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Mémantine

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Mémantine
Identification
Nom UICPA 3,5-diméthyl-tricyclo[3.3.1.13,7]décyl amine
Synonymes

3,5-diméthyladamantane-1-amine

NoCAS 19982-08-2
NoECHA 100.217.937
Code ATC N06DX01
DrugBank APRD00221
PubChem 4054
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C12H21N[Isomères]
Masse molaire[1] 179,301 8 ± 0,011 3g/mol
C 80,38 %, H 11,81 %, N 7,81 %,
Propriétés physiques
T°fusion 258°C[2]
Écotoxicologie
LogP 3,28[2]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité ~100 %
Métabolisme Hépatique(< 10 %)
Demi-vie d’élim. 60–100 heures
Excrétion

Rénale

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse B2(Australie),B(États-Unis)
Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire.
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Lamémantineest unesubstance active médicamenteuseproposée dans le traitement de lamaladie d'Alzheimerqui agit par blocage desrécepteurs NMDA.

Origine et commercialisation

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La mémantine a été synthétisée et protégée par Eli Lillyand Coen 1968 (comme cité dans l'index Merck) et a été développée par Merz Pharma en collaboration avecNeurobiological Technologies, Inc.puis donnée sous licence aux laboratoires Forest pour les États-Unis et Lundbeck pour d'autres marchés européens et internationaux choisis. La mémantine est commercialisée sous les marquesAxuraetAkatinolpar Merz,Namendapar Forest,EbixaetAbixapar Lundbeck etMemoxpar Unipharm[3].

Usage clinique

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Depuis 2016, la mémantine, comme d'autres médicaments de ce type, n'est pas recommandée en France pour des soins à des personnes atteintes de troubles cognitifs type Alzheimer[4].

Bien que la mémantine ait été approuvée pour le traitement des formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer[5],son usage a été recommandé contre l'avis duNational Institute for Clinical Excellencedu Royaume-Uni[6]qui estime que le coût élevé de ce traitement ne vaut pas les bénéfices médicaux observés chez la plupart des patients.

La mémantine a été associée à une décroissance modérée des détériorations cliniques liées à la maladie d'Alzheimer[7].Unerevue systématiqued'essais contrôlés randomisés montre que la mémantine a un effet positif modeste sur la cognition, l'humeur, le comportement et la capacité à assumer les activités de la vie quotidienne dans les formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer mais un effet inconnu pour les formes légères à modérées de la maladie[8].

Lavitamine D,uneneurohormonestéroïdienne qui exerce une activité neuroprotectrice en participant à la régulation des flux calciques et du systèmeantioxydant,a démontré une efficacité remarquable en synergie avec la mémantine. En effet, dans une étude clinique menée par l'université d'Angers,la mémantine et la vitamine D pris isolément n'ont guère amélioré l'état de patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais ont permis des améliorations cognitives significatives en six mois lorsque prises conjointement[9],[10].

La mémantine a aussi été testée contre la dépendance auxopioïdes,lelupus érythémateux disséminé,ladépression nerveuse,lestroubles obsessionnels compulsifs,lejeu pathologique,letrouble du déficit de l'attention(ADHD)[11],leglaucome,lesacouphènes,lesneuropathies[12],lestroubles envahissants du développement,l'encéphalopathieHIV(en:AIDS dementia complex)[13],lenystagmus pathologique[14]et lasclérose en plaques[15].Elle ne semble pas être efficace dans lesyndrome de Downà l'âge adulte[16].

mémantine
Informations générales
Princeps
  • Axura (Suisse)
  • Ebixa (Belgique, Canada, France, Suisse)
Classe Psychoanaleptiques, autres médicaments contre la démence, ATC code N06DX01
Forme comprimés sécables, dosés à 5, 10, 15 et20mg,solution buvable dosée à5mg/pression
Administration per os
Sels chlorhydrate
Laboratoire 3DDD, Actavis, Apotex, Arrow, Biogaran, Cristers, Eurogenerics (EG), Evolugen, Generic Medical Partners Inc., HCS BVBA, Lek,Lundbeck,Meliapharm Inc., Mepha Pharma, Merz Pharma,Mylan,Ranbaxy, Riva,Sandoz,Teva,Zentiva, Zydus
Identification
NoCAS 19982-08-2Voir et modifier les données sur Wikidata
NoECHA 100.217.937
Code ATC N06DX01
DrugBank DB01043Voir et modifier les données sur Wikidata
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Effets indésirables

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La mémantine est généralement bien tolérée[8].Leseffets indésirablescommuns incluentconfusion,vertiges,somnolence,céphalées,insomnie,agitationouhallucinations.Des effets indésirables moins communs incluentvomissements,anxiété,hypertonie,cystiteetlibidoenvahissante[7],[17].D'un autre côté, il a été reporté que la mémantine aurait induit une détérioration neurologique réversible pour des cas de sclérose en plaques, ce qui a entraîné l'arrêt d'un essai clinique en cours[15].Des insuffisances cardiaques et des bradyarythmies ont également été observées[18].

