Addiction oncogénique
Encancérologie,l'addiction oncogénique,oumutation oncogénique,est un phénomène survenant lorsque la survie d'unecellule cancéreuseest totalement dépendante de l'activation continuelle d'une voie designalisation cellulaire[1].L'inactivation de cette voie de signalisation entraîne alors la mort cellulaire parapoptose.Ceci est le mode d'action de certainesthérapies ciblées.
Mécanisme
[modifier|modifier le code]L'apparition d'un cancer, appelécancérogenèse,est un processus complexe impliquant l'accumulation aléatoire et progressive de mutations et d'anomaliesépigénétiquesau sein dugénomedes cellules malades. En conséquence, lemétabolismed'unecellule cancéreuseest très différent de celui d'une cellule saine, et certainsoncogènesy possèdent un rôle anormalement central. Par exemple, certaines cellules cancéreuses ont perdu un gène assurant une fonction donnée, qui est à la place assurée par un autre gène, appelé oncogène. La survie cellulaire peut ainsi devenir dépendante de l'activité d'un seul gène anormalement exprimé[2].
Les oncogènes ainsi activés peuvent gagner ces nouvelles fonctions par plusieurs mécanismes[3].Ils peuvent avoir subi unemutationpermettant un gain de fonction, uneamplification,ou encore unesurexpression.Les gènes inactivés, appelésgènes suppresseurs de tumeurs,perdent leur fonction par des mécanismes similaires, auquel se rajoute la silenciation épigénétique.
Le résultat de ces mutations est l'activation continuelle de certaines voies de signalisation cellulaires, en particulier la voie destyrosines kinases,la voie de l'EGFR,la voie deHER2,ou encore lavoie mTOR[2],[3].
Lorsque ces voies de signalisation sont inactivées, l'apoptoseest induite par un mécanisme appelé choc oncogénique[4].
Historique
[modifier|modifier le code]L'expression « addiction oncogénique » (oncogene addictionen anglais) a été proposée en 2000 par le cancérologue Bernard Weinstein[4].Les premiers oncogènes ainsi identifiés ont étéMYCetRAS[4].
Fréquence
[modifier|modifier le code]La fréquence de l'addiction oncogénique varie selon le type de cancer. La mutation des gènesRAS(H-RAS, Ki-RAS et N-RAS) est présente dans environ 30 % des cancers[4].
La présence d'une addiction oncogénique est indépendante de l'expression dePDL-1[5].
Applications thérapeutiques
[modifier|modifier le code]Il est parfois possible de bloquer l'activation d'une voie de signalisation responsable d'une addiction oncogénique[2].Dans lecancer du sein,letrastuzumab(Herceptin), ciblant lerécepteur tyrosine-kinaseHER2,a été parmi les premières thérapies ciblées développées. La famille médicamenteuse desinhibiteurs de tyrosine kinaseest aussi largement utilisée dans d'autres cancers, en particulier lescancers du poumonet durein.
L'intérêt majeur de ces thérapies ciblées est de ne pas affecter les cellules non cancéreuses, ce qui diminue leseffets secondaires[4].Même lorsque le ciblage n'est pas parfaitement spécifique des cellules tumorales, les cellules saines sont peu impactées par le blocage de ces voies de signalisation. L'hypothèse principale expliquant cette différence de réponse est que les cellules cancéreuses n'ont aucun mécanisme de compensation, et que le moindre déséquilibre des signaux pro et anti apoptose déclenche la mort cellulaire[4].
Références
[modifier|modifier le code]- «Cancer du poumon - Traitements - La chimiothérapie ciblée», surInfoCancer(consulté le)
- (en)I. B.Weinstein,A.Joeet D.Felsher,«Oncogene Addiction»,Cancer Research,vol.68,no9,,p.3077–3080(ISSN0008-5472et1538-7445,DOI10.1158/0008-5472.CAN-07-3293,lire en ligne,consulté le)
- (en)JiLuo,Nicole L.Soliminiet Stephen J.Elledge,«Principles of Cancer Therapy: Oncogene and Non-oncogene Addiction»,Cell,vol.136,no5,,p.823–837(PMID19269363,PMCIDPMC2894612,DOI10.1016/j.cell.2009.02.024,lire en ligne,consulté le)
- (en)S. V.Sharmaet J.Settleman,«Oncogene addiction: setting the stage for molecularly targeted cancer therapy»,Genes & Development,vol.21,no24,,p.3214–3231(ISSN0890-9369,DOI10.1101/gad.1609907,lire en ligne,consulté le)
- «Addiction oncogénique et positivité PD-L1 ne font pas la paire.», surLeCancer(consulté le)
