Chlorpromazine
| Chlorpromazine | ||
| ||
 | ||
| structure de la chlorpromazine | ||
| Identification | ||
|---|---|---|
| Nom UICPA | 2-chloro-10-[3(-diméthylamino) propyl] phénothiazine |
|
| Synonymes |
Largactil (France), Thorazine (USA) |
|
| NoCAS | ||
| NoECHA | 100.000.042 | |
| NoCE | 200-045-8 | |
| Code ATC | N05 | |
| Propriétés chimiques | ||
| Formule | C17H19ClN2S[Isomères] |
|
| Masse molaire[1] | 318,864 ± 0,022g/mol C 64,03 %, H 6,01 %, Cl 11,12 %, N 8,79 %, S 10,06 %, |
|
| Données pharmacocinétiques | ||
| Biodisponibilité | de 10 à 70 % | |
| Métabolisme | hépatique | |
| Demi-vie d’élim. | 16 à 30 heures | |
| Excrétion |
bile et urine |
|
| Considérations thérapeutiques | ||
| Voie d’administration | orale, rectale, IM | |
| Grossesse | médicament déconseillé | |
| Conduite automobile | niveau 2 | |
| Caractère psychotrope | ||
| Catégorie | Antipsychotique de première génération | |
| Mode de consommation |
voie orale, voie intramusculaire |
|
| Risque de dépendance | faible | |
| Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire. | ||
modifier |
||
Lachlorpromazineest historiquement le premiermédicamentantipsychotique.Vendue sous forme dechlorhydratede chlorpromazine, dénomméeLargactilenEuropeetThorazineauxÉtats-Unis,elle fut initialement surnommée la «lobotomiechimique » par leDrHeinz Lehmann[2]en raison des effets similaires avec cette pratiqueneurochirurgicalemaintenant controversée. Le surnom de « camisole chimique » fut par la suite généralisé en raison de son effet narcotique. Elle possède un effetanxiolytique,hypnotique,antihypertenseur,antiémétiqueetanticholinergique.Elle est aujourd'hui considérée comme unantipsychotique typique.
Classée comme antipsychotique de1regénération, cette molécule tend à être abandonnée au profit de produits plus récents dans le traitement despsychosesaiguës et chroniques, comme laschizophrénieet certaines phases maniaques dutrouble bipolaire.On l'utilise aussi dans le traitement de laporphyrie,dutétanos,de certains problèmes liés à la croissance chez l'enfant, et comme préanesthésique[Quoi?]mais aussi à faible dose comme anxiolytique en substitution et/ou association auxbenzodiazépines.
Elle fait partie desmédicaments existants testéscontre leCovid-19,dans le cadre du projetReCovery,au Groupe hospitalier universitaire (GHU)Paris psychiatrie & neurosciences[3].
Histoire
[modifier|modifier le code]La chlorpromazine est issue de recherches sur la famille desphénothiazinesmenées par lelaboratoireRhône-Poulenc.À partir du noyau de phénothiazine, c'est toute une série d'antihistaminiques(antiallergiques) qui ont été mis au point, comme lePhénergan(prométhazine), l'Antergan,etc.Ces produits présentent uneffet secondairesédatif.
Après la découverte parHenry Dale,en 1910, du rôle de l'histaminedans lechoc anaphylactique,les chercheurs s'intéressèrent aux antihistaminiques de synthèse. Les premiers résultats essentiels furent atteints dans le laboratoire de chimie thérapeutique d'Ernest Fourneau,à l'Institut Pasteur[4].Aux côtés d’Ernest Fourneau à l'Institut Pasteur, la biochimiste françaiseAnne-Marie Stauba mené des recherches qui ont permis la mise au point des premiers antihistaminiques. Dans le prolongement de ces découvertes,Halpernobtint, en 1942, la phenbenzamine, médicament actif et peu toxique. Et c'est en 1951 quePaul Charpentiermit au point la chlorpromazine (Largactil), d'abord utilisée en chirurgie parHenri Laboriten association avec laprométhazine(Phénergan). L'année suivante, en 1952,«J DelayetP Denikervirent dans leLargactil,médicament psychotrope, le prototype du médicament psychiatrique ».La voie était ouverte à la chimiothérapie des maladies mentales[5].