Pharmacologie

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Glutamatergique (récepteur NMDA)

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Un dysfonctionnement de laneurotransmissionglutamatergiquese manifestant par uneexcitotoxiciténeuronaleest suspecté d'être dans l'étiologiede la maladie d'Alzheimer. Cibler le système glutamatergique, spécialement lesrécepteurs NMDA,offre une nouvelle approche de traitement par rapport à l'efficacité limitée des médicaments ciblant le systèmecholinergique[19].

La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, de faible affinité et voltage dépendant[20],[21].En se liant aux récepteurs NMDA avec plus d'affinité que lesionsMg2+,la mémantine serait capable d'inhiber l'influx prolongé d'ionsCa2+qui est à la base de l'excitotoxicité neuronale. Cependant, la faible affinité et la cinétique rapide de retrait de la mémantine au niveau du canal des récepteurs NMDA préservent la fonction physiologique des récepteurs, qui peuvent être activés par les concentrations relativement hautes deglutamaterelâché à la suite de ladépolarisationdes neurones présynaptiques[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28].L'interaction de la mémantine avec les récepteurs NMDA joue un rôle majeur dans l'amélioration symptomatique que cettemoléculethérapeutique a sur la maladie d'Alzheimer. De plus, il n'y a pas de preuves[29]que la capacité de la mémantine à protéger contre l'excitotoxicité via le récepteur NMDA ait un effet sur le développement de la maladie d'Alzheimer, bien que cela ait été suggéré pour lesmodèles animaux[23].

Sérotoninergique (récepteur 5-HT3)

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La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif du récepteur 5HT3avec une affinité similaire à celle qu'elle a pour le récepteur NMDA[30].L'importance clinique de cette activitésérotonergiquedans le traitement de la maladie d'Alzheimer est inconnue.

Cholinergique (récepteur nicotinique et cholinergique)

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La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif sur différents récepteurs neuronaux,récepteur nicotiniqueetrécepteur cholinergique(nAChR) avec une affinité possiblement similaire à celle pour les récepteurs NMDA et 5-HT3.Il est difficile de le vérifier avec précision à cause des réponses rapides de désensibilisation des récepteurs nAChR dans ces expériences[31],[32],[27].Il a été montré que le nombre de récepteurs nicotiniques est réduit dans la maladie d'Alzheimer, même en l'absence d'une décroissance générale du nombre de neurones. Les agonistes du récepteur nicotinique sont donc vus comme une cible intéressante pour des médicaments anti-Alzheimer[33].

Dopaminergique (récepteur D2)

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La mémantine a un effet sur les neurones dopaminergiques[34].

Potentiel pour le traitement de la tolérance et de la dépendance physique aux drogues

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La mémantine pourrait, selon plusieurs études, empêcher latolérance(ouAccoutumance) aux opiacés et à la nicotine, et aurait le même effet pour les benzodiazépines, les amphétamines et d'autres drogues et médicaments, en tant que traitement préventif, voire curatif (à l'accoutumance)[35]

