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Bêta-bloquant

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Bêtabloquant
Image illustrative de l’article Bêta-bloquant
LePropranolol,le premier bêtabloquant commercialisé, qui a été découvert en 1960[1].
Identification
Code ATC ATC C07
Considérations thérapeutiques
Précautions Soumis à prescription médicale (France: Liste I)
Antidote catécholamines,atropine,bêta-2-agonistes(voirtraitements de l'intoxication)
Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire.
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Unbêtabloquant(ou bêta-bloquant, ou plus rarement bêta-adrénolytique[2]) est une molécule utilisée commemédicamenten médecine, principalement encardiologie.Les bêta-bloquants agissent en tant qu'antagonistesdesneurotransmetteursdu systèmeadrénergique:l'adrénaline,lanoradrénalineou ladopamine.Cette classe médicamenteuse est notamment utilisée pour la régulation des rythmes cardiaques anormaux, commel'arythmieou latachycardie.Ils peuvent également être utilisés en seconde intention dans le traitement de l'hypertension artérielle,chez les patients ayant souffert d'angine de poitrineafin de prévenir la survenue d'accidents cardiaques[3],[4]ainsi que sous forme decollyrespour diminuer les effets desglaucomes[5],[6].

Lesrécepteurs bêta-adrénergiques,ciblés par les bêtabloquants, sont situés entre autres au niveau ducœur,desmuscles lisses,desreins,despoumonset desvaisseaux sanguins.Lorsqu'ils sont activés par lesneurotransmetteursdu systèmeadrénergique(par exemple l'adrénaline), ils entraînent en général une augmentation dustresset dumétabolismeen activant lesystème nerveux sympathique.Les bêtabloquants prennent la place des neurotransmetteurs sur lesrécepteurs bêta-adrénergiques,mais ne provoquent pas de réaction de la part de ces derniers. Ils sont ainsi définis commeantagonistesde ces récepteurs[2],[7]:ils bloquent les effets des récepteurs bêta-adrénergiques et du système nerveux sympathique. Cela entraîne une diminution lapression artérielleet permet de traiter les risques associés à de nombreuses pathologies cardiaques, mais aussi neurologiques (lamigraine) ou oculaires (lesglaucomes).

Les premiers bêtabloquants sont synthétisés au début des années soixante[8],ce qui a permis une révolution dans le traitement des pathologies cardiaques.James W. Black,qui a synthétisé lepropranolol,premier bêtabloquant d'usage médical, a été récompensé en 1988 par leprix Nobel de médecine[9].

Un traitement par bêtabloquant ne doit en aucun cas être arrêté brutalement, surtout chez les patients souffrant depathologies coronaires,car un arrêt brutal peut causer des troubles du rythme potentiellement mortels[10],[11].

Indications et usages

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Tous les bêtabloquants ne sont pas efficaces de manières équivalentes dans toutes les situations. Leurs caractéristiques diffèrent selon la molécule et les laboratoires les fabriquant n'ont pas systématiquement testé leurs molécules dans toutes les situations. Par exemple, un bêtabloquant utilisé dans le traitement duglaucomene sera pas forcément utilisable pour la prévention desangines de poitrine,soit par manque d'efficacité, soit par manque de données scientifiques.

Hypertension

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On les utilise pour stabiliser unehypertensionartérielle ou traiter unecrise hypertensive.Le seuil de travail du cœur est abaissé pour prévenir les excès d'efforts cardiaques délétères.

L'action directe des bêtabloquants sur lesrécepteurs bêta-adrénergiques,en tant qu'antagoniste, entraîne une diminution du rythme cardiaque (chronotropenégatif), une diminution de la contractilitémyocardique(inotropenégatif) et une diminution de la production derénine,enzyme responsable d'une augmentation de la pression artérielle[10].Tout ces effets permettent la diminution de lapression artérielle,grâce à un débit plus faible et régulier.

Les bêtabloquants ne constituent cependant plus le premier choix de classe thérapeutique dans l'hypertension sans maladies cardiovasculaires, ou dans l'hypertension sans complications[12],[13],[14].Ils sont moins protecteurs que les autres classes d'antihypertenseurs vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral[12]et n'ont pas d'influence sur la mortalité[15].Ils diminuent cependant le risque d'apparition demaladies cardiovasculaires[15].Lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)leur sont donc préférés[12].Chez les patientsinsuffisants cardiaquesou ayant destroubles coronariens,ils gardent cependant une place de choix dans les traitements de première ligne[12].

Cardiopathies

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Arythmie

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Ils sont utilisés également en tant quemédicaments antiarythmiqueset constituent la classe II de laclassification de Vaughan Williams.Ils sont efficaces pour ralentir un rythme rapide et pour prévenir la survenue d'un trouble du rythme auriculaire ou ventriculaire.

Insuffisance cardiaque

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L'utilisation des bêtabloquants en cas d'insuffisance cardiaqueest plus récente. Elle est quelque peu paradoxale puisqu'ils diminuent la contraction du muscle cardiaque et contrecarrent l'effet du système adrénergique, utile pour le maintien dudébit cardiaque.La première utilisation date de1975[16].Leur efficacité est actuellement largement démontrée tant dans la réduction de la mortalité que des événements indésirables graves[17].Tous les bêtabloquants n'ont cependant pas été étudiés dans cette indication: seuls lemétoprolol[18],lebisoprolol[19],lenébivolol[20]et lecarvédilol[21]ont prouvé une efficacité en cas d'insuffisance cardiaque avec unefraction d'éjectionbasse (dysfonction systolique). En cas d'insuffisance cardiaque avec fonction systolique préservée, l'indication des bêtabloquants est plus discutée.

Angine de poitrine

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Les bêtabloquants sont utilisés dans lamaladie coronarienne,comme traitement de fond de l'angorpour prévenir l'apparition de crises angineuses. Après uninfarctus du myocarde,ils diminuent significativement le risque de mort non seulement cardiovasculaire, mais réduisent également le risque de décès toutes causes confondus[22].

