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Vaccin à ARN

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Unvaccin à ARN,ouvaccin à ARN messager,est un type devaccinactivant lesystème immunitaire adaptatifau moyen d'ARN messagers[1]dont laséquence nucléotidiquecodeuneprotéineidentique ou semblable à unantigèned'agent pathogèneou à unantigène tumoral(en).Cette protéine estproduitedirectement dans lescellulescibles partraductionde l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par lesystème immunitairede l'organisme, qui réagit en produisant desanticorpsdirigés contre l'agent pathogène ou lecancerqu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bienencapsulé(en)dans desnanoparticuleslipidiques;desvirus à ARNsont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.

Ce type de vaccins présente certains avantages sur lesvaccins à ADNdu point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation[2],[3],et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniquessur les humains[3].Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers[4].Plusieurslaboratoires pharmaceutiquestels queCureVacetModernadéveloppent de tels vaccins, dont plusieurs depuis début 2020 contre laCOVID-19.Le vaccinTozinaméran,développé parBioNTechetPfizer,a reçu le2 décembre 2020auRoyaume-Unila première autorisation pour l'utilisation grand public d'un vaccin à ARN de la part d'un organisme national de régulation des médicaments[5].

En octobre 2023,Katalin KarikóetDrew Weissmanremportent leprix Nobel de médecinepour leurs découvertes ayant permis la mise au point de vaccins ARNm efficaces contre laCovid-19.

Production

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Un vaccin à ARN est généralement fabriqué partranscriptionin vitro.L'ARNpeut être injecté dans lacellulepartransfection[6],électroporation[7](électroperméabilisation),biolistique[8]outransfert adoptif de cellulesex vivo[9].La transfection peut être réalisée à l'aide denanoparticuleslipidiques[10],[11],depeptides de pénétration cellulaire[12],deprotéineset depolymères.On peut également utiliser des nanoparticules d'ord'environ 80nmde diamètre[6],[11],[13].Ces structures sont nécessaires pour favoriser l'absorption par les cellules de l'ARN, qui est instablein vivo[14].L'ARN absorbé par transfection pénètre dans la cellule parendocytosemédiée par desrécepteurs[15],[16].L'absorption cellulaire enculturene permet de présager que faiblement de l'absorption cellulairein vivoet il n'y a aucune corrélation entre l'absorption en culture cellulaire et l'effet vaccinal observéin vivo[17],de sorte que ce dernier ne peut être évalué avant la phase d'essais cliniques[18].

Règlementation

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Au sein de l'Union européenne, les vaccins à ARN luttant contre les maladies infectieuses sont considérés comme des médicaments biologiques et plus précisément comme des médicaments immunologiques au sens de ladirective 2001/83/CE consolidée[19].

Mode d'action

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Mécanisme d'action d'un vaccin à ARN

La production d'antigènedans lecytosolde lacelluleconduit, aprèsclivagepar desprotéases,à présenter lesépitopesde l'antigène aucomplexe majeur d'histocompatibilité de classe I,qui active l'immunité cellulaire,et aucomplexe majeur d'histocompatibilité de classe II,qui active l'immunité humorale[20].

UnARN messagerpeut êtretraduiten un nombre deprotéinesd'autant plus élevé que cet ARNm est stable. Lademi-vie biologiqued'un ARNm peut varier de quelques minutes, par exemple pour des protéines régulatrices, à quelques heures. Elle peut être allongée par la présence d'unecoiffeà l'extrémité 5’, derégions non traduites5'-UTRet3'-UTR,et d'unequeue Poly(A)qui retardent l'action desribonucléaseset augmentent donc la quantité d'antigèneproduite[6].

Une extension limitée de la demi-vie biologique, et donc de la quantité d'antigène produite, peut être obtenue à l'aide d'ARN auto-amplificateurs qui stimulent leur propreexpression génétique[6],[21],[22].Ceci doit permettre de réduire la quantité d'ARN utilisée pour la vaccination sans réduire l'effet vaccinal[23],50ngd'ARN ayant été décrits comme suffisants pour produire une vaccination effective[8].

Les ARN auto-amplificateurs étant sensiblement plus grands que les ARN messagers, le mécanisme d'absorption cellulaire de tels ARN peut être différent[1].Desadjuvantspeuvent améliorer la réponse immunitaire[24],et ces vaccins sont plus efficaces lorsqu'ils sont formulés avec l'adjuvantMF59dans une nanoémulsioncationiqueayant un diamètre de gouttelettes inférieur à 100nm[25].

Modes d'administration

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Les modes d'administration peuvent grossièrement être classés enex vivoetin vivoselon que le transfert de l'ARNmauxcellulesest réalisé respectivement à l'extérieur de l'organisme ou à l'intérieur de celui-ci.

