Conjugué anticorps-médicament
Lesconjugués anticorps-médicaments(en anglaisantibody-drug conjugatesouADC) sont une classe de médicamentsbiopharmaceutiquesconçus comme unethérapie cibléepour le traitement descancers.Contrairement à lachimiothérapie,les ADC sont conçus pour cibler et tuer les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. En 2019, quelque 56 sociétés pharmaceutiques développaient des ADC[1].
Les ADC sont desmoléculescomplexes composées d'unanticorpslié à une charge utile ou à un médicamentcytotoxique(anticancéreux) biologiquement actif[2].Les conjugués anticorps-médicaments sont des exemples de bioconjugués et d'immunoconjugués.
Les ADC combinent les capacités de ciblage desanticorps monoclonauxet la capacité de destruction du cancer des médicaments cytotoxiques. Ils peuvent être conçus pour faire la distinction entre les tissus sains et les tissus malades[3].
Mécanisme d'action
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Les conjugués anticorps-médicament jouent en synergie le rôle de ciblage « spécifique » et l’effet destructeur « efficace » sur les cellules cancéreuses. Ces médicaments sont comme un « missile biologique » guidé avec précision, capable de détruire les cellules cancéreuses avec précision, améliorant ainsi la fenêtre thérapeutique et réduisant les effets secondaires non ciblés[4].Une fois que l'anticorps du conjugué est lié aux antigènes cibles spécifiquement exprimés sur les cellules cancéreuses, le conjugué anticorps-médicament est endocytosé/intériorisé par les cellules pour former unendosomeprécoce, suivi d'une maturation en endosomes tardifs et finalement fusionné avec deslysosomes.Les charges utiles cytotoxiques sont finalement libérées via une libération médiée par des produits chimiques ou des enzymes dans les lysosomes, entraînant l'apoptoseou la mort des cellules via le ciblage de l'acide désoxyribonucléiqueou desmicrotubules[5].Lorsque la charge utile libérée est perméable ou transmembranaire, elle peut également induire un effet spectateur pour améliorer l'efficacité du conjugués anticorps-médicament. De plus, l’effet de ces médicaments peut également modifier lemicroenvironnement tumoral,ce qui peut à son tour renforcer l’effet destructeur des conjugués anticorps-médicaments[6].
L'activité anticancéreuse des conjugués anticorps-médicament est également impliquée dans les effets de cytotoxicité médiée par les anticorps, laphagocytose dépendante des anticorpset la cytotoxicité médiée par lecomplément[7],[8].Lesegment Fab de l'anticorpsde certains conjugués anticorps-médicament pourrait se lier à l'épitopeantigénique des cellules infectées par le virus ou des cellules tumorales tandis que lesegment Fcse lie aurécepteur Fcà la surface des cellules tueuses (cellules NK,macrophages,etc.), médiant ainsi les effets de destruction directe. De plus, le composant anticorps du conjugué anticorps-médicament pourrait se lier spécifiquement à l'antigène épitopique des cellules cancéreuses et inhiber la transduction du signal en aval du récepteur de l'antigène. Par exemple, le trastuzumab du T-DM1 peut se lier au récepteur HER2 des cellules cancéreuses et bloquer la formation d'hétérodimère entre HER2 et HER1, HER3 ou HER4, ce qui inhibe les voies de transduction du signal de survie et de prolifération cellulaire. pour induire l’apoptose cellulaire[9].
Historique
[modifier|modifier le code]Les médicaments qui ciblent les cellules tumorales et en ignorent d'autres ont été conçus dès1900parPaul Ehrlich,lauréat allemand duprix Nobel[1].
En 2001, le médicament dePfizer/Wyeth,Gemtuzumab ozogamicin (nom commercial: Mylotarg) a été approuvé. Cependant, à la demande de laFood and Drug Administration(FDA) desÉtats-Unis,la société l'a retirée en juin 2010[10]et l'a réintroduite sur le marché américain en 2017[11].