Migraine

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Les bêtabloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque peuvent aussi être utilisés enprophylaxiede lamigraineréfractaire aux traitementsantimigraineuxde crise[10],[23],[24],[25].Ils sont le traitement de fond de première intention pour les migraines épisodiques et pour lesmigraines avec céphalées par abus médicamenteux,particulièrement chez les patients qui souffrent d'anxiété ou de coronaropathies[25].

En France, les bêtabloquants utilisés dans le traitement de fond des migraines épisodique sont lepropranololet lemétoprolol[25],[26].Letopiramate[27]et l'amitriptyline[28]sont d'autres traitements de fond de la migraine ayant uneautorisation de mise sur le marché (AMM)dans cette indication, et constitue l'alternative thérapeutique pour les patients contre-indiqués aux bêtabloquants[25],[note 1].Le topiramate est par ailleurs le traitement de première intention pour les migraines chroniques, le niveau de preuve pour les bêtabloquants étant moins bon pour ce type de migraine[25].

Lepropranolol,lenadolol,l'aténololet lemétoprololont tous démontrés une efficacité dans la diminution du nombre mais aussi de la sévérité des crises[29],[30].Les bêtabloquants avecactivité sympathomimétique intrinsèque,ne présente pas d'efficacité dans le traitement des migraines[11],[note 2].

Le mécanisme expliquant l'effet des bêtabloquants sur les migraines est mal élucidé. Cela est dû en partie au fait que le mécanisme même des migraines n'est pas encore bien compris. L'efficacité des bêtabloquants sur les migraines semblent être dû non pas à un effetvasculairedirect, mais serait dû à la diminution de l'activité dusystème nerveux sympathique,diminuant ainsi l'hyperexcitabilité de certaines zones cérébrales associés aux migraines[30].Dans le cas desmigraines hypertensive,la diminution de la pression artérielle permet d'empêcher l'hypertension de causer la migraine. Lalipophiliedu propranolol, du métoprolol et du timolol leur permet de traverser labarrière hémato-encéphalique,ce qui permet une activité au niveau central[30].Le nadolol cependant ne traverse pas cette dernière, ce qui laissent suggérer que l'efficacité du nadolol sur les migraines est dû à un autre mécanisme, ce qui supposerait qu'un effet périphérique, et non centrale, pourrait être la raison de l'efficacité des bêtabloquants dans la migraine[30].Le propranolol et letimololsemblent également avoir une action antagoniste sur lesrécepteurs sérotoninergiques5HT2B et 5HT2C ce qui pourrait expliquer en partie leurs efficacités sur les migraines, ces récepteurs étant responsable d'une activation corticale pouvant entraîner la migraine[30],[31].

Glaucomes

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Les bêtabloquants sont utilisés dans le traitement desglaucomessous forme decollyres.Ils agissent en diminuant lapression intraoculairepar diminution de la sécrétion de l'humeur aqueuse[32].Les bêtabloquants inhibe les nerfs dusystème nerveux sympathiquesitués au niveau de l'épithélium ciliaire. Ces nerfs contrôlent la sécrétion de l'humeur aqueuse, leur inhibition permet donc la diminution de cette sécrétion[33],[34].Lesglaucomes à angles ouvertssont sujets à un traitement au long terme, cependant lesglaucomes à angle fermésconstituent une urgence ophtalmique, les collyres y sont donc utilisés combinés avec d'autres molécules traitant les glaucomes afin de résoudre l'urgence. Les autres substances utilisés pour traiter les glaucomes sont lesanalogues des prostaglandines,lesinhibiteurs de l’anhydrase carboniqueet plus rarement les substancescholinergiques[35].

Le bêta-bloquant le plus utilisé dans ce cadre est letimolol[35].Lelévobunololest également plus rarement utilisé (une seule spécialité en France[35],[36]). Le dosage prescrit varie selon l'intensité de la tension intra-oculaire[37].L'administration est en général effectuée deux fois par jour afin de maintenir une efficacité optimale pendant la journée entière[34],[37].

Ce mécanisme peut entraîner unesécheresseainsi qu'une irritation oculaire, dû à la diminution de la sécrétion aqueuse. Ces effets indésirables sont relativement fréquents[34].Comme pour tout collyre, il est recommandé d'obstruer lecanal lacrymalavec son doigt lors de l'administration pour éviter un passage du collyre dans le sang, ce qui pourrait causer des effets indésirables systémiques (voireffets indésirables)[37].

Autres indications thérapeutiques

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Ils sont efficaces dans le traitement des symptômes causés par l'hyperthyroïdie[38].Cette pathologie augmente la quantité d'hormones thyroïdiennes dans le corps, ce qui rends le corps plus réceptif auxcatécholamines,causant despalpitations,de latachycardie,destremblements,de l'anxiétéet uneintolérance à la chaleur[38].Ces effets peuvent donc être contrés par l'utilisation d'un bêtabloquant dans les cas où l'hypothyroïdie n'est pas contrôlé.

Ils sont utilisés en prévention deshémorragiesdigestives chez les patientscirrhotiquespar rupture devarices œsophagiennes,qu'ils préviennent en diminuant l'hypertension portale[39],[40].

Ils sont également efficace en cas detremblementset dans certaines akathisies des patientsparkinsoniens[41].

Ils ont un effet modérateur du tempérament et sont parfois utilisés pour cette propriété[réf.souhaitée].Certains β-bloquants, tel lepropranolol,ont la propriété de neutraliser les neurotransmetteurs responsables de la mémorisation des émotions, aussi bien de peine que de joie. Ils peuvent donc réduire ou effacer certaines émotions traumatiques. L'armée américaine a étudié leur efficacité pour réduire le stress des combattants[42].

