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Vitamine B9

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Acide folique


Structure chimique de l'acide folique


Structure de l'anion folate
Identification
Nom UICPA acide (2''S'')-2-{[(4-{[(2-amino-4-hydroxyptéridin-6-yl)méthyl]amino}phényl)carbonyl]-amino}pentanedioïque
Synonymes

vitamine B9
vitamine M
folacine

NoCAS 59-30-3
NoECHA 100.000.381
NoCE 200-419-0
Code ATC B03BB01
PubChem 6037
SMILES
InChI
Apparence cristaux jaune orangé[1]
Propriétés chimiques
Formule C19H19N7O6[Isomères]
Masse molaire[2] 441,397 5 ± 0,019 7g/mol
C 51,7 %, H 4,34 %, N 22,21 %, O 21,75 %,
Propriétés physiques
T°fusion 250°C(décomposition)[1]
Solubilité 0,001 6mg·ml-1(eau,25°C),

1 % (eau bouillante);
Insoluble dans l'acétone,lechloroforme,l'éther,lebenzène;
Relativement soluble dans l'acide acétique,lephénol,lapyridine,les solutions alcalines d'hydroxides et carbonates;
Légèrement soluble dans leméthanol,moins dans l'éthanolet lebutanol;
Soluble dansHCletH2SO4dilués chauds[1]

Propriétés optiques
Pouvoir rotatoire +23° (c = 0,5 dansNaOHà 0,1N)[1]

+19,9° (c = 1 dansNaOHà 0,1N)[3]

Précautions
Directive 67/548/EEC
Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire.
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Lavitamine B9,autre nom de l'acide folique(folate,folacineou vitamine M, acide pteroyl-L-glutamique, pteroyl-L-glutamate et acide pteroylmonoglutamique), est unevitaminehydrosoluble.

L'acide folique est le précurseurmétaboliqued'unecoenzyme,letétrahydrofolate(FH4ou THF[4]), impliquée notamment dans la synthèse desbases nucléiques,purinesetpyrimidines,constituant lesacides nucléiques(ADNetARN) dumatériel génétique.Le THF intervient également dans la synthèse d'acides aminéstels que laméthionine,l'histidineet lasérine.

Histoire

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En 1929-1931,Lucy Willsdécrit uneanémiesévère touchant des femmes enceintes deBombayen Inde. Il s'agissait de femmes vivant dans les conditions duPurdah,avec ségrégation physique et régime alimentaire monotone, dépourvu de fruits et légumes verts[5].Elle décrit ainsi une anémie mégaloblastique curable par extraits de levure. Cette anémie se retrouve dans d'autres populations ayant un régime analogue.

Des travaux ultérieurs conduisent à l'isolement d'un nutriment se trouvant dans le foie et les légumes verts, appeléfolic acidoufolacin,jouant un rôle essentiel dans la maturation cellulaire, entre autres celle des globules rouges. La démonstration expérimentale de son rôle chez le singe, a conduit à une première dénomination de « vitamine M » (M pourMonkey)[6].

En recherchant des analogues structuraux de synthèse de l'acide folique, des produits antagonistes ont été découverts comme leméthotrexatequi bloque la division cellulaire et qui est utilisé contre certainscancersetleucémies.

Dans les années 1960, les effetstératogènesdu méthotrexate et de la carence en acide folique sont démontrés chez le rat et la souris.

Dans les années 1980, l'association entre la carence folique et lespina bifidaest établie, notamment grâce à Richard Smithells (1924-2002)[7].Le rôle protecteur d'une supplémentation au cours du premier trimestre de grossesse est mis en évidence en 1991[5].Les premières recommandations de santé publique sont prises aux États-Unis en 1992[8].

Biochimie

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Structure

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Le terme « vitamine B9» désigne un groupe de molécules dites folates et dérivant de l'acide folique.

L'acide folique est constitué d'un noyauptéridine,d'une molécule d'acide para-aminobenzoïque,et d'une molécule d'acide glutamique.La majorité des folates se trouve sous forme de polyglutamates[9].

Biosynthèse

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Lesplantes,deschampignons(dontAgaricus bisporus,le champignon le plus cultivé au monde) etlevures(dontlevure de bière), desbactérieset certainsprotozoairessont capables de synthétiser des folates, contrairement auxanimauxqui doivent trouver ce composé dans leur alimentation.