Lebrentuximab védotine(nom commercial: Adcetris, commercialisé par Seattle Genetics et Millennium/Takeda)[12]a été approuvé par la FDA le 19 août 2011 pour le HL récidivant et le sALCL récidivant et a reçu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle de l'Agence européenne des médicamentsen octobre 2012.
L'emtansine detrastuzumab(ado-trastuzumab emtansine ou T-DM1, nom commercial: Kadcyla, commercialisé parGenentechetRoche) a été approuvée en février 2013 pour le traitement ducancer du seinmétastatique HER2-positif (CBM) chez les personnes ayant reçu un traitement antérieur par trastuzumab et une chimiothérapie par taxane[13],[14].
LaCommission européennea approuvé l'Inotuzumab ozogamicine[15]enmonothérapiepour le traitement de laleucémie lymphoblastique aiguë(LLA) précurseur deslymphocytesB CD22-positifs ou récidivants chez l'adulte le 30 juin 2017 sous le nom commercial Besponsa (Pfizer/Wyeth), suivi le 17 août 2017 de la FDA[16].
Le premier conjugué anticorps-médicament immunologique (iADC), ABBV-3373, fait actuellement l'objet d'essais cliniques chez des participants atteints depolyarthrite rhumatoïdemodérée à grave[17].
En 2019,AstraZenecaa accepté de verser jusqu'à 6,9 milliards de dollars américains pour développer conjointement le DS-8201, commercialisé sous le nom Enhertu, avec le japonaisDaiichi Sankyo[18].Le DS-8201 transporte huit charges utiles, contre quatre jusqu'alors[1].En juin 2019, Daiichi Sankyo Co. fait état des succès très prometteurs des essais cliniques du médicament qui devrait être mis sur le marché d'ici la fin de l'année 2019[19].Enhertu (Trastuzumab deruxtecan(en)) bénéficie en France d'uneautorisation temporaire d'utilisationen troisième ligne[18].
Les différents conjugués anticorps-médicaments
[modifier|modifier le code]Le tableau recense les conjugués anticorps-médicament disponible au 31 Décembre 2021 dans le monde et approuvé par une des agences des médicaments suivantes:Food and Drug Administration,Agence européenne des médicaments,Agence des médicaments et dispositifs médicaux du Japon (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan) et le Bureau national des médicaments de Chine (Medical Products Administration of China)[20].
| Nom | Nom commercial | Récepteur cible | Année d'approbation | Indications |
|---|---|---|---|---|
| Hémopathies malignes | ||||
| Gemtuzumab ozogamicine | Mylotarg | CD33 | 2001 | |
| Brentuximab védotine | Adcetris | CD30 | 2011 | |
| Inotuzumab ozogamicine | Besponsa | CD22 | 2017 | |
| Moxetumomab pasudotox | Lumoxiti | CD22 | 2018 | |
| Polatuzumab védotine | Polivy | CD79B | 2019 | |
| Bélantamab mafodotine | Blenrep | BCMA | 2020 | |
| Loncastuximab tésirine | Zynlonta | CD19 | 2021 | |
| Tumeurs solides | ||||
| Ado-trastuzumab emtansine | Kadcyla | HER2 | 2013 | |
| Enfortumab védotine | Padcev | Nectin-4 | 2019 | |
| Fam-trastuzumab deruxtecan | Enhertu | HER2 | 2019 | |
| Sacituzumab govitecan | Trodelvy | Trop-2 | 2020 | |
| Cetuximab sarotalocan | Akalux | EFGR | 2020 | |
| Disitamab védotine | Aidixi | HER2 | 2021 | |
| Tisotumab védotine | Tivdak | TF | 2021 | |
Sources de l'article
[modifier|modifier le code]Fu, Z., Li, S., Han, S. et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Sig Transduct Target Ther 7, 93 (2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7paru sous license Creative Commons Attribution 4.0 International
Références
[modifier|modifier le code]- KanokoMatsuyama,«Drug to replace chemotherapy may reshape cancer care», surBNN Bloomberg,(consulté le)