Henri Laborit(1914-1995),chirurgiende la Marine, alors en poste auVal-de-Grâce,menait des recherches, depuis la guerre, sur le choc, ou maladie post-opératoire. C'est en plaçant descochons d'Inde,fragiles au niveau tissulaire, en état dechoc traumatiquepour lutter contre cesyndrome,qu'il débute l'utilisation d'antihistaminiques (de l'antihistamine étant libérée dans les états de choc), les échantillons d'anti-histaminiques lui étant fournis par Rhône-Poulenc[6].
Utilisés seuls, ces produits ne peuvent rien contre le choc. Laborit, avec l'aide dePierre Huguenard,un des fondateurs de l'anesthésie moderne enFrance,mélange différents antihistaminiques dans ce qu'ils appellent désormais des « cocktails lytiques ». Laborit remarque que ses patients sont détendus avant l'opération, de laquelle ils récupèrent parfaitement, et qu'en outre, l'usage de ses cocktails lui permet d'opérer quasiment sansanesthésique,ce qui le met sur la voie de l'anesthésiesans anesthésique (neuroleptanalgésie) et de l'anesthésie potentialisée.
Très intrigué par ce qu'il décrit comme « un effet de désintéressement », il demande à Rhône-Poulenc une molécule qui présenterait cet effet non pas en effet secondaire, mais en qualité centrale. Il s'agit du 4560 RP, écarté par Rhône-Poulenc (car trop sédatif et pas assez antihistaminique). Laborit l'expérimente en 1951 avec une collèguepsychiatre,Cornélia Quarti,mais cette expérience restera inédite.
Laborit, qui comprend l'intérêt de cette molécule pour la psychiatrie[7],demande à Hamon, Paraire et Velluz, psychiatres au Val-de-Grâce, d'essayer la molécule. Les psychiatres ne disposent alors que des cures de sommeil par les barbituriques ou desthérapies de chocpour tenter de traiter des patients qui, le plus souvent, sont destinés à passer leur vie à l'asile. Les psychiatres du Val-de-Grâce essaient la molécule en association avec des cures de sommeil et ratent l'effet central de la molécule.
Le gendre dePierre Deniker,assistant deJean Delayà Sainte-Anne, assiste aux réunions hebdomadaires que Laborit tient au Val-de-Grâce et où il expose ses résultats. Il sensibilise Deniker aux promesses du 4560 RP. Delay et Deniker commencent alors à effectuer des tests systématiques avec la molécule et ils observent des effets spectaculaires: les catatoniques reprennent la parole et deviennent accessibles à lapsychothérapie,les agités maniaques se calment, cessent de hurler et s'alimentent normalement: les asiles, lieux de bruits et de fureur, se transforment radicalement[8].
C'est le début de ce qui deviendra le premierneuroleptiqueet qui va, dans un premier temps, se propager enEurope.Deniker sillonnera les asiles d'Europe avec des échantillons de chlorpromazine. Par la suite, sous l’impulsion de Heinz Lehmann, lesÉtats-Unisadopteront la molécule, commercialisée sous la dénomination dethorazine.Dès 1953, laSté Bayercommercialise la molécule dans le monde germanophone sous licenceRhône-Poulenc[9].
Son nom commercial « Largactil » signifie « large action ». Il est commercialisé dès1952alors que la molécule est encore en test enpsychiatrie.Elle n'est à cette époque pas utilisée comme unmédicamentspécifique du traitement de lapsychose.Ses premières indications sont vastes, elles s'étendent duprurit du nourrissonaux règles douloureuses. Néanmoins, l'usage de la chlorpromazine amène Deniker et Delay à repenser totalement la catégorisation des molécules à effet psychotrope et à inventer le terme de « neuroleptique ».
Cette découverte majeure des qualités centrales d'une molécule issue des phénothiazines ne fera pourtant pas l'objet d'unprix NobelpourHenri Laborit.Il partagera leprix Albert-Lasker(petit Nobel américain) avec Lehman et Deniker en1957,tandis queDaniel Bovetobtient le prix Nobel la même année pour la découverte desantihistaminiques[10].
Effet antiviral supposé contre le SARS-CoV-2
[modifier|modifier le code]Durant lapandémie de COVID-19en France, un service hospitalier spécialisé en psychiatrie a constaté que ses soignants étaient plus contaminés par la Covid-19 que ses malades (souvent traités par la chlorpromazine). En mai 2020, une étude-pilote sur 40 malades, coordonnée par le docteur Marion Plaze[11]teste les propriétésantiviralesde la chlorpromazine contre le virus de la COVID-19. Cette molécule avait été repérée par deux articles scientifiques (en 2014 et 2018) comme ayant des effets (in vitro) contre l'infection de cultures cellulaires par les coronavirus responsables des deux précédentes épidémies par leSRAS(en2002) et leMERS(en2012).
