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Thérapie antisens

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Lathérapie antisensest une forme de traitement contre lesmaladies génétiqueset les infections. Quand ungèneparticulier est connu comme responsable d'une maladie particulière, il est possible desynthétiserun brin d'acide nucléique(ADN,ARN,ou un analogue chimique) complémentaire, destiné à se fixer à l'ARN messager(ARNm) du gène lors de son expression. Cela a pour conséquence d'inactiver le gène ou de modifier la protéine correspondante[1].En effet, l'ARNm doit être sous la forme d'un simple brin pour pouvoir êtretraduit.Il est également possible d'affecter l'épissagedupré-ARNm,changeant ainsi le contenu enexonsde l'ARNm[2].

Cette séquence d'acides nucléiques de synthèse est appelée oligonucléotidesantisens,car sa séquence depaires de basesest complémentaire à celle de l'ARN messager du gène, qui est appelée laséquence sens.Par exemple, un segment d'ARNm de séquence « 5'-AAGGUC-3' » serait bloqué par un ARNm anti-sens de séquence « 3'-UUCCAG-5' ».

Des recherches conduites actuellement visent à traiter par les antisens un grand nombre de pathologies[3],[4],telles que les cancers (cancer du poumon,carcinome colorectal,carcinome pancréatique,gliomemalin,mélanome), le diabète, lasclérose latérale amyotrophique,lamyopathie de Duchenneet des maladies comme l'asthme,l'arthriteet lapouchitequi ont une composante inflammatoire.

Exemples de thérapies antisens

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En 2012, environ 40 antisens etsiRNAsétaient en cours d'essais cliniques, dont 20 en phase II ou III[5],[6].Plusieurs oligonucléotides antisens ont été approuvés par la FDA et plusieurs pays, notamment pour le traitement de l'amyotrophie spinale et certaines formes de myopathie de Duchenne.

Rétinite à cytomégalovirus

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LeFomivirsen(commercialisé sous le nom Vitravene) a été approuvé par la FDA enpour traiter la rétinite àcytomegalovirus.

Fièvre hémorragique virale

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Début 2006, des scientifiques étudiant lafièvre hémorragiquecausée par levirus Ébolaà l'Institut de recherche médicale de l'armée américaine des maladies infectieuses (United States Army Medical Research Institute of Infectious DiseasesUSAMRIID) ont annoncé un taux de guérison de 75 % après avoir infecté 4singes rhésuspuis en les traitent avec une séquenceMorpholinoantisens développée parSarepta Therapeutics(anciennementAVI BioPharma), une entreprise de biotechnologie américaine[7].Le taux habituel de mortalité des singes infectés par ce virus est 100%. Fin 2008, AVI BioPharma ont déposé avec succès deux demandes d'autorisation IND (investigational new drug) auprès de laFood and Drug Administration(FDA) pour des médicaments traitant levirus de Marburget levirus Ébola.Ces médicaments,AVI-6002[8]etAVI-6003sont de nouveaux analogue basés sur la technique PMO d'AVI, où l'activité antivirale est augmentée par l'ajout de composés chargés positivement à l'oligomèremorpholino.Des essais précliniques de AVI-6002 et AVI-6003 ont montré des taux de survie importants et reproductibles chez leprimatenon-humain, après inoculation des virus de Marburg et Ebola respectivement[9].

Cancer

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Également en 2006, des médecins allemands ont réalisé une étude sur l'administration de doses croissantes du composéAP 12009,un oligodésoxynucléotide phosphorothioate antisens spécifique de l'ARNmdufacteur de croissance de transformation(TGFβ2) humain chez des patients victimes degliomede haut grade. Au moment de la publication, la médiane de survie n'avait pas encore été obtenue mais les auteurs ont laissé entendre la possibilité d'un traitement[10].

VIH et SIDA

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À partir de 2004, des chercheurs américains ont conduit des recherches sur l'utilisation de technologies antisens contre leVIH[11].

