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Riboswitch

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Structure 3D du riborégulateur fixant laS-adénosylméthionine[1]

Unriboswitchest un des systèmes de typeriborégulateur.Il s'agit d'unestructure d'ARNprésente sur la partie amont (en 5'), non traduite, de certainsARN messagers.Un riboswitch comporte deux parties: l'aptamère(simple ou en tandem) et la plateforme d'expression. L'aptamère peut lier directement unligand(unepetite molécule) ce qui déclenche une modification de structure de la plateforme d'expression. Cette modification va influer sur l'expression du gèneporté par l'ARNm en bloquant ou en activant latranscriptionou latraductionde laprotéinecorrespondante. Les riboswitches sont ainsi une des voies possibles derégulation de la traduction.

Très souvent, le ligand du riboswitch est unmétabolitede la réaction catalysée par laprotéinecodée par l'ARNm, ce qui conduit à un mécanisme derétroactiondirecte.

Les riboswitches ont été principalement observés chez lesbactéries,bien qu'ils existent aussi chez certains plantes[2],champignons[3],phages[4]et archées[5].Ils réguleraient ainsi une partie non négligeable du génome bactérien, par exemple environ 2 % du génome deB. subtilisest sous le contrôle de riboswitches[6].

Découverte des riboswitches

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De nombreuses bactéries sont capables de transporter des métabolites de l'environnement ou de les synthétiser à partir de précurseurs mais cela nécessite l'utilisation de protéines. De plus, celles-ci permettent d'évaluer la concentration des métabolites cellulaires puis interagissent avec l'ADN ou l'ARN pour moduler l'expression d'enzymes. Ainsi lorsque l'inhibition des gènes de la biosynthèse des vitamines B1,B2et B12par la thiamine, lariboflavineet la cobalamine, respectivement, a été élucidée, et les protéines supposément responsables de cette inhibition ont été recherchées. Cependant, ces protéines ne furent jamais trouvées. À la place, des séquences conservées d'ARNm ont été identifiées en 2002 et suggérèrent la possibilité d'une régulation par l'ARNm. Finalement, il fut montré que trois dérivés de vitamines (TPP[7],[8],FMN[8]et AdoCbl[9]) pouvaient directement interagir avec leurs ARNm.

Ainsi, le premier riboswitch identifié lie lathiamine pyrophosphate(TPP) et régule l'expression des enzymes de synthèse de lavitamine B1,l'adénine[10],lalysineou laS-adénosylméthionineet régule la production desenzymesimpliquées dans les voies debiosynthèsecorrespondantes.

Mécanisme d'action

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L'aptamère du riboswitch lie le ligand de manière hautement spécifique ce qui induit en aval la modification structurale de la plateforme d'expression. La structure primaire de l'aptamère varie de 30 nucléotides (riboswitch preQ1[11]) à plus de 150 nt (riboswitch TPP).

Généralement, cette modification entraîne l'arrêt de l'expression du gène, néanmoins des riboswitches sont capables d'activer celle-ci. Il existe différents mécanismes de régulations, la plupart jouant sur larégulation de la transcriptionou de la traduction. Les mécanismes identifiés sont notamment:

  • Formation d'une boucle de terminaison de la transcription rho-indépendante menant à un arrêt prématuré de la transcription.
  • Changement de conformation menant à la séquestration dusite de fixation du ribosome(RBS) et à fortiori à l'inhibition de la traduction.
  • Auto-clivagedu riboswitch (ribozyme) lorsque le ligand est présent en concentrations suffisantes (exemple du riboswitchglmSliant laglucosamine-6-phosphate).
  • Modification de l'épissagedupré-ARNm[12].

Classes de riboswitches

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Il existe actuellement plus de 20 classes de riboswitches réparties en fonction de la nature de leur ligand. Elles peuvent être regroupées comme suit:

Applications thérapeutiques

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L'application thérapeutique des riboswitches est basée sur l'utilisation de molécules analogues non-métabolisables du ligand naturel. Le but est de bloquer l'expression du gène contrôlé par le riboswitch.

Des essais ont été entrepris chez plusieurs animaux dans le cadre de la mammite bovine causée parS. aureus[37]et chez la souris pour des infections àC. difficile[38].Ces deux bactéries étant connues pour leurs multiples résistances aux antibiotiques, les riboswitches présentent donc une alternative intéressante aux antibiothérapies même si les essais n'en sont qu'à leurs débuts.

Notes et références

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Voir aussi

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