Cette molécule s'est avérée, lors de travaux conduits par l'Institut Pasteur, freiner la duplication viralein Vitrodu SARS-CoV-2 tant sur des cellules animales qu'humaines, et semble diminuer la sévérité des symptômes chez certains patients « à risque » (obésité,troublescardiovasculaires), aux stades précoces et tardifs de l'infection par leSARS-CoV-2[12],[3],[13].
Effets indésirables
[modifier|modifier le code]Les effets indésirables concernent notamment lesystème moteur extrapyramidal:tremblements,dyskinésiesprécoces, tardives et invalidantes. Lessymptômes extrapyramidauxapparaissent lorsque le taux d'occupation des récepteurs D2striatauxdépassent 80 % (Nyberget al.1998). Ces effets secondaires, dont la fréquence d'apparition est supérieure à 10% dans le cas de la chlorpromazine, apparaissent moins fréquents lors de l’utilisation d’antipsychotique atypique tel laclozapinedu fait d'une moindre occupation des récepteurs dopaminergiques et/ou d'une plus grande activité antagoniste 5-HT2Asur les récepteurs sérotoninergiques.
Hyperprolactinémiepar inhibition de la voie dopaminergique tubéro-infandibulaire entraînant une sécrétion inappropriée d'une hormone: laprolactine,potentiellement responsable d'une impuissance réversible chez l'homme et d'uneaménorrhéeet d'unegalactorrhéechez la femme.
Dyslipidémiepossible, avec prise de poids et risque de développement d'undiabète de type 2.
Effetsanticholinergiquesfréquents: dysurie en cas d'hypertrophie bénigne de la prostate,aggravation d'unglaucomepréexistant, sécheresse buccale et infection associée.Mydriaseet trouble de l’accommodation.
Abaissement du seuil épileptogène potentiellement responsable decrises épileptiques.Recherche d'antécédents épileptiques éventuels etEEGde surveillance à prévoir si traitement indispensable.
Chimie
[modifier|modifier le code]La chlorpromazine est un dérivé de laphénothiazine.
Fonctions physiologiques
[modifier|modifier le code]La chlorpromazine est unantagoniste des récepteursdopaminergiquesD2et des récepteurssérotoninergiques5HT2A(caractéristiques desantipsychotiques atypiquesplus récents).
100mgde chlorpromazine équivaut2mgd'halopéridol,autre antipsychotique typique de la famille desbutyrophénones.
Spécialités
[modifier|modifier le code]
| Chlorpromazine | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
N'est plus commercialisé en Belgique |
| Classe | antipsychotique |
| Identification | |
| NoCAS | 50-53-3 |
| NoECHA | 100.000.042 |
| Code ATC | N05AA01 |
| DrugBank | DB00477 |
| modifier |
|
Divers
[modifier|modifier le code]La chlorpromazine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé(liste mise à jour en)[14].
Évocations artistiques
[modifier|modifier le code]Le nom commercial de la chlorpromazine, "thorazine" en anglais, est déformé en "thorizene" dans la chansonKill your sonsdeLou Reed:«(…) when they shoot you up with thorizene on crystal smoke / you choke like a son of a gun (…)»
Le groupe de métal canadienThe Agonista écrit une chanson nomméeChlorpromazinesur l'albumLullabies for the Dormant Mind.
Le groupe de punk-rock américainThe Ramonesa réalisé plusieurs chansons qui évoquent la thorazine, l'auteur-compositeur et bassiste du groupe,Dee Dee Ramone,ayant été atteint de troubles bipolaires. Dans ce registre se trouve notammentWe're a Happy Familysur l'albumRocket to Russia,sorti en 1977.
Dans l'albumNine Livesdu groupeAerosmith,la chansonThe Farmfait également mention de la thorazine[15].
Dans le filmShutter Islandet dans le romanShutter Island,le docteur Cawley fait part de l'utilisation de la chlorpromazine dans l'hôpital psychiatrique.
Sur son album « Arise » sorti en 1985 sur l’etiquette « alternative tentacles », le groupe punk britanniqueAmebixjoue la pièce « largactyl ».
