Glucocorticoïde

Lesglucocorticoïdessont descorticoïdesqui ont une action sur lemétabolismeprotidiqueetglucidique.Ils s'opposent auxminéralocorticoïdes.En pratique courante, le termecorticoïde,sans précision, désigne les glucocorticoïdes.

Les glucocorticoïdes naturels sont lacortisoneet lecortisol.Les glucocorticoïdes de synthèse sont soit à effets courts (laprednisone), soit à effets intermédiaires (paraméthasone), soit à effets prolongés (bétaméthasone). Les médicaments s'appellentanti-inflammatoires stéroïdiensquand ils sont employés à cet effet.

Classification

• Les glucocorticoïdes naturels sont sécrétés par l'organisme humain à faibles doses et à unrythme circadien(70 % étant sécrétés entre 2 et 8 heures du matin). Lacortisoneet lecortisol(ouhydrocortisone) — sont utilisés essentiellement dans l’hormonothérapiede substitution des insuffisancessurrénales.
  L’hémisuccinate d’hydrocortisone a un effet très rapide et doit donc être réservé aux problèmes d’urgence.

• Les glucocorticoïdes de synthèse ont une activité majorée pour permettre une meilleure actionanti-inflammatoireet leurs effets minéralocorticoïdes sont très réduits. Ils sont utilisés dans les autres indications thérapeutiques (anti-inflammatoires, immunosuppressives, anti-allergiques) et sont définis en:
  • corticoïdesà effets courts (prednisone,prednisolone,méthylprednisolone): de pouvoir anti-inflammatoire à 4-5 (mesuré par référence à celui du cortisol coté à 1);
  • corticoïdes à effets intermédiaires (triamcinolone,paraméthasone): de pouvoir anti-inflammatoire à 5-10;
  • corticoïdes à effets prolongés (bétaméthasone,dexaméthasone,cortivazol): de pouvoir anti-inflammatoire de 25-30 (jusqu’à 60 pour le cortivazol).

Historique

Les glucocorticoïdes de synthèse sont desanti-inflammatoiresconnus depuis lesannées 1950,au cours desquelles ils ont pour la première fois été utilisés avec succès dans lesmaladiesinflammatoires,et en particulier les affectionsrhumatismales.

Structure

La structure des glucocorticoïdes est basée sur le noyauprégnane,sur lequel s'ajoutent des fonctions indispensables à l'activité biologique et des fonctions modulant cette activité.

Fonctions nécessaires à l'activité glucocorticoïde:

• cétone (C=O) en 3 et en 20;
• double liaison en 4-5;
• alcool (OH) en 21.

Quelques molécules. Ajouter auprégnaneles fonctions précédentes plus:

• cortisol(= hydrocortisone): OH en 17α et 21;
• prednisolone:id cortisol + double liaison en 1-2;
• prednisone:id prednisolone sauf cétone en 11 (à la place de OH);
• méthylprednisolone:id prednisolone + méthyl (CH₃) en 6α;
• fludrocortisone(minéralocorticoïde, action comparable à l'aldostérone): id cortisol + fluor (F) en 9α (9-alpha-fluorocortisol).

Action des glucocorticoïdes

• Augmentation dumétabolismeglucidique,protéiqueetlipidique.
• Anti-inflammatoire.
• Antipyrétique(font baisser lafièvre).
• Analgésique(lutte contre la douleur).
• Anti-allergique (action non immédiate contre les effets du contact avec unallergènechez un sujet allergique).
• Baisse des défensesimmunitaires(utilité dans la lutte contre le rejet des greffes).

Mécanisme d'action

Les glucocorticoïdes se fixent auxrécepteurs des glucocorticoïdes(GR) ducytoplasmede la cellule. Ce type de récepteur est activé par une fixation du typeligand.Après qu'une hormone se fixe à son récepteur correspondant, le complexe récepteur-ligand formé pénètre dans lenoyau cellulaireoù il se fixe à de nombreux éléments de réponse aux glucocorticoïdes dans la région dupromoteurdesgènes-cibles. Le récepteur, ainsi fixé à la molécule d'ADNinteragit avec les facteurs detranscriptionbasiques, provoquant une augmentation de l'expression génique de gènes-cibles spécifiques. Ce processus est appelé «transactivation». Il conditionne la plupart des effets secondaires métaboliques etcardiovasculairesdes glucocorticoïdes.