Ils sont utilisés dans lesyndrome de Marfan,où ils amortissent l'impact du flux sanguin systolique sur lamédiaaffaiblie de l'aorte,une conséquence de cette maladie[43].Ils diminuent la progression de la dilatation de l'aorte[44]et pourraient diminuer le risque de complications bien que cela ne soit pas prouvé explicitement[45].Lebisoprololest alors le bêtabloquant de choix, dû à sa relativehydrophilieainsi que sacardiosélectivité[43].

Les bêtabloquants et surtout lepropranololsont également utilisés dans le traitement deshémangiomesentraînant un risque vital ou fonctionnel, douloureux ou à risque de cicatrices permanentes chez les enfants. Les hémangiomes sont des lésions vasculaires tumorales apparaissant dans la première année de vie, sensible aux bêtabloquants oraux[46],[47],[48].

Mésusages

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Ils sont considérés commedopantsdans le golf[49],les sports de précision, le sport automobile, le saut à ski et le saut (ski/surf) freestyle, et dans les diverses disciplines subaquatiques en apnée[50]grâce à leur activité cardiaque permettant l'amélioration des performances. Ils sont interdits dans de nombreux sports par le comité international olympique[51],[note 3].Par exemple, auxjeux olympiques d'été de 2008,le détenteur de la médaille de bronze au tir 50 mètres et 10 mètres,Kim Jong-su,a été testé positif aupropranolol,ce qui lui a valu le retrait de ses médailles[52],[53].

Ils sont utilisés afin d'améliorer les performances par des chirurgiens[54]et des musiciens professionnels[55].

Ils sont souvent utilisés à tort pour diminuer le stress, notamment par les étudiants en périodes d'examens et tout particulièrement par les étudiants en médecine[56],[57].

Pharmacologie

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Les β-bloquants provoquent une inhibition compétitive des récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines.

Pharmacodynamie

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Lesrécepteurs adrénergiquesse divisent en deux classes: les récepteurs α-adrénergiques et les récepteurs β-adrénergiques. Ils jouent un rôle central dans lesystème nerveux sympathique:lescatécholamines(principalement l'adrénalineet lanoradrénaline) sont lesligandsnaturels des récepteurs adrénergiques et sont lesneurotransmetteursde ce système nerveux. Les β-bloquants provoquent uneinhibition compétitivedes récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines. Cela entraîne une diminution dutonus sympathique.Les récepteurs β-adrénergiques se séparent en trois grands types: β1,β2et β3,le blocage de ces récepteurs cause des effets variés décrit ci-dessous.

Sur les récepteurs β1

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Les récepteurs β1-adrénergiques sont situés au niveau ducœur,où leur activations augmente l'activité cardiaque, et au niveau des cellules juxtaglomérulaires dureinoù ils augmentent la production de rénine[58].

Le blocage des récepteurs β1-adrénergique par les bêtabloquants entraîne donc au niveau cardiaque une réduction de lafréquence cardiaque(effetschronotropesnégatifs), une diminution de l'excitabilité cardiaque (effetbathmotropenégatif), une diminution de la contractilitémyocardique(effetinotropenégatif) et une diminution de la vitesse de conduction cardiaque (effetdromotropenégatif). Quant aux cellules juxtaglomérulaires situées dans le rein, les bêtabloquants inhibent les récepteurs β1ce qui diminue donc la production derénine.Une baisse de cette enzyme entraîne une diminution générale de lapression artérielle[10].

Ces effets contribuent à l'effetantihypertenseurdes bêtabloquants par diminution générale de l'activité cardiaque[10],mais également aux effetsantiarythmiquesen ralentissant la conduction électrique via lenœud atrioventriculaire(effetdromotropenégatif) et en diminuant la fréquence cardiaque.

Sur les récepteurs β2

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Les moléculesadrénergiquesont un effet derelaxation bronchiqueainsi que de relaxation desfibres musculaires lissesen général. Par antagonisme, l'utilisation de bêtabloquants entraîne donc une contraction des fibres musculaires lisses dupoumonet de l’utérus,ainsi qu'unebronchoconstrictionce qui peut être problématique dans le cadre de patientsasthmatiquesou souffrant debronchopathie chronique obstructive (BPCO)[59].Les muscles des vaisseaux sanguins sont également des muscles lisses, et sont donc affectés par les bêtabloquants qui entraînent une vasoconstriction sur les récepteurs β2.

Dans la majorité des cas, ces effets ne sont pas recherchés, il s'agit d'effets indésirables.Certains bêtabloquants sont dits «cardiosélectifs» et n'ont des effets que sur les récepteurs β1,permettant ainsi d'éviter les effets secondaires liés au blocage de β2.

Sur les récepteurs β3

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Les récepteurs β3-adrénergiques jouent un rôle important dans la relaxation desfibres musculaires lissesde l'utérus,de lavessieet desvaisseaux sanguins,ainsi que dans lalipolyseet lathermogenèseassociée[10],[58].

Les effets des bêtabloquants sur les récepteurs β3ne sont pas utilisés en thérapeutique en 2023. Cependant lenébivolol,un bêtabloquant antagoniste de β1inhibe également β3et peut posséder des effets intéressants par le blocage de ce dernier[60].

Pharmacocinétique

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La pharmacocinétique des bêtabloquants varient grandement en fonction de la molécule.

Des différences significatives existe entre les concentrations selon la voie d'administration, les posologies sont donc à adapter. Un bêtabloquant donné par voie orale n'aura pas la même cinétique qu'un bêtabloquant donné par voie intraveineuse par exemple[61].

Effets indésirables

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Aux dosages thérapeutiques et si les contre indications sont respectées, les effets indésirables sont relativement rares et sont explicables par les propriétés pharmacologiques de cette classe médicamenteuse[10].