La dihydroptérine est synthétisée à partir duGMP.

Pour jouer un rôle métabolique actif, l'acide folique doit être transformé endihydrofolate(FH2), puis entétrahydrofolate(THF), c'est-à-dire réduits (hydrogénés) par lafolate réductaseet ladihydrofolate réductaserespectivement.

Letétrahydrofolatereçoit ensuite un groupeméthylèned'un des trois « donneurs de carbone » (sérine,glycine,formaldéhyde) pour former le5,10-méthylènetétrahydrofolate(5,10-CH2-FH4).La sérine est le donneur le plus souvent utilisé chez l'homme.

Rôle métabolique

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C'est sous forme de dérivés de l'acide tétrahydrofolique(tétrahydrofolates) que les folates exercent leur action decoenzymesdans de nombreuses réactions de transfert d'unités monocarbonées (en C1), dont la synthèsede novodespurinesou de laTMP(2'-déoxythymidine-5'-phosphate) à partir de ladUMP(2'-déoxyuridine-5'-phosphate).

Le méthylène tétrahydrofolate peut connaître trois destinées différentes:

  1. Réduction en5,10-méthényltétrahydrofolate,puis en10-formyltétrahydrofolate,donneur de carbone dans la voie de la synthèsede novodespurines;
  2. Voie de laméthylènetétrahydrofolate réductase:réduction en5-méthyltétrahydrofolate(5-CH3-FH4),donneur deméthylepour la régénération deméthionineà partir de l'homocystéine.Le transfert du méthyle nécessite chez l'homme un relais par lacyanocobalamine,ce qui explique leur coadministration fréquente;
  3. Formation dethymidine monophosphateà partir dedésoxyuridine monophosphate.

En résumé:

F → FH2→ FH4→ 5,10-CH2-FH4→ réactions deméthylation
Métabolisme des dérivés du folate

Besoins alimentaires

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Pour les animaux et en particulier pour l'humain, la principale source de folate reste l'alimentation (notamment les plantes vertes fraîches et les organes parenchymateux comme le foie et les reins). Ainsi que l'indique leur nom (folium= feuille enlatin), on les trouve principalement dans les feuilles, mais ils sont en réalité assez répandus. À l'état naturel, ils sont souvent polyglutamylés (attachés à une ou plusieurs molécules deglutamate) et doivent s'en détacher pour pénétrer dans les cellules (sauf en cas de chimiothérapie auméthotrexateou de carence prolongée, auxquels cas les cellules peuvent assimiler des folates polyglutamylés).

Chez l'humain, les besoins en acide folique et substances apparentées sont de l'ordre de300μgpar jour[10].

Déficits en folates

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C'est l'une des carences vitaminiques les plus communes, surtout dans les pays et milieux défavorisés. Jusqu'en 1998, près de 20 % de la population générale des États-Unis était concernée par ce déficit, qui a été réduit par l'enrichissement systématique des farines alimentaires en acide folique[9].

Une carence peut survenir dans les situations suivantes:

  • apports insuffisants en aliments riches en folates (légumes verts, fruits et abats) ou besoins accrus (femmes enceintes ou allaitantes);
  • pathologies caractérisées par un renouvellement cellulaire important (anémies, cancers...) ou par une malabsorption intestinale (maladies digestives, hépatiques...);
  • prise de médicaments anti-folates (méthotrexate,sulfasalazine,anti-épileptique...).
  • beaucoup plus rarement: troubles génétiques du métabolisme des folates.

Une carence en folate entraîne principalement des troubles hématologiques, voisins de ceux d'une carence en vitamine B12,et des troubles neurologiques progressifs. Ceux-ci débutent par une anxiété ou un syndrome dépressif jusqu'à la démence ou à la psychose[9].

Anémie

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Un déficit en folates entraîne essentiellement uneanémiequi se caractérise par une taille augmentée deshématies(anémie macrocytaire) et l’apparition de mégaloblastes dans la moelle osseuse. Le termeanémie mégaloblastiqueest habituellement restreint aux carences en vitamine B12ou en folates, mais toute perturbation de la synthèse des purines, pyrimidines et protéines peut provoquer une anémie mégaloblastique[11].

