Étoposide
| Étoposide | |
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| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | 4'-déméthyl-épipodophyllotoxine, 4,6-O-éthylidène-béta-D-glucopyranoside (8CI) |
| Synonymes |
VP 16 |
| NoCAS | |
| NoECHA | 100.046.812 |
| NoCE | 251-509-1 |
| Code ATC | L01 |
| DrugBank | DB00773 |
| PubChem | 36462 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Apparence | poudre cristalline blanche à peu près blanche |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C29H32O13[Isomères] |
| Masse molaire[1] | 588,556 6 ± 0,029 3g/mol C 59,18 %, H 5,48 %, O 35,34 %, |
| pKa | 9,8 |
| Propriétés physiques | |
| T°fusion | 236à251°C[2] |
| Solubilité | 58,7mg·L-1eau. 30mg·mL-1DMSO |
| Propriétés optiques | |
| Pouvoir rotatoire | -110,5 (c, 0,6 dansCHCl3)[2] |
| Précautions | |
| Directive 67/548/EEC | |
 T |
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| Classification duCIRC | |
| Groupe 1:cancérogène pour l'homme[3] | |
| Écotoxicologie | |
| DL50 | 215mg·kg-1sourisoral 15,07mg·kg-1sourisi.v. 143mg·kg-1souriss.c. 64mg·kg-1sourisi.p. |
| Données pharmacocinétiques | |
| Demi-vie d’élim. | voie orale:6h, IV:6-12h, IV chez l'enfant:3h[réf.souhaitée]. |
| Excrétion |
Rénale et dans les selles |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | Orale, intraveineuse |
| Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire. | |
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L'étoposide(parfois sous forme d'étoposide phosphate) est une molécule qui inhibe latopoisoméraseIIhumaine. L'étoposide est utilisé comme traitement decancers:cancer du poumon,cancer du testicule,lymphome,leucémie,glioblastome.
Historique
[modifier|modifier le code]L'étoposide est un dérivé de la podophyllotoxine, composé naturel présent chezPodophyllum peltatumet Podophyllum emodi et isolé pour la première fois en1880.En1942,le capitaine américain Kaplan rapporte une action curative de la podophyllotoxine sur lesverrues génitalescausées parcondylomata acuminata.En1949,il est démontré que la podophyllotoxine agit commepoisondufuseau mitotiquede même que lacolchicine.
Des essais cliniques démarrent alors mais sont rapidement arrêtés en raison d'une trop grandetoxicité.Pour éviter cela, des dérivés ont été synthétisés par l'entrepriseSandozdans lesannées 1950et1960,aboutissant à l'étoposide, commercialisé en1983aux Etats-Unis.
Mécanisme d'action
[modifier|modifier le code]En 1976 il a été rapporté que l'étoposide entrainait une fragmentation de l'ADN à la suite de cassures simples brins de l'ADN. En 1983 il a également été montré que l'étoposide entrainait non seulement des cassures des simple brins mais aussi des double brins, uniquement dans un noyau et non en présence d'ADN purifié. Ceci suggérait la nécessité d'uneenzymenucléaire pour la fragmentation de l'ADN. La topo-isomérase II a finalement été identifiée comme la cible de l'étoposide en 1983-1984.
L'étoposide est un inhibiteur de la topo-isomérase II, dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales (phases S et G3), vraisemblablement par action sur la topo-isomérase II chargée de ressouder les brins d'ADN (acide désoxyribonucléique) après leur cassure. Il n'inhibe pas l'assemblage des microtubules. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée[4].
Indications
[modifier|modifier le code]L'étoposide est utilisé comme traitement decancers[réf.souhaitée]:cancer du poumon,cancer du testicule,lymphome,leucémie,glioblastome.
Entre2000et2019elle a aussi bouleversé le traitement des LHP (lymphohistiocytose hémophagocytaireprimaire et secondaire). Avec lescorticostéroïdes,en particulier ladexaméthasone,et une greffe de cellules souches, elle est devenue la thérapie de loin la plus utilisée contre la HLH primaire, qui est ainsi passée d'une survie à long terme de moins de 5% dans lesannées 1980à unesurvie à 5 ansayant augmenté d'environ 60 %, avec des améliorations encore envisagées[5].Associée à des corticostéroïdes, elle peut aussi traiter certains cas de HLH secondaires (sHLH), par exemple consécutives à une infection par levirus d'Epstein-Barr(EBV)[5].
Comme elle supprime sélectivement les cellules T activées et la production de cytokines inflammatoires, elle semble aussi intéressante pour traiter les syndromes detempête de cytokines(STC). Pour les maladies rhumatismales où unsyndrome d'activation macrophagique(SAM) est en cours, ce médicament est fréquemment une option de deuxième ou de troisième ligne, mais des études récentes ont invité à envisager l'étoposide en thérapie vigoureuse pour les patients gravement malades atteints de SAM[5].
Effets indésirables
[modifier|modifier le code]Unemyélosuppressionest la toxicité majeure, qui limite l'utilisation de l'étoposide, associantleucopénie,thrombopénie.
Une toxicité sur lesmuqueusesainsi que desdiarrhéespeuvent apparaitre en cas de dépassement de dose.
| Étoposide | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
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| Classe | Antinéoplasiques, inhibiteurs des topo-isomérases: ATC code L01CB01 anti-topo-isomérasesII(dérivés de la podophyllotoxine) |
| Forme | capsules molles, préparation pour perfusion |
| Administration | per os,perfusion intraveineuse |
| Sels | phosphate d’étoposide |
| Laboratoire | Baxter, Bristol-Myers Squibb, Dakota Pharm, Ebewe, Fresenius Kabi, Hospira, Mayne, Merck, Mylan, Pfizer, Pharmaceutical Partners of Canada,Pharmintraco Sagl,Sandoz, Teva |
| Identification | |
| DCI | 3835 |
| NoCAS | 33419-42-0 |
| NoECHA | 100.046.812 |
| Code ATC | L01CB01 |
| DrugBank | DB00773 |
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Divers
[modifier|modifier le code]L'étoposide fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé(liste mise à jour en)[6].
En raison de sa faiblesolubilitédans l'eau, une pro-drogue a été développée évitant ainsi le recours à des excipients potentiellement toxiques (Tween 80, polyethylene glycol et ethanol). L'ETOPOPHOS a été commercialisé en 1996 par les laboratoires Bristol-Myers Squibb.
Notes et références
[modifier|modifier le code]- Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
- (en)P.M. Collins,Dictionary of Carbohydrates,Kluwer Academic Publishers,,2eéd.,967p.(ISBN0-412-38670-4,lire en ligne),p.331
- «Liste de classification du CIRC», surmonographs.iarc.fr,CIRC,(consulté le)
- «Etoposide», surVidal.fr(consulté le)
- (en)Jan-IngeHenteret Tatianavon Bahr Greenwood,« Etoposide Therapy of Cytokine Storm Syndromes »,dansCytokine Storm Syndrome,Springer International Publishing,(ISBN978-3-030-22094-5,DOI10.1007/978-3-030-22094-5_30,lire en ligne),p.521–547
- (en)WHO Model List of Essential Medicines, 18th list,avril 2013
Liens externes
[modifier|modifier le code]- Page spécifiquedans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
- Compendium suisse des médicaments: spécialités contenantÉtoposide
- Page spécifiquesur leRépertoire Commenté des Médicaments,par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
- Page spécifiquesurle Vidal.fr