Effets indésirables cardiaques

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Les bêtabloquants sont des moléculesbradycardisantes,ils ralentissent la fréquence cardiaque de par leur effetchronotrope négatif[note 4].Cet effet peut être indésirable si trop prononcé. Il peut notamment entraîner unehypotension artérielle.Cette diminution de la pression entraîne le plus souvent une sensation de blocage à l'effort ainsi qu'uneasthénieaccompagnée d'essoufflements,parfois devertigesou decéphalées[62],[63].Il s'agit de l'effet indésirable le plus courant[10].

Leur effet dromotrope négatif entraîne une diminution de la conduction électrique cardiaque, effet souvent désiré car participant à la diminution de la pression artérielle. Cependant, une trop forte diminution peut entraîner ou aggraver untrouble de la conduction cardiaque[64].Les bêtabloquants sont ainsi contre indiqués chez les patients souffrant debloc sino-auriculaireet debloc atrio-ventriculairede haut degré (BAVIIouIII)[4].

Ils peuvent également causer uneangine de poitrinedans l'Angor de Prinzmetal,dû à une augmentation du risque de spasme coronarien, les bêtabloquants sont contre-indiqués dans cette pathologie[10].

Complication liée à l'observance

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Il est nécessaire de veiller à ce que les comprimés soient pris de manière régulière, car l'arrêt brusque du traitement peut être suivi de troubles du rythme graves ou d'infarctuspouvant entraîner le décès[10].Lors d'un arrêt brutal de bêta-bloquant, le risqueischémiqueest accru et peut entraîner un infarctus lié au rétrécissement desartères coronaires(par mécanisme devasoconstriction), particulièrement chez des patients souffrant decoronopathies[64],[65],[66].Un arrêt brutal peut également causer dans certains cas unetachycardie ventriculairepotentiellement mortelle[64].

Ces effets sont dû à un rebond d'activité adrénergiquelors de l'arrêt soudain des bêtabloquants, cette activité n'étant plus inhibée par le traitement. Une surexpression desrécepteurs adrénergiquesapparaît lors du début du traitement par bêtabloquant, le corps cherchant à compenser initialement l'activité adrénergique diminué. Lorsque l'arrêt est soudain, le corps conserve une surexpression des récepteurs adrénergiques pendant plusieurs jours, amplifiant d’autant plus l'activité adrénergique[64],[67].

Cette hyperactivité adrénergique est plus présente pour les bêtabloquants à faible demi-vie comme lepropranololou lecarvédilol,car la diminution par le corps de l'expression des récepteurs adrénergiques a moins le temps d'être établie. L'arrêt se fait généralement sur une semaine, avec une prise un jour sur deux. Cette diminution peut être adapter par le médecin en fonction de la dose utilisé de bêtabloquant et de la demi-vie de ce dernier[64].

Effets indésirables vasculaires

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Les bêtabloquants entraînent unevasoconstriction des vaisseaux périphériquesdû à leur activité sur lesrécepteurs bêta-2-adrénergiques.Cet effet indésirable est surtout présent avec les bêtabloquants non cardiosélectifs, car les bêtabloquants cardiosélectifs ont une affinité diminuée voir nulle pour les récepteurs bêta-2[11].Les effets indésirables suivants sont donc majoritairement exprimés lors de l'utilisation de bêtabloquants non cardiosélectifs.

Cette vasoconstriction peut entrainer des sensations de refroidissement ou d'engourdissement dans les extrémités (mains et pieds)[62],[63],.Cette vasoconstriction peut être dangereuse en cas de maladies vasculaires, pouvant ainsi aggraver uneclaudication[64].En cas de vasoconstriction excessive peut se dérouler un phénomène deRaynaud,lié à une mauvaise perfusion sanguine des extrémités qui entraîne ainsi une modification de la couleur des extrémités, accompagné parfois de douleurs et de sensation de froideur[10],[11].La diminution du débit sanguin périphérique peut également être la cause de fatigues musculaires à l'effort[10].La vasoconstriction périphérique, particulièrement au niveau du crâne, serait une potentielle explication pour les chutes de cheveux rapportés sous bêtabloquants[62],[63].

Effets indésirables non cardiovasculaires

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Effet indésirable pulmonaire

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Les vaisseaux ne sont pas les seuls organes dont la taille peut être diminué par l'action des bêtabloquant. Leur activité sur les bronches peut entraîner des crises d'asthmeslié à desbronchospasmes,particulièrement pour les bêtabloquants non cardiosélectifs[4],[68].Ces derniers peuvent activer les récepteurs bêta-2-adrénergiques, déclenchant les bronchospasmes. Une administration d'un bêtabloquant avec activité alpha bloquante comme lecarvédilolou lelabétalolsemble être mieux tolérer dans ce cadre chez les patients avec uneBPCO[64],[69].

Impuissance

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Les bêtabloquants sont également connus pour parfois entraîner chez les hommes uneimpuissanceet une baisse de libido[10].Cet effet indésirable semble être dose-dépendant[70].L'effetnoceboaurait une part non négligeable dans cet effet indésirable, les patients ayant connaissance de ce qu'il prennent un bêtabloquant et qu'il est susceptible d'avoir cet effet indésirable ayant dix fois plus susceptibles de souffrir d'impuissance que les patients qui ne savent pas qu'ils prennent un bêtabloquant ou que cette classe de médicaments peut avoir cet effet indésirable[70].Cet effet indésirable ne concerne pas lenébivololqui possède un effet libérateur de monoxyde d'azote, ce qui aide donc au contraire à lutter contre le dysfonctionnement érectile[71].

Effets indésirables oculaires

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Ils entraînent également unesécheresse lacrymalepouvant causer une irritation oculaire, car certains bêtabloquants diminue la sécrétion de l'humeur aqueuse des yeux[33],[34],[37].Cette diminution de la sécrétion des larmes peut encore plus rarement entraîner desconjonctivitesd'irritations[62],[63].Cet effet est volontaire dans le traitement desglaucomes,mais est indésirable s'il ne s'agit pas de la pathologie traitée par le bêtabloquant.