Le mécanisme opposé est appelé «transrépression». Lerécepteur hormonalactivé interagit avec des facteurs de transcription spécifiques et prévient latranscriptiondes gènes-cibles. Les glucocorticoïdes sont capables d'empêcher latranscriptionde tous les gènes immuns, incluant celui codant IL-2.

Les glucocorticoïdes ordinaires ne font pas ledistinguoentre la transactivation et la transrépression, et influencent à la fois les gènes immuns « voulus » et ceux « non voulus » régulant les fonctions métaboliques et cardiovasculaires. Actuellement, les efforts de recherche visent à découvrir des glucocorticoïdes agissant sélectivement qui seraient capables de ne réprimer que le système immunitaire.

Tableau comparatif de l'efficacité des différents glucocorticoïdes

Molécule	Action glucocorticoïde	Action minéralocorticoïde	Durée d'action(demi vie, en heures)
Cortisol (Hydrocortisone)	1	1	8
Acétate decortisone	0,8	0,8	voie orale 8, intramusculaire 18+
Prednisone	3,5-5	0,8	16-36
Prednisolone	4	0,8	16-36
Méthylprednisolone	5-7,5	0,5	18-40
Dexaméthasone	25-80	0	36-54
Bétaméthasone (stéréoisomère de la dexaméthasone)	25-30	0	36-54
Triamcinolone	5	0	12-36
Béclométasone	8 bouffées 4 fois par jour correspondent à14mg de prednisone (voie orale)	-	-
Cortivazol	60	-	360 heures

Indications des glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes de synthèse sont utilisés pour traiter de très nombreuses maladies allergiques, immunologiques ou cancéreuses.Néanmoins, la grande majorité des patients recevant des glucocorticoïdes sont traités pour des maladies pulmonaires ou rhumatologiques.

• Maladies pulmonaires:
  • asthme;
  • bronchopneumopathie chronique obstructive.

• Maladies rhumatologiques et/ou auto-immunes:
  • polyarthrite rhumatoïde;
  • maladie de Horton;
  • pseudo-polyarthrite rhizomélique;
  • anémie hémolytique auto-immune;
  • lupus érythémateux disséminé;
  • dermatomyositesetpolymyosites;
  • périartérite noueuse;
  • sclérodermie;
  • pemphigusetpemphigoïde bulleuse;
  • polychondrite chronique atrophiante;
  • sclérose en plaques;
  • rectocolite hémorragiqueetmaladie de Crohn;
  • hépatitesauto-immunes.

• Allergie (souvent en association avec des traitements d'action rapide:adrénalinepar exemple):
  • œdème de Quincke;
  • urticairegéante;
  • choc anaphylactique.

• Réactions inflammatoires sévères:
  • hépatite alcoolique aiguë.

• Maladies générales:
  • traitement de fond desasthmessévères;
  • sarcoïdose;
  • fibrose pulmonaire;
  • syndrome néphrotique;
  • certainesLeucémies;
  • certainscancers;
  • transplantation d'organes.

• Soins de support et soins palliatifs:
  • antalgique;
  • antiémétique;
  • orexigène;
  • effet anti-tumoral direct ou au travers de l'effet anti-inflammatoire:occlusionsurcarcinose péritonéale,syndrome cave supérieur,compression pelvienne,etc.

Effets secondaires

Les effets secondaires d'un traitement par glucocorticoïdes se rencontrent surtout en cas de traitement prolongé mais peuvent également, pour certains d'entre eux, apparaitre dès les tout premiers jours du traitement.Certainesprécautionspeuvent permettre de les éviter ou d'en limiter leur risque.