Notes et références

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  1. ↑Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑aetb(en)«Mémantine», surChemIDplus,consulté le 3 septembre 2009
  3. ↑(en)«Memantine», surDrugs.com(consulté le)
  4. ↑«Haute Autorité de Santé - Médicaments Alzheimer – Intérêt médical insuffisant», surwww.has-sante.fr(consulté le)
  5. ↑(en)Mount C, Downton C « Alzheimer disease: progress or profit? »Nat. Med.2006,12(7):780–4.DOI10.1038/nm0706-780
  6. ↑Évaluations par cet institut, NICE, du donépézil, de la galantamine, de la rivastigmine (review) et de la mémantine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer:TA111
  7. ↑aetb(en)Rossi S,editor.Australian Medicines Handbook 2006,Adelaide, Australian Medicines Handbook,2006.
  8. ↑aetb(en)Areosa SA,Sherriff F, McShane R. « Memantine for dementia »Cochrane Database Syst Rev2005, 3:CD003154.DOI10.1002/14651858.CD003154.pub4
  9. ↑(en)Annweiler C, Fantino B, Parot-Schinkel E, Thiery S, Gautier J, Beauchet O, «Alzheimer's disease--input of vitamin D with mEmantine assay (AD-IDEA trial): study protocol for a randomized controlled trial»,Trials,no12,‎,p.230.(PMID22014101,PMCIDPMC3212921,DOI10.1186/1745-6215-12-230,lire en ligne[html])modifier
  10. ↑(en)Annweiler C, Herrmann FR, Fantino B, Brugg B, Beauchet O, «Effectiveness of the combination of memantine plus vitamin D on cognition in patients with Alzheimer disease: a pre-post pilot study»,Cogn Behav Neurol,vol.25,no3,‎,p.121-7.(PMID22960436,DOI10.1097/WNN.0b013e31826df647)modifier
  11. ↑«Open-Label Pilot Study of Namenda in Adult Subjects With ADHD and ADHD NOS»[1]
  12. ↑(en)«New drugs to prevent or treat diabetic polyneuropathy»,Dan Ziegler.
  13. ↑(en)Schifitto G, Navia BA, Yiannoutsos CTet al.«Memantine and HIV-associated cognitive impairment: a neuropsychological and proton magnetic resonance spectroscopy study»,AIDS.2007;21(14):1877–1886.DOI10.1097/QAD.0b013e32813384e8
  14. ↑(en)Corbett J, «Memantine/Gabapentin for the treatment of congenital nystagmus»,Curr Neurol Neurosci Rep.2007;7(5):395–396.DOI10.1007/s11910-007-0061-z
  15. ↑aetb(en)Villoslada P, Arrondo G, Sepulcre J, Alegre M, Artieda J,« Memantine induces reversible neurologic impairment in patients with MS »Neurology2008.DOI10.1212/01.wnl.0000342388.73185.80
  16. ↑(en)Hanney M, Prasher V, Williams Net al.«Memantine for dementia in adults older than 40 years with Down's syndrome (MEADOWS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial»Lancet2012;379(9815):528-36.DOI10.1016/S0140-6736(11)61676-0
  17. ↑(en)British National Formulary,Joint Formulary Committee, éd. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,Londres, 2004,47eéd.(ISBN0-85369-584-9)
  18. ↑«Mémantine (Ebixa° ou autre) - un médicament à écarter des soins», surprescrire.org(consulté le)
  19. ↑(en)Cacabelos R, Takeda M, Winblad B. «The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease»Int J Geriatr Psychiatry1999;14(1):3–47.DOI10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7
  20. ↑(en)Rogawski MA et Wenk GL, «The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease»,CNS Drug Rev.2003;9(3):275–308.
  21. ↑(en)Robinson DM, Keating GM,« Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease »Drugs.2006;66(11):1515–34.DOI10.2165/00003495-200666110-00015
  22. ↑(en)Rogawski MA,« Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents—toward an understanding of their favorable tolerability »Amino Acids.2000;19(1):133–49.DOI10.1007/s007260070042
  23. ↑aetb(en)Parsons CG, Stöffler A, Danysz W,« Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system—too little activation is bad, too much is even worse »Neuropharmacology2007;53(6):699–723.DOI10.1016/j.neuropharm.2007.07.013
  24. ↑(en)Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SKet al.«Open-channel block of N-methyl-D-aspartate (NMDA) responses by memantine: therapeutic advantage against NMDA receptor-mediated neurotoxicity»J Neurosci.1992;12(11):4427–36.[2]
  25. ↑(en)Chen HS, Lipton SA, «Mechanism of memantine block of NMDA-activated channels in rat retinal ganglion cells: uncompetitive antagonism»J Physiol. (Lond.)1997;499(Pt 1):27–46.[3]
  26. ↑(en)Lipton SA, «Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond»Nat. Rev. Drug Discov.2006;5(2):160–70.DOI10.1038/nrd1958
  27. ↑aetb(en)Chen HS, Lipton SA, «The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists»J Neurochem.2006;97(6):1611–26.DOI10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x
  28. ↑(en)Lipton SA, «Pathologically activated therapeutics for neuroprotection»Nat. Rev. Neurosci.2007;8(10):803–8.DOI10.1038/nrn2229
  29. ↑Du moins jusqu'en 2009.
  30. ↑(en)Rammes G, Rupprecht R, Ferrari U, Zieglgänsberger W, Parsons CG. «The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner»Neurosci Lett.2001, 306(1-2):81–84.DOI10.1016/S0304-3940(01)01872-9,[4]
  31. ↑(en)Buisson B, Bertrand D, «Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor»Mol Pharmacol.1998;53(3):555–563.[5]
  32. ↑(en)Aracava Y, Pereira EF, Maelicke A, Albuquerque EX, «Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons»J. Pharmacol. Exp. Ther.2005;312(3):1195–1205.DOI10.1124/jpet.104.077172
  33. ↑(en)Gotti C, Clementi F, «Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology»Prog Neurobiol.2004;74(6):363–396.DOI10.1016/j.pneurobio.2004.09.006
  34. ↑(en)Seeman P, Caruso C, Lasaga M, «Memantine agonist action at dopamine D2High receptors»Synapse2008;62(2):149–153.DOI10.1002/syn.20472
  35. ↑(en-US)«NMDA antagonists for tolerance, a collection of the evidence and anecdotal reports», surBluelight.org(consulté le)

Voir aussi

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Articles connexes

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Bibliographie

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  • (en)Lipton SA « The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism »Current Alzheimer research2005;2(2),p.155–165.DOI10.2174/1567205053585846

Liens externes

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