les enzymes du cytochrome P450 et donc son propre cycle de métabolisation. L’utilisation répétée de l’éfavirenz réduit son temps de demi-vie terminale d’environ 10 à 20 heures par rapport à une dose unique.
Élimination
[modifier|modifier le code]L’éfavirenz possède une longuedemi-vieterminale de 52 à 76 heures après l’administration d’une seule dose, mais de 40 à 55 heures après l’administration de doses multiples. Une étude d’une durée d’un mois pour vérifier la quantité résiduelle et la quantité éliminée (excrétée). Des sujets ont des doses de400mgd’éfavirenz par jour, la8edose a été marqué au 14C. une proportion d’éfavirenz radiomarqués a été trouvée dans l’urine et dans les fèces entre 14 à 34 % et 16 à 61 %, respectivement. Dans l’urine, il s’agit entièrement demétaboliteet dans les fèces la majorité est de l’éfavirenz.
Données démographiques
[modifier|modifier le code]Lapharmacocinétiquede l’éfavirenz ne semble être affectée ni par le sexe ni par l’origine de la personne.
Effets secondaires[2],[3]
[modifier|modifier le code]Voici un résumé non exhaustif des principaux problèmes liés à l’utilisation chez l’humain d’éfavirenz. L’éfavirenz a fait l’objet d’études chez 9 200 patients et en association avec quelques autres médicaments (indivanir,zidovudineetlamivudine)[réf. nécessaire].
Troubles neuropsychiatriques
[modifier|modifier le code]53 % des patients qui ont utilisé, lors de l’étude, l'éfavirenz ont déclaré avoir des symptômes[réf. nécessaire].Les plus communs sont descéphalées,desvertiges,de l’insomnie.Des symptômes plus graves, tels que destroubles dépressifssont parfois observés. En règle générale, ces troubles surviennent dans les suites de la première ou deuxième prise et s'estompent au décours du premier mois de traitement.
Éruption cutanée
[modifier|modifier le code]Il s’agit d’une éruption maculopapuleuse légère à modérée. Habituellement l’éruption cutanée apparait après 1 à 2 semaines et disparait en moins d’un mois même si on continue le traitement. Il est conseillé d’arrêter le traitement à l’éfavirenz si l’éruption cutanée est importante, s’il y a formation dephlyctène,si des muqueuses sont touchées ou s’il y a de la fièvre. Les éruptions cutanées de grade 2 sont les plus communes lors de la prise d’éfavirenz.
Virologie
[modifier|modifier le code]Résistance
[modifier|modifier le code]Lors de testin vitro,des isolats du VIH-1 développent une sensibilité moindre, au-delà de 380 fois de la concentration inhibitrice 90 %, à l’éfavirenz très rapidement si en contact dans les milieux de culture cellulaire. Des mutations surviennent surtout dans la transcriptase inverse de seulement 1 à 3 acides aminés. Une autre étude a montré que lors d’unetrithérapieavec éfavirenz,indivanirouzidovudineetLamivudinela transcriptase inverse subit des mutations à différents endroits. La plus fréquente, au-delà de 90 %, est le changement d’unetyrosineenasparagineen position 103.Durant cette étude, seulement une perte de sensibilité de 47 fois supérieures à celle de concentration inhibitrice 90 % a été observé.
Il arrive souvent que lorsqu’une souche du VIH-1 est résistante à l’éfavirenz, les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse soient inefficaces. Il s’agit d’une résistance croisée, mais ce type de résistance n’est pas absolue dans le cas de l’éfavirenz. Des isolats cliniques du VIH-1 résistants à lazidovudineet insérés dans des cultures cellulaires semblent avoir conservé une bonne sensibilité à l’éfavirenz. Cela est dû au fait que les 2 médicaments agissent sur deux cibles différentes.
Toxicologie
[modifier|modifier le code]Toxicité aiguë
[modifier|modifier le code]Ladose létale minimale(DLmin) obtenue chez la rate est de250mg·kg-1à500mg·kg-1,jusqu'à1 000mg·kg-1pour le rat. Les symptômes les plus visibles sont l’ataxieet une perte de l’activité motrice. Comme le temps de demi-vie est plus long chez l’humain, le modèle d’étude du rat n’est pas le plus approprié.
Toxicité à long terme
[modifier|modifier le code]Des effets sur desrats,dessinges rhésuset desmacaques de Buffonont été observés.
Chez le rat ont été observés des effets toxiques sur le néphron, comme une insuffisance rénale, une dégénérescence tubulaire, une nécrose légère du cortex rénal et des lésions rénales. Les doses administrées étaient de l’ordre de250mg·kg-1,2 fois par jour pour la rate et au moins 500mg/kg,2 fois par jour. Pour les singes rhésus et les macaques de Buffon, aucun effet néphrologique n’a été observé. Les doses administrées étaient de l’ordre de75à100mg/kg,2 fois par jour. Fait important, les concentrations plasmiques d’éfavirenz étaient plus élevées chez les primates que chez les rats.
Des malformations sur des fœtus ont été constatées chez 3 des 20 nouveau-nés chez les macaques de Buffon. Les mères porteuses recevaient une dose équivalente à600mgpar jour chez l’humain.
Divers
[modifier|modifier le code]L'éfavirenz fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé(liste mise à jour en)[4].
Liens externes
[modifier|modifier le code]- Compendium suisse des médicaments: spécialités contenantÉfavirenz
- Format PDF, sur le site du CHU de ToulouseInhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase.
- Site Catie
- Format PDF,sur le site de laFDA
La question du brevet
[modifier|modifier le code]Le brevet de l'éfavirenz, détenu par la sociétéMerckjusqu'en2012,a été contourné lepar le Brésil, qui a promulgué une licence obligatoire pour permettre la fabrication d'ungénériquesur son territoire[5].
Notes
[modifier|modifier le code]- Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
- Michael S.Abers,Wayne X.Shanderaet Joseph S.Kass,«Neurological and psychiatric adverse effects of antiretroviral drugs»,CNS drugs,vol.28,,p.131–145(ISSN1172-7047,PMID24362768,DOI10.1007/s40263-013-0132-4,lire en ligne,consulté le)
- A. M.Mills,A.Antinori,B.Clotetet J.Fourie,«Neurological and psychiatric tolerability of rilpivirine (TMC278) vs. efavirenz in treatment-naïve, HIV-1-infected patients at 48 weeks»,HIV medicine,vol.14,,p.391–400(ISSN1468-1293,PMID23298380,DOI10.1111/hiv.12012,lire en ligne,consulté le)
- WHO Model List of Essential Medicines,18thlist,avril 2013
- (en)«Le Brésil passe outre à un brevet sur un médicament contre le VIH»