Ex vivo

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Lescellules dendritiquessont desphagocytesdusystème immunitairequi présentent desantigènessur leurmembrane plasmique,d'où des interactions avec leslymphocyctes Tqui déclenchent une réponse immunitaire. Il est possible d'introduire l'ARNm vaccinal dans les cellules dendritiques prélevées sur un patient puis de réinjecter ces cellules dendritiques ainsi modifiées pour qu'elles expriment l'antigène et sollicitent le système immunitaire afin de réaliser la vaccination[9].

In vivo

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L'intérêt pour le mode d'administrationin vivocroît progressivement depuis la découverte de l'expressionin vivod'ARN messagerstranscritsin vitroaprès administration directe au patient[26].Ces techniques présentent plusieurs avantages par rapport à l'administrationex vivo,principalement en évitant la collecte coûteuse descellules dendritiquesdes patients et en imitant une infection par unagent infectieux.Il reste cependant plusieurs obstacles à franchir avant de pouvoir faire de cette approche un mode d'administration efficace et sûr. Il faut commencer par limiter ladégradationde l'ARN vaccinal par lesribonucléasesdestinées à protéger les cellules desacides nucléiquesétrangers. Il faut ensuite permettre à l'ARN vaccinal de diffuser dans les cellules afin qu'il ne soit pas éliminé par les processus cellulaires avant d'avoir pu êtretraduitenantigène.

L'absorption d'ARNm est connue depuis 2007[15],[16]et l'utilisation d'ARN comme vaccin a été découverte dans les années 1990 sous forme d'ARNm auto-amplificateur[27].Il est apparu que les différentes voies d'injection(sous-cutanée,intraveineuse,intramusculaire,etc.) se traduisent par des niveaux d'absorption d'ARNm différents, ce qui fait du mode d'injection un choix déterminant de l'administration du vaccin. On a pu montrer que l'injection dans lesganglions lymphatiquesconduisent à la réponse auxlymphocytes Tla plus élevée[28].L'administration des ARNm auto-amplificateurs peut cependant différer sensiblement de cette approche car ce sont en pratique des molécules bien plus grosses[1].

L'encapsulation de l'ARN messager dans desnanoparticuleslipidiquesest intéressante à plusieurs titres[10].Tout d'abord, la couche lipidique protège l'ARN de la dégradation, ce qui accroît la quantité d'antigèneproduit. De plus, sa composition permet de cibler des cellules précises de l'organisme à l'aide deligands.La mise au point de tels vaccins est cependant difficile, avec une absence de corrélation entre l'absorption cellulaire d'ARNm observéein vitroet celle observéein vivo[17].Les nanoparticules peuvent être administrées et véhiculées dans l'organisme par différentes voies, comme laperfusion intraveineuseou par lesystème lymphatique.

Vecteur viral

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Outre les méthodes d'administration non virales, on a égalementmodifiédesvirus à ARNpour induire un effet vaccinal. Les virus généralement utilisés à cette fin sont par exemple desrétrovirus,deslentivirus,desAlpha viruset desrhabdovirus,chacun ayant ses spécificités[29].Plusieurs essais cliniques ont employé de tels virus contre diverses maladies sur desmodèles animauxtels que lessouris,lespouletset lesprimates[30],[31],[32].

Avantages et risques par rapport aux vaccins à ADN

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Par rapport auxvaccins à ADN,l'intérêt des vaccins à ARN est qu'ils sonttraduitsdans lecytosoldescellules,ce qui les dispense de devoir pénétrer dans lesnoyauxcellulaires et écarte le risque de voir leurmatériel génétiqueêtre incorporé augénomede l'hôte[1],[a].Il est en outre possible d'optimiser lecadre de lecture ouvert(ORF) et lesrégions non traduites(UTR) des ARN messagers, par exemple en augmentant leurtaux de GC[33]ou en sélectionnant des régions non traduites connues pour favoriser la traduction[34].Un cadre de lecture ouvert supplémentaire peut également être ajouté pour fournir un mécanisme de réplication amplifiant la traduction en antigène, ce qui donne un ARN auto-amplificateur qui réduit la quantité initiale d'ARN nécessaire pour obtenir l'effet désiré[23].

