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Vemurafenib

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Vemurafenib
Image illustrative de l’article Vemurafenib
Identification
NoCAS 1029872-54-5
NoECHA 100.287.801
Code ATC L01XE15
PubChem 42611257
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C23H18ClF2N3O3S
Masse molaire[1] 489,922 ± 0,028g/mol
C 56,39 %, H 3,7 %, Cl 7,24 %, F 7,76 %, N 8,58 %, O 9,8 %, S 6,55 %,
Unités duSIetCNTP,sauf indication contraire.
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Structure cristallographiquedu B-Raf[2]
et PLX4032 (les sphères)
  • carbone
  • oxygène
  • azote
  • chlore
  • fluor
  • soufre

Levemurafenib(aussi connu sous les noms dePLX4032,RG7204ouRO5185426et commercialisé sous le nom deZelboraf[3]par Roche) est un inhibiteur de l'enzyme produite par le gèneBRAF,développé parPlexxikonetHoffmann-La Rochepour le traitement demélanomesde stade avancé[2].

Fonctionnement

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Le PLX4032 est responsable de l'apoptosedes cellules desmélanomes[4].

Le PLX4032 ne fonctionne que sur les patients ayant la mutation V600E sur le BRAF. Environ 60 % des mélanomes ont cette mutation. Les cellules du mélanome n'ayant pas cette mutation ne sont pas impactées par le PLX4032 qui paradoxalement, dans ce cas, stimule le gène BRAF et fait grossir la tumeur[5],[6].

Résistance

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Deux mécanismes de résistance au PLX4032 (environ 40 % des cas) ont été identifiés:

Essais cliniques

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En phase I des essais cliniques, le PLX4032 a réduit de moitié le nombre de cellules cancéreuses sur un groupe de 16 patients avec un mélanome au stade avancé et le groupe traité a eu un taux de survie médian supérieur de 6 mois au groupe témoin[8],[9],[10],[11].Lors d'une seconde étude en phase I sur des patients avec une mutation V600E sur le gène B-Raf, environ 80 % des patients ont montré une rémission partielle ou complète. Cependant, la rémission n'a duré qu'une période de 2 à 18 mois[12].

Desessais cliniquesen phase I[13]et en phase II[14]sont en cours et des essais en phase III ont débuté[15].

Des essais en phase I sur lecancer du côlonont commencé en 2010[13].

Lamoléculeaméliore la survie des mélanomes porteurs de la mutation du BRAF[16].

Indication

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En 2013 en France, le vemurafenib est recommandé comme traitement de première ligne du mélanome métastatique avec mutation BRAFV600par l'Institut national du cancer[17].

Effets secondaires

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Avec la dose maximale tolérée de 960mgdeux fois par jour, 31 % des patients ont des lésions sur la peau pouvant nécessiter une intervention chirurgicale[2].

Notes et références

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  1. ↑Masse molaire calculée d’après«Atomic weights of the elements 2007», surwww.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑abetcPDB3OG7;(en)Bollag G, Hirth P, Tsai J,et al.,«Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma»,Nature,vol.467,no7315,‎,p.596–599(PMID20823850,PMCID2948082,DOI10.1038/nature09454)
  3. ↑http://www.roche.fr/home/nos_medicaments/nos_produits/zelboraf.html
  4. ↑(en)Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, «BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells»,Mol. Cancer Res.,vol.6,no5,‎,p.751–9(PMID18458053,DOI10.1158/1541-7786.MCR-07-2001)
  5. ↑(en)Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, «RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth»,Nature,vol.464,no7287,‎,p.431–5(PMID20130576,DOI10.1038/nature08833)
  6. ↑(en)Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, «PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells»,Pigment Cell Melanoma Res,vol.23,no2,‎,p.190–200(PMID20149136,PMCID2848976,DOI10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x)
  7. ↑(en)Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, «Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation»,Nature,vol.468,no7326,‎,p.973–977(PMID21107323,DOI10.1038/nature09626,résumé)
  8. ↑(en)«Drug hope for advanced melanoma», BBC News,(consulté le)
  9. ↑Harmon A, «Target Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure», NY Times,
  10. ↑(en)Garber K, «Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach»,Science,vol.326,no5960,‎,p.1619(PMID20019269,DOI10.1126/science.326.5960.1619)
  11. ↑Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, «Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO»,2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000)
  12. ↑(en)Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, «Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma»,N. Engl. J. Med.,vol.363,no9,‎,p.809–19(PMID20818844,DOI10.1056/NEJMoa1002011,résumé)
  13. ↑aetb«Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors - Full Text View -»,NCT00405587,ClinicalTrials.gov,(consulté le)
  14. ↑«A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma»,NCT00949702,ClinicalTrials.gov,(consulté le)
  15. ↑«First Patient Dosed In Phase 3 Trial Of PLX4032 (RG7204) For Metastatic Melanoma»,Press Release,Plexxikon,(consulté le)
  16. ↑Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al.Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation,N Engl J Med, 2011;364:2507-2516
  17. ↑Institut national du cancer,« Mélanome cutané métastatique - Synthèse »,2013

Lien externe

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  • Compendium suisse des médicaments: spécialités contenantVemurafenib
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