- «Antibody-Drug Conjugates Stage a Comeback»,
- Ravi V. J.Chari,Bridget A.Martell,Jonathan L.Gross,Sherrilyn B.Cook,Sudhir A.Shah,Walter A.Blättler,Sara J.McKenzieet Victor S.Goldmacher,«Immunoconjugates containing novel maytansinoids: promising anticancer drugs»,Cancer Research,vol.52,no1,,p.127–31(PMID1727373)
- (en)John RAdair,Philip WHoward,John AHartleyet David GWilliams,«Antibody–drug conjugates – a perfect synergy»,Expert Opinion on Biological Therapy,vol.12,no9,,p.1191–1206(ISSN1471-2598et1744-7682,DOI10.1517/14712598.2012.693473,lire en ligne,consulté le)
- Michael JBirrer,Kathleen NMoore,IlariaBetellaet Richard CBates,«Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science»,JNCI: Journal of the National Cancer Institute,vol.111,no6,,p.538–549(ISSN0027-8874et1460-2105,DOI10.1093/jnci/djz035,lire en ligne,consulté le)
- (en)Alexander H.Staudacheret Michael P.Brown,«Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependent internalisation required?»,British Journal of Cancer,vol.117,no12,,p.1736–1742(ISSN1532-1827,DOI10.1038/bjc.2017.367,lire en ligne,consulté le)
- Yu-TzuTai,Patrick A.Mayes,ChiragAcharyaet Mike Y.Zhong,«Novel anti–B-cell maturation antigen antibody-drug conjugate (GSK2857916) selectively induces killing of multiple myeloma»,Blood,vol.123,no20,,p.3128–3138(ISSN0006-4971et1528-0020,PMID24569262,PMCIDPMC4023420,DOI10.1182/blood-2013-10-535088,lire en ligne,consulté le)
- (en)JakubRadocha,Niels W. C. J.van de Donket KatjaWeisel,«Monoclonal Antibodies and Antibody Drug Conjugates in Multiple Myeloma»,Cancers,vol.13,no7,,p.1571(ISSN2072-6694,PMID33805481,PMCIDPMC8037134,DOI10.3390/cancers13071571,lire en ligne,consulté le)
- Oostra, D. R. & Macrae, E. R. Role of trastuzumab emtansine in the treatment of HER2-positive breast cancer.Breast Cancer (Lond.)6,103 (2014).
- FDA: Pfizer Voluntarily Withdraws Cancer Treatment Mylotarg from U.S. Market,US FDA
- «Approved Drugs > FDA Approves Gemtuzumab Ozogamicin for CD33-positive AML», surfda.gov,Silver Spring, USA, U.S. Food and Drug Administration,(consulté le)
- Brentuximab vedotin (SGN35),ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates
- FDA Approves Genentech's Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine), the First Antibody-Drug Conjugate for Treating Her2-Positive Metastatic Breast Cancer[1]
- Ado-trastuzumab emtansine (U.S. Department of Health and Human Services | National Institutes of Health | National Cancer Institute.)[2]
- Inotuzumab ozogamicin (drug description), ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates[3]
- U.S. FDA Approves Inotuzumab Ozogamicin for Treatment of Patients with R/R B-cell precursor Acute Lymphoblastic Leukemia, ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates, August 17, 2017[4]
- «A Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of ABBV-3373 in Participants With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis - Full Text View - ClinicalTrials.gov», surclinicaltrials.gov
- «PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D’INFORMATIONS», suransm.sante.fr,
- (en-US)KanokoMatsuyama,«Drug devised to replace chemotherapy may reshape cancer care»,The Japan Times Online,(ISSN0447-5763,lire en ligne,consulté le)
- (en)ZhiwenFu,ShijunLi,SifeiHanet ChenShi,«Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy»,Signal Transduction and Targeted Therapy,vol.7,no1,,p.1–25(ISSN2059-3635,PMID35318309,PMCIDPMC8941077,DOI10.1038/s41392-022-00947-7,lire en ligne,consulté le)