Endes chercheurs ont déclaré avoir réduit avec succès la charge virale de patients infectés par le VIH en utilisant deslymphocytes Tayant été prélevés, puis traités avec un ARN antisens bloquant l'ARNm de l'enveloppe viraledu VIH, et enfin réinjectés au patient. La thérapie médicamenteuse anti-rétrovirale était interrompue pendant ce nouveau traitement[12].

Hypercholestérolémie familiale

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Enlemipomersen(commercialisé sous le nom de Kynamro) a été approuvé par la FDA pour traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote[13],[14].Enmars 2013,leCHMPa donné un avis négatif pour l’attribution d'uneautorisation de mise sur le marchépar l'Agence européenne des médicaments[15].

Amyotrophie spinale

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Un médicament antisens a été approuvé aux États-Unis pour traiter l'amyotrophie spinale[1]:

  • Lenusinersen(Spinraza) qui est unoligonucléotideantisens développé par Ionis Pharmaceuticals dans le cadre d'un accord de licence avecBiogen.En,nusinersen a reçu l'approbation réglementaire de laFDA[16],[17].

Cholestérol

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En,un article publié dans leNew England Journal of Medicinea montré qu'il était possible d'abaisser le taux decholestérolpendant six mois avec une seule injection d'ARN interférents[18].

Hypertriglycéridémie

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En,leVolanesorsenqui est un traitement antisens pour la prise en charge de l'hypertriglycéridémie(dont notamment le syndrome d'hyperchylomicronémie familial), entrait en phase 3 d'essais cliniques.

Maladie musculaire de Duchenne

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En,l'eteplirsen(exondys51) a reçu l'approbation de la FDA pour le traitement de ladystrophie musculaire de Duchenne.

Livraison

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En raison de la présence denucléasesqui coupent laliaison phosphodiesterde l'ADN dans presque chaque cellule, les molécules d'ADN non protégées sont généralement dégradées avant d'atteindre leurs cibles. Les molécules antisens des traitements sont par conséquent généralement modifiées pendant la phase de développement du médicament afin de prévenir l'action des nucléases[19],[20].De plus, la plupart des cibles des thérapies antisens sont localisées à l'intérieur même des cellules. Les thérapies doivent donc être capables de franchir lesmembranes cellulaires.Pour ce faire, la plupart des candidats ont des « squelettes » d'ADN modifiés, des altérations de lanucléobaseou dusucre de nucléotidesmodifiées. En outre, d'autres molécules peuvent être conjuguées à des molécules antisens afin d'améliorer leur aptitude à cibler certaines cellules ou à traverser des barrières comme les membranes cellulaires ou labarrière hémato-encéphalique[19].

Risques

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En Suisse, une enfant (petite fille) traitée par un médicament ASO (Antisens oligonucléotidiques) à ARN, personnalisé, contre une forme génétique d'épilepsieest morte à l'âge de 3 ans d'unehydrocéphalieun an après le traitement qui avait d'abord été suivi d'une amélioration de l'état de la patiente) selon leNew York Times.Une autre fille a développé une hydrocéphalie après avoir reçu des injections (dans leliquide céphalo-rachidien) du même médicament. Des hydrocéphalies ont aussi été signalées chez des patients recevant des traitements ASO contre d'autres troubles cérébraux, et contre l'atrophie musculaire spinale. Ces cas pourraient indiquer un problème plus large avec l'approche ASO selon la Revue Science (2022)[21].