Effets indésirables sur le système nerveux central

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Des effets indésirables au niveau dusystème nerveux centralsont possibles pour les bêtabloquants traversant labarrière hémato-encéphalique(bêtabloquants lipophiles). Ils peuvent ainsi entraîner le plus fréquemment descauchemars,mais aussi destroubles du sommeil,uneasthénie,et une aggravation de ladépression[4].Ces effets indésirables sont le plus souvent transitoire[11].

Effets hypoglycémiants

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Ils sont dotés d'un effethypoglycémiantchez lesdiabétiques,certains nouveau-nés et enfants, en cas de jeûne prolongé et chez des patients avec des troubles hépatiques. L'effet semble être principalement dose-dépendant[10],[62].

L'adrénaline a un rôle important dans le métabolisme du glucose, augmentant laglucogénolyselanéoglucogénèseet l'apport de leurs précurseurs depuis les tissus périphériques. L'adrénaline diminue également l'absorption du glucose par certains tissus notamment en inhibant la sécrétion d'insulinepar lesrécepteurs alpha-2-adrénergiques,tout cela augmentant la glycémie. L'augmentation de l'adrénaline lors d'une hypoglycémie permet donc de diminuer son amplitude et également d'avertir le patient en causant des symptômes tels que des sueurs et de l'anxiété non causé par un effort physique ou émotionnelle, permettant une prise en charge plus rapide[64].

Les bêtabloquants, en s'opposant aux effets adrénergiques, perturbent donc ce système. Ils retardent la récupération des hypoglycémies induites par l'insuline et entraînent des conséquences plus sévères, les hypoglycémies étant prises en charge plus tardivement car ils entraînent une diminution de l'expression des symptômes liés aux hypoglycémies comme les sueurs ou l'anxiété[64],[72].

Les bêtabloquants cardiosélectifs et ceux disposant d'une activité sympathomimétique intrinsèque semblent moins concernés par cet effet indésirable[73].

Autres effets indésirables

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Les bêtabloquants peuvent également entraîner des troubles digestifs, tels que desgastralgies,nausées,vomissementset desconstipations[62],[63],[74].

Ils peuvent aggraver des lésions depsoriasis,et, chez les patients non affecté par le psoriasis, causer des éruptions psoriasiformes[62].

Ils sont connus pour entraîner des troubles hépatiques très majoritairement légers mais pouvant expliquer des perturbations des dosages lipidiques. Rarement, une inflammation du foie peut être déclenchée[62],[63].

Une modification du métabolisme lipidique, notamment concernant lestriglycérideset l'HDL-choléstérolest possible. Une prise de poids comprise entre 1kg et 2,3kg (en moyenne 1,2kg) a été constaté par certaines études durant les premiers mois de traitements[75],[76].Le mécanisme derrière cette prise de poids s'explique par une diminution du métabolisme énergétique du corps de 4% à 9%. Ainsi, les premiers mois, le patient n'adapte pas encore son alimentation mais dépense en moyenne moins d'énergie (entre 100 et 200kcal de moins), entraînant une prise de poids[76].

Ils causent rarement des troubles auditifs comme des acouphènes[62].

Traitement de l'intoxication aux bêtabloquants

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Article détaillé:Toxicité des bêta-bloquants.

En cas de surdosage, les effets les plus importants sont labradycardie,lachute tensionnelle,l'insuffisance cardiaqueet desbronchospasmes[11].

Le traitement de cette intoxication dépend des manifestations cliniques. La prise en charge est donc spécifique et en partie symptomatique:

En cas de bradycardie et/ou debloc atrio-ventriculaire,une injection d'atropineà dose élevée (de 0,5mg à 1g IV) avec de l'isoprénalineest recommandée[77].L'atropine, par son effetparasympatholytiqueà dose élevé permet de contrer les effets des bêtabloquants. L'isoprénaline est quant à elle une molécule agoniste des récepteurs adrénergiques. Le but est donc ici de contrer directement les effets cardiovasculaires des bêtabloquants.

Dans le cadre d'une hypotensioniatrogèneou d'un choc cardiogénique, qui entraîneraient un risque decollapsuspotentiellement mortel, un remplissage par macromolécules sera effectué[77].

En cas de bronchospasmes, induit par les effets des bêtabloquants sur lesrécepteurs bêta-2,une administration inhalés de bêta-agoniste 2 est possible (salbutamol,terbutaline...)[77].L'administration IV d'adrénalineest également possible en cas d'hypotension associés.

Les bêtabloquants ont un effet hypoglycémiant qui peut avoir une répercussion clinique en cas de surdosage. L'administration deglucagona longtemps été recommandé à la fois comme antidote (effet tachycardisantAMPc) et pour lutter contre l'hypoglycémie[77].Néanmoins, les traitements de référence de l'hypoglycémie sont lessolutions hypertoniquesenglucose,dans ce cas le G30% réitératif[78].En 2023, il a été démontré qu'à l'inverse du rat, le tissu cardiaque humain n'exprimait pas le récepteur au glucagon[79].Ainsi les effets du glucagon comme antidote aux bêta-bloquants ne sont pas jugés cliniquement pertinent dans une cohorte de 107 patients[80].Cette contradiction avec l'usage historique en soins courant met à nouveau en perspective la problématique du "medical reversal" en médecine[81].Certains auteurs proposent comme antidote alternatif des protocoles d'insulineforte dose/glucose nommés HIET (High-dose Insulin Euglycaemic Therapy)[82].Néanmoins son évaluation clinique reste limitée à des petites cohortes prospectives[83].

Le surdosage ensotalolest particulier car ce bêtabloquant a également une activitéantiarythmique,il prolonge la repolarisation de la membrane cardiaque. Cela peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT(effet torsadogène) pouvant entraîner destorsades de pointes,qui sont une cause defibrillation ventriculairepotentiellement mortelle, car pouvant entraîner un arrêt cardiaque[64].