Dans le traitement des anémies mégaloblastiques, l'acide folique et lavitamine B12ont tous deux leur place. Mais l'acide folique, à lui seul, ne peut ni prévenir, ni guérir les complications neurologiques (syndrome neuro-anémique).

Il est admis d'autre part que lavitamine B12catalyse la synthèse de lathymidine,substance importante pour le métabolisme desnucléotides.La thymidine est formée à partir de lathymine,dont la synthèse est catalysée par l'acide folique. C'est pour cette raison que l'acide folique est combiné à lavitamine B12pour le traitement des anémies normochromes macrocytaires de type mégaloblastique.

Dépression

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Un taux d’acide folique bas serait lié à une augmentation du risque dedépressionde 55 %[12],[13].L'association d'acide folique à un antidépresseur pourrait être utile[14].« L’acide folique est un complément alimentaire banal et bon marché. Si le risque de dépression associé à un faible taux d’acide folique est confirmé par des études cliniques, il est tout à fait probable que soient mises en place au niveau communautaire des campagnes de supplémentation, comme c’est le cas avec la farine au Canada et d’information visant à améliorer les apports globaux en cette vitamine »concluent les auteurs. La supplémentation en acide folique pourrait agir sur les récepteurs de lanoradrénalineet à lasérotonine[15],[16].

Démence

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L'effet inhibiteur sur les déficits cognitifs de la personne âgée est beaucoup plus controversé. Il semble cependant qu'une supplémentation artificielle en acide folique pendant une longue durée sur une population âgée dont la nutrition est carencée en cette vitamine pourrait sensiblement en améliorer l'état cognitif[17].Les folates permettraient également de diminuer les problèmes d'audition chez la personne âgée[18].

Grossesse

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Les folates sont nécessaires à la division et au maintien cellulaire. Un apport est donc crucial pendant les périodes de croissance accélérée, comme l'enfance et la grossesse. La supplémentation en folates durant le premier trimestre de la grossesse diminuerait significativement le risque de certaines malformations. Les recommandations actuelles sont une supplémentation de0,4mgen folates avant la conception (au moins un mois avant et deux mois après) pour la prévention des anomalies de fermeture du tube neural. Le dosage peut être réévalué à la hausse (5mg) pour les femmes ayant des antécédents d'AFTN (fente labiale[19],anomalies de fermeture du tube neural[20]) ou en cas d'épilepsie[21].Les recommandations anglaises préconisent cette même dose chez la femmeobèse[22].

Cette supplémentation pourrait également diminuer, de manière faible, le risque de survenue d'unemalformation cardiaquegrave[23]ainsi que celui de la survenue detroubles du spectre autistique[24].

Autres déficits

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La supplémentation en folates a des effets controversés enprévention des cancers,des études montrant un effet bénéfique[25],nul[26],[27],ou même délétère, en association avec lavitamine B12[28].

L'administration de folates diminue le taux d'homocystéinedans le sang ce qui pourrait abaisser le risque de certaines maladies cardio-vasculaires et l'Alzheimer[29].Ainsi, il semble que la prise de folates au long cours pourrait diminuer de près de 20 % le risque d'accident vasculaire cérébral[30].Il pourrait réduire de 30 % à 50 % l'atrophie cérébrale chez les personnes affectées par un déclin cognitif modéré[31],[32].

Les folates étant un facteur de croissance universel, plusieurs médicaments ont été conçus pour interférer avec son métabolisme:

Interaction

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L'administration isolée d'un excès d'acide folique chez un patient déjà carencé envitamine B12peut faire apparaître ou aggraver les troubles neurologiques (syndrome neuro-anémique) de carence en B12[33].Ainsi l'acide folique seul est contre-indiqué dans lamaladie de Biermer,car s'il améliore l'anémie, il provoque l'apparition ou l'aggravation des troubles neurologiques[34].En effet, le peu de vitamine B12disponible est alors mobilisé pour l'hématopoièse(à régénération rapide) aux dépens du tissu nerveux (de régénération plus lente).