Références

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  1. ↑aetb(en)KarenWeintraub,«A boy’s unlikely survival raises the curtain on a new class of drugs.»,MIT Technology Review,‎(lire en ligne,consulté le)
  2. ↑PAMorcos,«Achieving targeted and quantifiable alteration of mRNA splicing with Morpholino oligos»,Biochem Biophys Res Commun,vol.358,no2,‎,p.521–7(PMID17493584,DOI10.1016/j.bbrc.2007.04.172)
  3. ↑Weiss, B. (ed.): Antisense Oligodeoxynucleotides and Antisense RNA: Novel Pharmacological and Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997
  4. ↑Weiss, B., Davidkova, G., and Zhou, L-W.: Antisense RNA gene therapy for studying and modulating biological processes "Cell. Mol. Life Sci55:334-358, 1999
  5. ↑Bennett, C.F., «RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform»,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,vol.50,‎,p.259–293(DOI10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654)
  6. ↑Watts, J.K., «Silencing Disease Genes in the Laboratory and in the Clinic»,J. Pathol,vol.226,no2,‎,p.365–379(DOI10.1002/path.2993)
  7. ↑U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, Fort Detrick, Maryland. News Release: Gene-Specific Ebola Therapies Protect Nonhuman Primates from Lethal Disease. January 13, 2006.
  8. ↑XLu,QYu,GKBinder,ZChen,TSlepushkina,JRossiet BDropulic,«Antisense-Mediated Inhibition of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Replication by Use of an HIV Type 1-Based Vector Results in Severely Attenuated Mutants Incapable of Developing Resistance»,Journal of Virology,vol.78,no13,‎,p.7079–88(PMID15194784,PMCID421644,DOI10.1128/JVI.78.13.7079-7088.2004)
  9. ↑Medical News Today. AVI BioPharma Announces FDA Clears IND Applications For Clinical Trials Of RNA Therapeutic Agents For Treatment Of Ebola And Marburg Viruses. 30 Dec 2008.
  10. ↑Results of G004, a phase IIb actively controlled clinical trial with the TGF-b2 targeted compound AP 12009 for recurrent anaplastic astrocytoma - Hau et al. 24 (18 Supplement): 1566 - ASCO Meeting Abstracts
  11. ↑Antisense-mediated inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) replication by use of an HIV type 1-based vector results in severely attenuated mutants incapable of developing resistance.
  12. ↑University of Pennsylvania School of Medicine. "Phase II HIV Gene Therapy Trial Has Encouraging Results." ScienceDaily 19 February 2010.
  13. ↑Pollack, Andrew (29 January 2013)F.D.A. Approves Genetic Drug to Treat Rare DiseaseThe New York Times, Retrieved 31 January 2013
  14. ↑Staff (29 January 2013)FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorderU.S. Food and Drug Administration, Retrieved 31 January 2013
  15. ↑«Refus de l’autorisation de mise sur le marché pour Kynamro (mipomersen)»(Archive.org•Wikiwix•Archive.is•Google•Que faire?),surema.europa.eu,(consulté le).
  16. ↑(en)Wadman, Meredith, «Updated: FDA approves drug that rescues babies with fatal neurodegenerative disease»,Science | AAAS,‎(lire en ligne,consulté le)
  17. ↑CharleyGrant,«Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen»,Wall Street Journal,‎(ISSN0099-9660,lire en ligne,consulté le)
  18. ↑KevinFitzgerald,SuellenWhite,AnnaBorodovskyet Brian R.Bettencourt,«A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9»,New England Journal of Medicine,vol.376,no1,‎,p.41–51(ISSN0028-4793,PMID27959715,DOI10.1056/NEJMoa1609243,lire en ligne,consulté le)
  19. ↑aetbC. FrankBennettet Eric E.Swayze,«RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform»,Annual Review of Pharmacology and Toxicology,vol.50,‎,p.259–293(ISSN1545-4304,PMID20055705,DOI10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654,lire en ligne,consulté le)
  20. ↑LongXuet ThomasAnchordoquy,«Drug delivery trends in clinical trials and translational medicine: challenges and opportunities in the delivery of nucleic acid-based therapeutics»,Journal of Pharmaceutical Sciences,vol.100,no1,‎,p.38–52(ISSN1520-6017,PMID20575003,PMCIDPMC3303188,DOI10.1002/jps.22243,lire en ligne,consulté le)
  21. ↑(en)JocelynKaiser,«Tailored genetic drug causes fatal brain swelling»,Scicence,‎(lire en ligne,consulté le).

Voir aussi

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Liens externes

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