Les effets secondaires principaux sont:

• troubles métaboliques: aspect physiquecushingoïde,prise de poids,répartition anormale des graisses, rétention hydrosodée,hypokaliémie,alcalose métabolique,ostéoporose(par augmentation du métabolisme protéique dans les os),fractures,retard de croissancechez l'enfant et l'adolescent, retard decicatrisation,ostéonécrose,protéolyse,apparition devergetures,hypertension artérielle,dyslipidémie;
• troublesendocriniens:diabète,dérégulation de la synthèse naturelle de glucocorticoïdes à la fin du traitement, troubles ducycle menstruel(règles irrégulières), apparition (ou aggravation) d'uneacné,pilosité excessive ouhypertrichose,fragilisation cutanée,ecchymoses;
• troubles digestifs:ulcèregastro-duodénal(les glucocorticoïdes augmentent la sécrétion d'acide par l'estomac),hémorragiedigestive, sur ulcère gastro-duodénal,gastriteaigüe, entérite oucolite,pancréatite aiguë;
• troubles psychiques:euphorie,excitation,confusion,dépression;
• aggravation d'états infectieux:réveil duvirusde lavaricelle(d'où unzona), réveil detuberculose,réveil detoxoplasmose,risque augmenté degangrène de Fournier,mauvaise lutte contre les états viraux en général (herpès,hépatite,etc.).

Précautions d'emploi

Les précautions d'emploi sont donc systématiques dans les traitements longs, à dose élevée. Dans ce cas, on prescrit les mesures suivantes:

Régime alimentaire et supplémentations

• Apports decalcium(prévention desfractures).
• Apports devitamine D(même remarque).
• Apports depotassiumparfois.
• Lerégime alimentaireà suivre n'est pas très bien connu.

Bilan avant de commencer le traitement

Par ailleurs, il convient de toujours rechercher un ulcère (et de le traiter le cas échéant), des troubles psychiatriques, une ménopause, une hypertension (la rétention d'eau et de sodium liée aux glucocorticoïdes augmente le volume sanguin, et donc la tension), une infection virale ou bactérienne.

Pendant le traitement

• Surveiller le poids, lapression artérielle,l'état cutané, laglycémie,la tolérance et la bonne prise du traitement.
• Les glucocorticoïdes, pour mimer la libération naturelle de leur équivalent non-synthétique, doivent la plupart du temps être pris en une seule prise, le matin.
• En cas destress(infection,opération chirurgicale,traumatisme): une augmentation des doses est indispensable (physiologiquement, ces états introduisent une augmentation des hormones surrénaliennes).

Fin du traitement

Afin d'éviter de perturber la synthèse naturelle de glucocorticoïdes par la glande surrénale, il faut toujours arrêter le traitement très progressivement si ce dernier a été prolongé: plusieurs paliers de 8 à 15 jours, en surveillant la fonction surrénalienne par des tests sanguins réguliers.

Prescription d'une corticothérapie

Compte tenu de la diversité des indications de traitement à base de corticoïdes (corticothérapie), de l'importance d'adapter celle-ci à la réponse clinique et auxeffets secondairesrencontrés, il n'existe pas de schéma standard de prescription. Le protocole suivant permet de fixer quelques règles:

Corticothérapie en cure courte

Sur une durée brève, de 10 à 15 jours suivant les références, il est possible d'instaurer et d'arrêter une corticothérapie avec un risque modéré d'effets secondaires. Les règles suivantes doivent néanmoins être respectées:

• à la mise en route,examen cliniqueet interrogatoire, mais pas de bilan biologique;
• pas de traitement adjuvant;
• durée de traitement de 10 à 15 jours maximum;
• glucocorticoïdes de demi vie brève:prednisone,prednisoloneouméthylprednisolone;
• en une prise unique le matin;
• 0,5à1mg·kg^-1du premier au dernier jour.

Corticothérapie prolongée, phase de décroissance

Il est plus que conseillé en cas de corticothérapie sur plusieurs années, de diminuer très progressivement: 1mgtous les deux mois, puis stabilisation à 5mgdurant 3 ou 4 mois, ensuite à nouveau 1mgtous les deux mois jusqu'à arrêt total.

Corticothérapie prolongée, phase de sevrage

Risques dusevrage:

• une insuffisance surrénalienne;
• une reprise de la maladie sous-jacente.

N.B.:Une cure de moins de deux semaines de cortisone par voie générale ne nécessite pas de sevrage progressif.

Protocole de sevrage de la corticothérapie (suggestion à adapter au contexte):

Diminuer la posologie deprednisonede:

• 10mg/semaine tant que la posologie est > 40mg/j;
• 5mg/semaine lorsqu'elle est entre 20 et 40mg/j;
• 2,5mg/semaine en dessous de 20mg/j.

Sevrage complet dès 5 à 7,5mgdeprednisone/j, si l'affection est stable.

