Protéine M2
| Pfam | PF00599 |
|---|---|
| InterPro | IPR002089 |
| SCOP | 1mp6 |
| SUPERFAMILY | 1mp6 |
| TCDB | 1.A.19 |
| FamilleOPM | 185 |
| ProtéineOPM | 2kqt |
Laprotéine M2est uneprotéine de matriceduvirus de la grippe A,dont elle est uneprotéine membranaire intégralede l'enveloppe.Elle forme uneviroporinespécifique desprotonsH+.Cecanal ioniqueest unhomotétramèrede protéines M2 qui se présentent comme deshélices αstabilisées par deuxponts disulfureet qui est actif àpHacide.La protéine M2 estcodée,avec laprotéine M1,par le septième segment d'ARNviral.Laconductanceprotonique du canal M2 est essentielle pour laréplication virale.
Le virus de la grippe B et le virus de la grippe C codent chacun une protéine appelée respectivement BM2 et CM2 dont laséquence peptidiqueest différence mais la structure et la fonction biologique sont semblables à celles de la protéine M2[2].
Structure
[modifier|modifier le code]La protéine M2 du virus de la grippe A est formée de troisdomainestotalisant 97résidusd'acides aminés:(1) un domaineN-terminalextracellulaire constituée par les résidusno1 à 23; (2) un domaine transmembranaire constitué par les résidusno24 à 46; (3) un domaineC-terminalcytoplasmiqueconstitué par les résidusno47 à 97. Le segment transmembranaire, notéTMS,forme le pore ducanal ionique.Les résidus importants sont l'imidazolede l'histidine37, qui joue le rôle de détecteur de pH, et l'indoledutryptophane41, qui joue le rôle de porte[3].Ce domaine est la cible de certainsantivirauxcomme l'amantadine,son dérivééthylélarimantadine,et probablement aussi son dérivéméthylél'adapromine.Les 17 premiers résidus du domaine cytoplasmique de la protéine M2 forment une héliceamphiphilehautement conservée[4].
Lesrésidusamphiphilesno46 à 62 de l'hélice de la queue cytoplasmique jouent un rôle dans l'assemblage et le bourgeonnement du virus. Levirus de la grippeutilise les hélices amphiphiles de la protéine M2 pour modifier la courbure de la membrane à l'aide de molécules decholestérolau niveau du col à la base du bourgeonnement duvirion[5].Les résidusno70 à 77 de la queue cytoplasmique sont importants pour la liaison avec la protéine M1 et pour l'infectivité(en)des particules virales produites. Cette région contient également un domaine de liaison àcavéoline,notéCBD.L'extrémitéC-terminaledu canal se prolonge dans une boucle au niveau des résidusno47 à 50 qui relie le domaine transmembranaire à l'hélice amphiphileC-terminale,laquelle comprend les résidusno46 à 62. Deux structures à haute résolution différentes de formes tronquées de protéine M2 ont été publiées: la structure cristallisée d'une forme mutée de la région transmembranaire (résidusno22 à 46)[6]ainsi qu'une version plus longue de la protéine (résidusno18 à 60) contenant la région transmembranaire et un segment du domaineC-terminalanalysée parRMN[7].
Ces deux structures suggèrent également des sites de liaison différents pour lesantivirauxde la classe desadamantanes.Selon la structure cristallisé à pH faible, une molécule d'amantadineunique se lie au milieu du pore, entourée par les résidusVal27,Ala30,Ser30etGly34.La structure étduiée par RMN, quant à elle, montre quatre molécules derimantadineliées à l'extérieur du pore sur le bord au contact avec labicouche lipidiqueet interagissant avec les résidusAsp44etArg45.Une étude parspectroscopie RMNmontre que le canal M2 présente deux sites de liaison pour l'amantadine, un site d'affinitéélevée du côté du lumenC-terminalet un autre site, d'affinité plus faible, du côtéC-terminalsur la surface de la protéine[8].
Protéine M2 du virus de la grippe B
[modifier|modifier le code]Le protéine M2 duvirus de la grippe Best unhomotétramèredechaînes peptidiqueslongues de 109résidusd'acides aminés.C'est un homologue fonctionnel de la protéine M2 duvirus de la grippe A,bien que laséquencede ces deuxprotéinesne présente pratiquement aucune similitude, hormis le motif HXXXW —His–Xaa–Xaa–Xaa–Trp— du segment transmembranaire, séquence nécessaire à la fonction decanal ionique.Son profilconductanceprotonique/pHest semblable à celui de la protéine M2 du virus de la grippe A. Le canal ionique de la protéine M2 du virus de la grippe B est cependant plus élevée, et cette activité est totalement insensible à l'amantadineet à larimantadine[2].