Contre-indications

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Contre-indications absolues

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L'administration de bêtabloquants chez un patient hypotendu et souffrant de tachycardie peut diminuer ou aggraver la contractilité cardiaque et susciter unchoc cardiogénique[réf.souhaitée].

Contre-indications relatives

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  • Bronchopathie chronique obstructive(BPCO): il existe des cas où les bêtabloquants peuvent déstabiliser une maladie respiratoire chronique, essentiellement s'ils sont non cardiosélectifs[84].Ils pourraient même diminuer le nombre de décompensations respiratoires d'une BPCO[85]même si les données ne sont pas unanimes[86].Lorsqu'il existe une indication cardiaque, les bêta bloquants ne doivent pas être arrêtés chez les patients souffrant de BPCO et peuvent être introduits à doses minimes et progressives.
  • Syndrome de Raynaudpour les bêtabloquant non cardiosélectifs sans activité sympathomimétique intrinsèque.
  • Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
  • Diabète,car ils peuvent masquer les signes d'hypoglycémies. Ils sont également responsable de vasodilatation périphérique, ce qui est particulièrement important en cas de diabète car cela augmente le risque d'hypoglycémie[4].
  • Lamyasthéniepeut parfois être aggravée par l'administration de bêtabloquants.

Populations particulières

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Grossesse

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L'hypertension compliquerait unegrossessesur dix[87].Il est donc important de déterminer quand utiliser des médicamentsantihypertenseurset quel niveau depression artériellecibler. Il faut trouver, comme pour tout traitement envisagé lors d'une grossesse, un équilibre entre le risque potentiel pour la santé du bébé lié à l'exposition au médicament face au risque pour la mère et le bébé en raison d'un problème de santé non traité (voirbalance bénéfice-risque)[88].

L'utilisation d'antihypertenseurs pendant la grossesse est relativement courante et en augmentation[89].Seule une faible proportion des médicaments antihypertenseurs disponibles ont été testés chez les femmes enceintes[87],et beaucoup sont contre-indiqués. Les antihypertenseurs les plus courants du premier trimestre sont les β-bloquants. Ces derniers n'ont pas présentés detératogénicité,même au premier trimestre de grossesse[90].

Lelabétalolest le bêtabloquant sur lequel il y a le plus de recul pour une utilisation pendant la grossesse, il est de plus compatible avec l’allaitement. Viennent en 2ème intention lemétoprolol,l’aténololet lepropranolol,qui est également compatible avec l’allaitement[90].Pour les glaucomes, letimolol,puis en 2ème intention lebétaxolol,lecartéololet lelévobunololpeuvent être utilisés, quel que soit le terme de la grossesse. Afin de minimiser le passage systémique des bêtabloquants, une spécialité ophtalmique sous forme de gel ou en libération prolongée sera préféré. L’absorption systémique peut être également réduite, comme pour tous lescollyres,en comprimant l’angle interne de l’œil immédiatement après l’instillation[90].

Population pédiatrique

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Les bêtabloquants font partie destraitements per os(oraux) utilisés dans la prise en charge thérapeutique des populations pédiatriques, où ils sont utilisés pour normaliser lapression artérielle[91],[92],[93].Le traitement des causes de l'hypertension sont chez les enfants d'autant plus important que chez l'adulte, car elle est toujours à priori secondaire avant l'âge de 10 ans[91],[92],[note 5].

En France, deux bêtabloquants commercialisés pour la population pédiatrique sont disponibles enambulatoire,lepropranololet l'acébutolol.L'acébutolol est commercialisé en solution buvable sous le nom de Sectral pour l'hypertension infantile[95].Le propranolol quant à lui bénéficie d'uneautorisation d'accès compassionnel(AAC, anciennementATU), sous saforme galéniquebuvable pour l'hypertension infantile. Cette dernière est utilisé en pédiatrie de par la facilité d’adaptation du dosage accordé par sa forme galénique. Il est efficace pour traiter l'hypertension néonatale et infantile[93],[96].

Le propranolol a également une indication pour le traitement deshémangiomesdouloureux ou pouvant laisser de lourdes cicatrices. Le princeps commercialisé en France pour cette indication est l'Hemangiol, qui a uneAMMet n'est donc pas uneAAC/AAP[46],[47],[48].Cette spécialité est également commercialisée enSuisse[97].EnBelgique,seule la préparation magistrale à base de propranolol est remboursé pour cette indication[98].

D'autres bêtabloquants ont également été testé en population pédiatrique. LelabétalolIV a un début d'action rapide et une durée d'action de deux à trois heures. Il peut être particulièrement utile dans l'hypertension pédiatrique médiée par lescatécholamineset lesystème nerveux central[93].L'esmololIV convient bien à la prise en charge de l'hypertension sévère en raison de son début d'action rapide (environ 60 secondes) et de sa durée d'action relativement courte (10 à 20 minutes)[99].Il est particulièrement efficace dans la prise en charge de l'hypertension aiguë chez les nourrissons et les enfants après chirurgie de lacoarctation aortique[93],[100].

Aux États-Unis, laFood and Drug Administration (FDA)a approuvé l'utilisation dumétoprololLP en 2007, car ce dernier à démontré son efficacité dans le traitement de l'hypertension artérielle. La FDA considère que lebisoprololn'a pas de preuves d'efficacité suffisantes dans les populations pédiatriques. Idem pour lecarvédilolqui a lui été testé dans l'insuffisance cardiaque infantile, mais n'a pas un niveau de preuve suffisant[101].

Les doses utilisés dépendent évidemment de la molécule utilisée. Le dosage s'exprime, comme très régulièrement en pédiatrie, en poids du médicament par kilogramme de poids corporelle, par exemple milligramme ou gramme de médicament par kilogramme de poids corporelle, par jour ou par administration (mg/kg/administration ou g/kg/j)[101].

L'asthmeest une pathologie fréquente chez les enfants, environ 10% en France[102].Les bêtabloquants doivent donc être utilisés avec précautions dans les populations pédiatriques en raison du risque debronchospasmes(voir sectioncontre-indications)[93],[101].