Contre-indications

Il n'existe aucune contre-indication formelle à une corticothérapie brève et vitale. Dans les autres cas, où les glucocorticoïdes peuvent être remplacés par d'autres médicaments, on évitera de les prescrire dans les circonstances suivantes:

• grossesse,allaitement;
• maladie virale grave en évolution (herpès,zona,hépatite viraleaiguë) car les glucocorticoïdes entraînent une baisse de l'inflammation et de l'immuniténécessaire à la lutte contre cesinfections;
• ulcère gastro-duodénalen évolution (c'est-à-dire non traité);
• cirrhosesévère;
• goutte;
• étatspsychotiques;
• certainesparasitoses(ex.:anguillulose);
• glaucome.

Mécanisme de résistance

De multiples facteurs contribuant à la résistance aux glucocorticoïdes ont été identifiés. Ils font toujours l’objet d’études.

Une mutation dans le domaine C-terminal du GR le rendrait déficient.

Une diminution du nombre de GR est également retrouvée, le taux d’expression du GR apparaîtrait étroitement corrélé avec l’ampleur de la réponse au glucocorticoïdes. Les taux de GR, variables dans les cellules, sont régulés de manière spécifique par les concentrations de ligands environnants. Le mécanisme de cette régulation a été attribué à une réduction de transcription du gène GR aussi bien qu’à une diminution de la stabilité de l’ARNm et des protéines du GR.

Le complexe GR et protéines chaperonnes peut être altéré ainsi que les étapes de translocation vers le noyau. En effet, une expression anormale de HSP90 et 70 a été retrouvée dans des cellules leucémiques.

Dans ces cellules, les glucocorticoïdes permettent la production, via les mitochondries, d’espèces oxygénées réactives (ROS) intervenant dans l’apoptose cellulaire induite. Une anomalie de cette production par les mitochondries expliquerait la résistance de cellules de lymphome aux glucocorticoïdes. Les cellules malignes deviennent alors incapables d’initier le programme d’apoptose en réponse à l’agoniste du GR: la résistance est alors corrélée positivement à un mauvais pronostic.

Dans l'asthme résistant, il y aurait entre autres, une réduction de la fixation des glucocorticoïdes aux GR, une réduction de l’expression des GR, une inhibition de l’expression de l’histone désacétylase, une déficience de l’activité corépressive.

Au cours d’infections virales et bactériennes, une résistance aux glucocorticoïdes peut se développer, le GR apparaissant comme une cible pour une grande diversité de toxines.

Exemples de médicaments

Bétaméthasone

Stéréoisomèrede ladexaméthasone

• En France: Célestène, Célestamine

Dexaméthasone

Stéréoisomèrede labétaméthasone

• en France:Aphilan, Arthrisone, Bacicoline, Calmicort, Colofoam, Cortapaisyl, Cortexan Framycetine, Dermaspraid, Dermofenac, EfficortetHydracort, Locoid, Madecassol, Mitocortyl, Propylor, Septomixine

Prednisolone

• En Belgique:Pred Forte(acétate:collyre),Ultracortenol(acétate:collyre;pivalate:onguent ophtalmique).
• En France:Cortisal,Cortisomol,Deliproct,Dérinox,Déturgylone,HydrocortancyletSolupred.
• En Suisse:Hexacortone,Pred Forte/Pred Mild,Prednisolone Galepharm,Prednisolone Streuli,Prednisolone-P Streuli,Spiricort,Succinate de Prednisolone Streuli,Ultracortène H hydrosoluble,Ultracortenol.

Prednisone

• En Belgique: (aucune spécialité).
• En France: Cortancyl.
• En Suisse: Prednisone Galepharm, Prednisone Streuli.

Tixocortol

• En Belgique: (aucune spécialité).
• En France:Pivalone, Oropivalone(commercialisation arrêtée) etThiovalone.
• En Suisse:Pivalone.

Triamcinolone et triamcinolone acétonide

• En Belgique:Albicort, Delphi, Kenacort A.
• En France:Cidermex, Corticotulle Lumière, Kenacort, Kenalcol, Localone, Nasacort, Pevisone.
• En Suisse:Kenacort, Nasacort, Triamcort Dépôt.

Voir aussi

Articles connexes

• Liste d'hormones

Liens externes

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