Sélectivité et conductance protonique
[modifier|modifier le code]Lecanal ioniquede la protéine M2 duvirus de la grippe Aet duvirus de la grippe Best trèssélectifpour lesprotons.Ce canal est activé par unpHfaible (acide) et a une faibleconductance[9].Cette sélectivité pour les protons et cette modulation de la conductance par le pH proviennent desrésidusd'histidineen position 37 (His37). Le remplacement de ce résidu d'histidine par de laglycine,de l'alanine,duglutamate,de lasérineou de lathréonineconduit à la perte de la sélectivité pour les protons et la protéine mutante peut également transporter desionssodiumNa+etpotassiumK+.L'adjonction d'imidazoleà des cellulesexprimantde telles protéines modifiées permet de restaurer partiellement la sélectivité pour les protons[10].Il est possible que le mécanisme de conduction implique un échange de protons entre l'imidazole du résidu d'histidine 37 de la protéine M2 et desmolécules d'eauconfinées dans l'intérieur du canal de cette protéine[11].
Les molécules d'eau dans les pores forment des réseaux liés parliaisons hydrogèneformant des « câbles aqueux » à partir de l'entrée du canal vers résidu His37. Lesgroupescarbonylequi tapissent les pores sont situés aux bons endroits pour stabiliser lesions hydroniumà travers des interactions impliquant des molécules d'eau de pontage. Le basculement collectif de l'orientation des liaisons hydrogène pourrait contribuer à la directionnalité du flux de protons dans la mesure où le résidu d'histidine 37 est protoné et déprotoné dynamiquement au cours du cycle de conduction[12].Les résidus d'histidine 37 forment une structure en forme de boîte délimitée de part et d'autre par des grappes de molécules d'eau avec des atomes d'oxygène bien ordonnés à proximité.
Notes et références
[modifier|modifier le code]- (en)Katsuyuki Nishimura, Sanguk Kim, Li Zhang et T. A. Cross,«The Closed State of a H+Channel Helical Bundle Combining Precise Orientational and Distance Restraints from Solid State NMR»,Biochemistry,vol.41,no44,,p.13170-13177(PMID12403618,DOI10.1021/bi0262799,lire en ligne)
- (en)Rafal M. Pielak et James J. Chou,«Influenza M2 proton channels»,Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes,vol.1808,no2,,p.522-529(PMID20451491,PMCID3108042,DOI10.1016/j.bbamem.2010.04.015,lire en ligne)
- (en)Yajun Tang, Florina Zaitseva, Robert A. Lamb et Lawrence H. Pinto,«The Gate of the Influenza Virus M2 Proton Channel Is Formed by a Single Tryptophan Residue»,Journal of Biological Chemistry,vol.277,no42,,p.39880-39886(PMID12183461,DOI10.1074/jbc.M206582200,lire en ligne)
- (en)L. J. Holsinger, D. Nichani, L. H. Pinto et R. A. Lamb,«Influenza A virus M2 ion channel protein: a structure-function analysis»,Journal of Virology,vol.68,no3,,p.1551-1563(PMID7508997,PMCID236612,lire en ligne)
- (en)Jeremy S. Rossman, Xianghong Jing, George P. Leser, Robert A. Lamb et Show footnotes,«Influenza Virus M2 Protein Mediates ESCRT-Independent Membrane Scission»,Cell,vol.142,no6,,p.902-913(PMID20850012,PMCID3059587,DOI10.1016/j.cell.2010.08.029,lire en ligne)
- (en)Amanda L. Stouffer, Rudresh Acharya, David Salom, Anna S. Levine, Luigi Di Costanzo, Cinque S. Soto, Valentina Tereshko, Vikas Nanda, Steven Stayrook et William F. DeGrado,«Structural basis for the function and inhibition of an influenza virus proton channel»,Nature,vol.451,no7178,,p.596-599(PMID18235504,PMCID3889492,DOI10.1038/nature06528,Bibcode2008Natur.451..596S,lire en ligne)
- (en)Jason R. Schnell et James J. Chou,«Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus»,Nature,vol.451,no7178,,p.591-595(PMID18235503,PMCID3108054,DOI10.1038/nature06531,Bibcode2008Natur.451..591S,lire en ligne)
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- (en)Padmavati Venkataraman, Robert A. Lamb et Lawrence H. Pinto,«Chemical Rescue of Histidine Selectivity Filter Mutants of the M2 Ion Channel of Influenza A Virus»,Journal of Biological Chemistry,vol.280,no22,,p.21463-21472(PMID15784624,DOI10.1074/jbc.M412406200,lire en ligne)
- (en)Rudresh Acharya, Vincenzo Carnevale, Giacomo Fiorin, Benjamin G. Levine, Alexei L. Polishchuk, Victoria Balannik, Ilan Samish, Robert A. Lamb, Lawrence H. Pinto, William F. DeGrado et Michael L. Klein,«Structure and mechanism of proton transport through the transmembrane tetrameric M2 protein bundle of the influenza A virus»,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,vol.107,no34,,p.15075-15080(PMID20689043,PMCID2930543,DOI10.1073/pnas.1007071107,Bibcode2010PNAS..10715075A,lire en ligne)
- (en)Jessica L. Thomaston, Mercedes Alfonso-Prieto, View ORCID ProfileRahel A. Woldeyes, James S. Fraser, Michael L. Klein, Giacomo Fiorin et William F. DeGrado,«High-resolution structures of the M2 channel from influenza A virus reveal dynamic pathways for proton stabilization and transduction»,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,vol.112,no46,,p.14260-14265(PMID26578770,PMCID4655559,DOI10.1073/pnas.1518493112,Bibcode2015PNAS..11214260T,lire en ligne)