Dans leur mini album "New Orleans", le groupe punk françaisLudwig von 88chante une chanson intitulé "4560RP".
Dans l'épisode 10 de la saison 6 deDexter,Debra trouve une boîte de Chlorpromazine prescrite à l'antagoniste principal de la saison.
Dans le filmL'Exorciste,la jeune Reagan est soignée un temps avec cette molécule.
Dans le filmLas Vegas Parano,le personnage principal (Hunter S Thompson) conseille à son avocat de prendre de la "thorazine" pour stopper ses bouffées délirantes sousLSD."Heureusement qu'il y'a de la thorazine dans le sac, sinon tu vas passer un sale quart d'heure!"
Dans le filmTerminator 2: le jugement dernier,son utilisation est évoqué pour traiter Sarah Connor.
Dans la sérieMayfair Witches,adaptée de laSaga des sorcières,une série de romans écrits parAnne Rice,un médecin est chargé d'administrer chaque jour une piqûre de thorazine à Deirdre Mayfair.
Dans la saison 2 de la sérieAmerican Horror Story,la Sœur Jude est hospitalisée de force et traitée à la chlorpromazine.
Notes et références
[modifier|modifier le code]- Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
- (en-GB)BenjaminChin-Yee,«Heinz Lehmann and the dawn of psychopharmacology», surhekint.org(consulté le)
- «Traitement contre le Covid-19: les effets d’un antipsychotique prometteurs, une première étude sur l’homme lancée en France», surFranceinfo,(consulté le)
- « Avec son équipe, Fourneau orienta ses travaux sur l’étude des amino-alcools et de leurs dérivés, qui aboutirent aux premiers adrénolytiques et aux premiers antihistaminiques de synthèse, dont dérivent tous les médicaments anti-allergiques. Il découvrit le premier neuroleptique majeur, la chlorpromazine. » (Dominique Kassel, conservateur des collections d'histoire de la pharmacie de l'Ordre national des pharmaciens, « Ernest Fourneau (1872-1949) », dansDes pharmaciens dans leur siècle. LeXXe,avril 2002, consulté le 5 décembre 2010.)
- Judith P. Swazey, « Chlorpromazine in Psychiatry. A study of Therapeutic » (consulté le 23 mars 2010),dansRevue d'histoire des sciences,1977, 30 × {{{2}}} × {{{3}}},no2,p.189-190.
- Henri Laborit,La vie antérieure,Paris, Grasset,,347p.(ISBN2-253-05875-0),p.90-91 Les cocktails lytiques
- Laborit, Henri, Pierre Huguenard, et R. Alluaume, « Un nouveau stabilisateur neuro-vegetatif, le 4560 RP »Presse médicale1952;60:206-208.
- Delay et Deniker,38 cas de psychoses traitées par la cure prolongée et continue de 4560 RP,comptes-rendus du Congrès d'aliénation et de neurologie de langue française, Paris, Masson, 1952,p.497-502.
- D'aprèsHans Bangen,Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie,Berlin,,128p.(ISBN3-927408-82-4).
- Daniel Bovet,Une chimie qui guérit,Paris, Payot, 1989.
- psychiatre et chef de service à l'hôpital Sainte-Anne à Paris
- communiqué publié ce lundi 4 mai 2020
- (en)Nemanja N. Muric et al.,Chlorpromazine as a Potential Antipsychotic Choice in COVID-19 Treatment,Front Psychiatry.2020; 11: 612347, 23 décembre 2020, doi: 10.3389/fpsyt.2020.612347
- (en)WHO Model List of Essential Medicines,18thlist,avril 2013
- (en)«Aerosmith - The Farm Lyrics | AZLyrics.com», surwww.azlyrics.com(consulté le)
Voir aussi
[modifier|modifier le code]Bibliographie
[modifier|modifier le code]- Jean-Noël Missa,Naissance de la psychiatrie biologique: Histoire des traitements des maladies mentales auXXesiècle,Presses universitaires de France, Paris, 2006.
Liens externes
[modifier|modifier le code]- Ressources relatives à la santé:
- Notices dans des dictionnaires ou encyclopédies généralistes:
- (en)Psychiatric Drugs: Thorazinesur le site www.sntp.net
- Noticesur Vidal.fr
- Compendium suisse des médicaments: spécialités contenantChlorpromazine