Il a été constaté que l'acide folique (Vitamine B9) pourrait inhiber lalipase pancréatiquequi pourrait être un supplément comme traitement contrel'obésitéen diminuant la dégradation deslipidesalimentaires[35]

Alimentation

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Les aliments riches en vitamine B9sont, entre autres:

Dans la prévention des anomalies du tube neural, lavitamine B9est indiquée à la dose de400μgpar jour, deux mois avant la grossesse si elle est programmée, et durant le premier trimestre de grossesse[9].

Selon l'ANSES,les apports nutritionnels conseillés sont environ de 300µg/jchez l’adulte et les adolescents, de 150 à 250µg/jchez les enfants selon la tranche d’âge et de 400µg/jchez la femme enceinte[39].

Divers

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La vitamine B9(folic aciden anglais) fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé(liste mise à jour en)[40].

En 2013, le traitement par l'acide folique est réservé aux états carentiels avérés, et à la prévention des anomalies de fermeture du tube neural[9].

La supplémentation en acide folique peut être bénéfique pour réduire les marqueurs inflammatoires (hs-CRP, IL-6 et TNF-α) chez les patients atteints dusyndrome métabolique[41].

Notes et références

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  1. ↑abcetd(en)Maryadele J.O'Neil,AnnSmithet SusanBudavari,The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 13th edition,Whitehouse Station (N.J.),Merck & Co Inc.,(ISBN0-911910-13-1),4247
  2. ↑Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
  3. ↑(en)Thimma R. Rawalpally,Kirk-Othmer encyclopedia of chemical technology 4th ed.: Folic acid,vol.25, John Wiley & Sons.
  4. ↑À ne pas confondre avec letétrahydrofurane,également abrégé « THF » en français.
  5. ↑aetb(en)D.A Roe,Vitamin B Complex,Cambridge University Press,(ISBN0-521-40214-X),p.753
    dans The Cambridge World History of Food, vol. 1, K.F Kiple et K.C Ornelas.
  6. ↑D.A. Roe 2000, op. cit., p. 751.
  7. ↑(en)http://medhealth.leeds.ac.uk/info/299/history_of_the_school/365/people_of_achievement/11
  8. ↑(en)Roy M.Pitkin,«Folate and neural tube defects»,The American Journal of Clinical Nutrition,vol.85,no1,‎,p.285S–288S(ISSN0002-9165et1938-3207,PMID17209211,lire en ligne,consulté le)
  9. ↑abcdeteJ-C. Guilland, «Vitamine B9»,La Revue du Praticien,vol.63,‎,p.1079-1084.
  10. ↑Apports Nutritionnels Conseilléspar l'Anses
  11. ↑(en)C.S. Hesdorffer, «Drug-Induced Megaloblastic Anemia»,The New England Journal of Medicine,vol.373,no17,‎,p.1649-1657
  12. ↑(en)Simon Gilbody,« Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity »J Epidemiol Community Health2007; 61: 631-7.PMID17568057
  13. ↑(en)Coppen A, Bolander-Gouaille C, «Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12»,J. Psychopharmacol. (Oxford),vol.19,no1,‎,p.59–65(PMID15671130,DOI10.1177/0269881105048899)
  14. ↑(en)Taylor MJ, Carney SM, Goodwin GM, Geddes JR, «Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials»,J. Psychopharmacol. (Oxford),vol.18,no2,‎,p.251–6(PMID15260915,DOI10.1177/0269881104042630)
  15. ↑(en)Gaweesh S, Ewies AA, «Folic acid supplementation cures hot flushes in postmenopausal women»,Med. Hypotheses,vol.74,no2,‎,p.286–8(PMID19796883,DOI10.1016/j.mehy.2009.09.010)
  16. ↑(en)García-Miss Mdel R, Pérez-Mutul J, López-Canul B.et al.,«Folate, homocysteine, interleukin-6, and tumor necrosis factor alfa levels, but not the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, are risk factors for schizophrenia»,J Psychiatr Res,vol.44,no7,‎,p.441–6(PMID19939410,DOI10.1016/j.jpsychires.2009.10.011)
  17. ↑(en)J Durga, MPJ van Boxtel, EG Schouten, FJ Kok, JJ Jolles, MB Katan, P Verhoef,« Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial »Lancet2007;369;208-16.PMID17240287