Personnes âgées

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Médecine vétérinaire

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Chimie thérapeutique

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Lachimie thérapeutiqueest la branche de la chimie s'intéressant à la création et modulation de composés chimiques entrant dans la composition des médicaments, que ce soit lesprincipes actifsou lesexcipients[103].

Propriétés physicochimiques générales

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Les β-bloquants se présentent sous forme de poudre cristalline blanche ou peu coloré[réf.souhaitée].Ces derniers comprenant systématiquement uneamine secondaireou uneamine tertiaire(voirpartie Pharmacophore), leurspHse situe entre 8,7 et 9,8[104].Il s'agit d'une famille de médicament hétérogène avec des caractéristiques chimiques et pharmacologiques variés[105].

Pharmacophore

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Lepharmacophoreest la partie pharmacologiquement active d'une classe de molécule. Elle est le squelette minimum nécessaire à l'action recherchée de cette classe moléculaire. Il existe deux grandes familles de bêtabloquants:

  • Les phényléthanolamines, avec uneDCIen -alol (ex: sotalol)
  • Les aryloxypropanolamines, avec uneDCIen -olol (ex: propranolol)

Phényléthanolamines

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Pharmacophore des phényléthanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en uncomposé aromatiquerelié à uneéthylaminesubstitué en position 1 par unhydroxyle.L'amine est uneisopropylaminedans le cas dusotalol. Cette famille comprend lesotalolet lelabétalol,toutes non cardiosélectives, elle se lie sans distinction à β1(effet désirable) et à β2(effet indésirable).

Aryloxypropanolamines

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Pharmacophore des aryloxypropanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en uncomposé aromatiquerelié à unepropylaminesubstitué en position 2 par unhydroxyle.L'amine est uneisopropylamineou une tertiobutylamine, elle peut cependant être substituée par de plus longues chaînes (ex:nébivolol,ou R=(CH2)2-Ar). Cette famille comprend la majeure partie des bêtabloquants actuellement utilisés en médecine humaine. La différence majeure avec les phényléthanolamines est l'ajout d'un groupementméthoxysur la chaine aminée. Cet agrandissement de la chaîne carboné permet une augmentation de l'activité et de la sélectivité des bêtabloquants de cette classe. Dans cette classe sont généralement compris lecarvédilol,lenébivololainsi que lapropafénone(qui n'est pas un bêtabloquant stricto sensu). Ces trois derniers sont parfois considérés comme des bêtabloquants de troisième génération. Leur différence chimique majeure est la substitution par des groupements plus larges de l'amine principal des bêtabloquants.

Sélectivité agoniste vs antagoniste

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L'utilisation d'ungroupement aromatiquevolumineux permet la liaison de la molécule aux récepteurs sans activation: c'est donc la nature du groupement aromatique qui module la nature agoniste ou antagoniste de la molécule. L'adrénaline,agoniste desrécepteurs adrénergiques,possède par exemple un noyau aromatique nommébenzènediolqui permet l'activation des récepteurs adrénergique. Lepronéthalol(un des premiers bêtabloquant) remplace ce benzènediol par unnaphtalène,plus volumineux, qui explique son effet antagoniste[réf.souhaitée].

Sélectivité α vs β

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Les récepteurs β sont dotées d'unacide aminé[Lequel?]hydrophobeen plus par rapport aux récepteurs α. La substitution de l'aminepar des groupementscarbonéspermet ainsi la sélectivité α vs β[réf.souhaitée].

Cardiosélectivité

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Un β-bloquant est dit cardiosélectif quand l'activité β1-bloquante est bien supérieure à l'activité β2-bloquante. L'action du blocage des récepteurs β1 est recherché pour l'effet vasodilatateur luttant ainsi contre l'hypertension. Le blocage des récepteurs β2 est lui indésirable dans la grande majorité des cas car il cause une bronchoconstriction pouvant être dangereuse pour les patients insuffisant pulmonaire. Cette cardiosélectivité est créée par la substitution en para de la chaîne aminée par des groupements accepteurs deliaison hydrogène[réf.souhaitée].Cette liaison hydrogène permet une interaction supplémentaire avec les récepteurs β1. La séquence d'acide aminésdes récepteurs β2 ne permet pas une liaison hydrogène à cet endroit, ainsi la présence de tels groupements permet la cardiosélectivité des bêtabloquants.

Lipophilie vs Hydrophilie

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Synthèse

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Alkylationd'uneépichlorohydrineavec unphénolate

L'étape principale de la synthèse des β-bloquants consiste à ajouter une chaîne depropanolamineà unphénolate.Cela peut être fait en suivant deux voies distinctes, qui impliquent toutes deux l'alkylationd'un phénolate avec l'épichlorhydrine(ECH). La première voie est représentée sur le schéma ci-contre comme la voie supérieure. Il s'agit d'un phénolate réagissant avec le groupementépoxyde(aussi appelé oxirane) et résultant en un groupementalcoolate,qui déplace lechlorureadjacent pour former un nouveau cycle époxyde. La deuxième voie est représentée comme la voie inférieure dans le schéma. Elle consiste en un déplacement du chlore avec uneréaction SN2pour donner la même molécule qu'obtenu dans la voie précédente. Dans les deux voies, le carbone centralchiralpréserve sa configuration, ce qui est un paramètre important à prendre en compte lors de la synthèse de médicaments ne devant contenir qu'un seul énantiomère. L'ouverture du cycle époxyde se fait avec une amine appropriée, telle que l'isopropylamineou latert-butylamine.Cela conduit au composé aryloxypropanolamine, constitué d'une amine secondaire. Cette amine est généralement connue comme le groupement structurel causant l'activité de blocage β-adrénergique[106].