  18. ↑(en)J Durga, P Verhoef, Lucien, JC Anteunis, E Schouten, FJ Kok,« Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults »Ann Intern Med.2007;146(1):1-9.PMID17200216
  19. ↑(en)Allen J Wilcox, Rolv Terje Lie, Kari Solvoll, Jack Taylor, D Robert McConnaughey, Frank Åbyholm, Hallvard Vindenes, Stein Emil Vollset, Christian A Drevon,« Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study »BMJ2007;334:464.PMID17259187
  20. ↑(en)MRC Vitamin Study Research Group. « Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study »Lancet1991;338:131-7.PMID1677062
  21. ↑Dwyer ER, Filion KB, MacFarlane AJ, Platt RW, Mehrabadi A,Who should consume high-dose folic acid supplements before and during early pregnancy for the prevention of neural tube defects?,BMJ, 2022;377:e067728
  22. ↑Denison FC, Aedla NR, Keag O et al.Care of women with obesity in pregnancy: Green-top Guideline No. 72,BJOG, 2019;126:e62-106
  23. ↑(en)Ionescu-Ittu R, Marelli AJ, Mackie AS, Pilote L,« Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada »BMJ2009;338:b1673.PMID19436079
  24. ↑(en)Surén P, Roth C, Bresnahan M.et al.« Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children »JAMA2013;309:570-7.PMID23403681
  25. ↑(en)Giovannucci E.« Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia: a review »J. Nutr.2002;132(suppl):2350S-2355S.PMID12163691
  26. ↑(en)Cole BF, Baron JA, Sandler RS.et al.« Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: A randomized clinical trial »JAMA2007;297(21):2351-9.PMID17551129
  27. ↑(en)Zhang SM, Cook NR, Albert CM, Gaziano JM, Buring JE, Manson JE,« Effect of combined folic acid, vitamin B6, and vitamin B12 on cancer risk in women: A randomized trial »JAMA2008;300(17):2012-21.PMID18984888
  28. ↑(en)Ebbing M, Bønaa KH, Nygård O.et al.« Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12 »,JAMA, 2009;302:2119-26.PMID19920236
  29. ↑(en)Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, Wilson PW, Wolf PA.« Plasma Homocysteine as a Risk Factor for Dementia and Alzheimer's Disease »N Engl J Med.2002;346(7):476-83.PMID11844848
  30. ↑(en)Wang X, Xianhui Qin, Hakan Demirtas, Jianping Liet al.« Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis »Lancet2007;369:1876-82.PMID17544768
  31. ↑Sciences et santé en français de Radio-Canada
  32. ↑Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment(en anglais)
  33. ↑(en)J.L. Zeller, «Folic acid (jama patient page)»,The Journal of the American Medical Association,vol.296,no22,‎,p.2758
  34. ↑J. Pris, «Anémies macrocytaires de l'adulte»,La Revue du Praticien,vol.50,‎,p.2059-2065
  35. ↑(en)TaliaSerseget KhedidjaBenarous,«The Inhibitory Effect of Some Drugs on Candida rugosa Lipase and Human Pancreatic Lipase: In vitro and In silico Studies»,Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets,vol.18,no6,‎,p.602–609(DOI10.2174/1871530318666180319093342,lire en ligne,consulté le)
  36. ↑«Anses Table Ciqual 2016 Composition nutritionnelle des aliments», surpro.anses.fr(consulté le)
  37. ↑«Les aliments les plus riches en vitamine B9», surwww.lanutrition.fr(consulté le)
  38. ↑abcetdLes informations originales sont données "par tasse", soit 250 ml ≅ 250mg
  39. ↑«Vitamine B9 ou acide folique | Anses», surwww.anses.fr(consulté le)
  40. ↑(en)WHO Model List of Essential Medicines, 19th list,avril 2015, modifié en novembre 2015.
  41. ↑(en)ZhonghuiJiang,HuaQu,KejiChenet ZhuyeGao,«Beneficial effects of folic acid on inflammatory markers in the patients with metabolic syndrome: Meta-analysis and meta-regression of data from 511 participants in 10 randomized controlled trials»,Critical Reviews in Food Science and Nutrition,‎,p.1–12(ISSN1040-8398et1549-7852,DOI10.1080/10408398.2022.2154743,lire en ligne,consulté le)

Voir aussi

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