Histoire

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Les bêtabloquants ont été initialement développés dans les années soixante. Ladichloroisoprénaline,premier bêtabloquant découvert en 1958 parsérendipité,est un dérivé de l'adrénalinedans lequel les deux groupementshydroxylesdubenzènediolont été remplacés par duchlore.Ce dernier n'a pas d'intérêt clinique mais a mené à la synthèse en 1960 dupronéthalolet dupropranololparJames W. Blacket ses associés àImperial Chemical Industries.Leur but était alors de synthétiser un médicament capable de diminuer les besoins en oxygène dumyocardedans le cadre de l'angor,en interférant avec les catécholamines[107].Le pronéthalol se révélanttératogènesur les modèlesmurins,seule la recherche sur le propranolol a été continuée[108].

Frise chronologique du développement des bêtabloquants

Impact économique

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Les bêtabloquants représentaient en France en 2022 une dépense estimée de 221,3 millions d'euros pour l'assurance maladie. Ce coût est en diminution (en 2012: 342,9 millions d'euros), notamment dû à une baisse de la prescription des bêtabloquants en faveur d'autresantihypertenseurs(principalement lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion) et grâce à la fin de brevet de nombreux princeps permettant une diminution des coûts[109].

Principes actifs

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Il est à noter que les différentes classes présentées ne sont pas exclusives: un produit peut posséder des propriétés pharmacologiques multiples.

β-bloquants cardiosélectifs

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Ils bloquent préférentiellement les récepteurs β1,que l'on trouve principalement au niveau cardiaque, avec un effet modéré sur les récepteurs β2,dont l'activation stimule naturellement la relaxation des fibres musculaires lisses des vaisseaux et des bronches. Les bêtabloquants cardiosélectifs limitent donc lavasoconstrictionqui serait induite par les bêtabloquants non sélectifs, notamment au niveau des extrémités des membres (voirSyndrome de Raynaud) ainsi qu'un éventuel phénomène debronchoconstriction(et donc le risque de bronchospasme chez les individus prédisposés à l'asthme). Les bêtabloquants cardiosélectifs les plus utilisés sont l'acébutolol,l'aténolol,lebisoprolol,lemétoprolol,lecéliprololet lenébivolol[110].

Formules de plusieurs β-bloquants cardiosélectifs
Aténolol
Acébutolol
Bisoprolol
Nébivolol
Métoprolol

β-bloquants non-cardiosélectifs

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Ces bêtabloquants inhibent à la fois les récepteurs β1 et à la fois les récepteurs β2. Ils sont donc définis comme non sélectifs, et dû aux effets cardiaques des récepteurs β1, ils sont précisément dénommés «non-cardiosélectifs». Ils comprennent notamment ladichloroisoprénaline,le premier bêtabloquant découvert mais non utilisé en thérapeutique, lepropranolol[111],qui sera le premier utilisé en médecine, lesotalolet letimolol.

Formules de plusieurs β-bloquants non cardiosélectifs
Sotalol
Pindolol
Propranolol
Timolol

β-bloquants β-2 sélectifs

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Certains β-bloquants sont non cardiosélectifs, et sont sélectifs uniquement des récepteurs β-2, commebutaxamine(en)

β-bloquants avec activité alpha-bloquante

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Ces bêtabloquants inhibent lesrécepteurs bêta adrénergiquemais également lesrécepteurs alpha adrénergiques,comme lelabétalolou lecarvédilol.

β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)

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Ces β-bloquants ont un effet stimulant partiel direct sur les récepteurs β, ce sont donc desantagonistes partiels. Cet effet agoniste partiel (et donc antagoniste partiel) permet de diminuer les bradycardies en maintenant un tonus sympathique minimal sur le myocarde[112].Ils peuvent donc s'avérer utiles en clinique lorsque le patient présente unebradycardierelativement importante (surtout au repos) puisque l'effet β-bloqueur sur le myocarde est légèrement diminué. Des effets protecteurs sur les taux de lipides dans le plasma sont aussi soupçonnés[réf. nécessaire].Ils ont également un risque diminué de causer desphénomènes de Raynaud,toujours grâce à leur activation partielle des récepteurs β[10],[11].

Il est important de noter leur inefficacité dans le traitement des migraines[11].

On peut y compter l'acébutolol,l'alprénolol,lecartéolol,l'oxprénolol,lepindololet lecéliprolol[10],[113].

β-bloquants avec activité stabilisante de membrane (ASM)

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Cette classe de bêtabloquants présente la particularité de diminuer l'excitabilité cardiaque en agissant sur la genèse du potentiel d'action myocardique. La plupart des molécules concernées ont des fonctions anti-arythmiques dites «quinidine-like» (classe II de Vaughan-Williams). Elles agissent en ralentissant la conduction au niveau dunœud atrioventriculaire,contrôlant l'arythmie ou prévenant le risque d'arythmie. Lesotalolfait exception à cette liste puisqu'il agit en allongeant la durée du potentiel d'action. Ce produit reste un bêtabloquant, mais il constitue en fait un anti-arythmique «amiodarone-like» (classe III de Vaughan-Williams). Parmi ces derniers, il y'a l'acébutolol,lelabétalol,lenadolol,l'oxprénolol,lepindolol,lepropranololou encore lesotalol.

Notes et références

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Notes

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  1. ↑voir sectioncontre-indications
  2. ↑Voir partie concernant lesbêtabloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)
  3. ↑Interdits dans les sports aéronautiques, le tir à l'arc, les sports automobiles, le bobsleigh, la pétanque, le billard, le bridge, les échecs, la gymnastique, le curling, le pentathlon, le bowling, les sports nautiques, le tir, le ski, le snowboarding et le catch
  4. ↑Voir sectionpharmacodynamie
  5. ↑L'hypertension pédiatrique est défini par une pression artérielle systolique de 100 + 2 x âge (années), ainsi qu'une pression artérielle diastolique de 60 + 2 x âge entre 1 et 10 ans, ou bien 70 + 2 x âge entre 11 et 17 ans[91],[94]

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