Le principal risque des vaccins à ARN est celui du déclenchement d'une réponse immunitaire excessive par activation dusystème immunitaire inné[6],[35].La réponse immunitaire innée est activée par liaison de l'ARN auxrécepteurs de type Toll,comme la protéineTLR7[36],à la protéineRIG-I(en)et laprotéine kinase R(en)[37].On atténue ce risque en concevant des ARN messagers ayant desséquencessemblables à celles produites par les cellules demammifères[38]et en introduisant, dans l'ARN messager, desnucléosidesmodifiés, comme lapseudouridine[39],la5-méthylcytidine[39]ou des nucléosides2’-O-méthylés[35],[40],[41]comme la2’-O-méthyladénosine,ce qui a pour effet de limiter la réponse immunitaire contre cet ARN étranger, et donc de retarder sadégradation,d'où un meilleur taux de traduction en antigène. On peut également optimiser lescodonset utiliser certainesrégions non traduites[37],[42],ce qui ralentit également la dégradation de l'ARN. Par ailleurs, la présence de traces d'ARN bicaténaire contaminant les préparations d'ARNs produitsin vitropeuvent déclencher uneinterférence par ARN,ce qui peut conduire à la dégradation prématurée de l'ARN vaccinal et réduire sa durée d'action[6],imposant une purification en plusieurs étapes[42],[43].L'ARN bicaténaire indésirable peut être éliminé par traitement à laRNAse IIIou à moindre frais paradsorptionsur lacellulose[44].

Certains vaccins à ARN peuvent également produire une forte réponse immunitaire avec desinterférons de typeI,associés à l'inflammationainsi qu'à des manifestationsauto-immunes,ce qui fait des personnes sujettes aux maladies auto-immunes des sujets potentiellement à risque pour ces vaccins[8].

Par ailleurs, l'ARN extracellulaire est connu pour être un facteur favorisant lacoagulation sanguine[45]et augmentant la perméabilité de l'endothélium[46].L'accroissement de la perméabilité endothéliale peut entraîner unœdèmeet stimuler la coagulation sanguine, ce qui entraîne un risque de formation dethrombus,d'où des risques d'infarctus(notamment d'infarctus cérébral), dethromboseou encore d'embolie pulmonaire.L'ARN qui se retrouve dans le sang est toutefois détruit très rapidement par des RNases et il n'est pas internalisé efficacement dans les cellules[47].

Essais cliniques

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Contre la Covid-19

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Plusieurs vaccins à ARN potentiels pour protéger duSARS-CoV-2et de laCOVID-19sont étudiés depuis le début de l'année 2020.

Lescellulesqui absorbent cet ARN messager produisent laprotéine SduSARS-CoV-2.Celle-ci est reconnue comme corps étranger par lesystème immunitaire,qui stimule la formation d'anticorpsprotecteurs. Un essai clinique de phase 2 se déroule au printemps 2020 sur un grand nombre de sujets[49],la phase 3 avec des doses comprises entre 25 et 100µgdevant débuter en juillet selon le laboratoire[50].
En,le médecin en chef de Moderna, Tal Zaks, déclare que « le public ne devrait pas « surinterpréter » les résultats des essais de vaccins et supposer que la vie pourrait revenir à la normale après la vaccination ».
Les résultats des essais montrent que le vaccin peut empêcher une personne de tomber malade ou « gravement malade » du Covid-19, mais ne montrent pas que le vaccin empêche la transmission du virus[51].
Pfizer et BioNtech partagent les résultats finaux de leur vaccin contre le coronavirus,BNT162b2,dans un communiqué de presse paru le.Selon la société pharmaceutique, BNT162b2 a démontré une efficacité supérieure à 90 % pour prévenir la Covid-19, sept jours après une seconde injection. Le communiqué de presse, qui n'est pas accompagné d'une publication scientifique des résultats, indique que la protection est atteinte 28 jours après la première immunisation et nécessite un seul rappel[55].
En novembre 2020, le laboratoire a dévoilé les données provisoires de la première partie, montrant que son traitement « était généralement bien toléré pour toutes les doses testées » et induisait une forte réponse immunitaire. La biotech allemande a annoncé le 14 décembre 2020 avoir recruté le premier participant à l'essai clinique de phase 2b/3. Dernière étape avant une future demande d'autorisation d'utilisation conditionnelle, cette étude ne réunira pas moins de 35 000 participants, et sera menée principalement en Europe et en Amérique latine. Le dosage retenu pour cette dernière étude est de 12 microgrammes[58].Une caractéristique du vaccin CureVac est qu’il utilise un ARN messager naturel, non modifié, pour déclencher une réponse immunitaire. Selon le patron de Curevac: Franz-Werner Haas, son produit nécessiterait également un dosage bien plus faible de seulement 12 microgrammes, contre 30 microgrammes pour BioNTech et 100 pour Moderna, permettant d’être fabriqué en masse plus rapidement[59].
Par ailleurs, l'Imperial College Londona lancé enjuin 2020l'essai d'une formulation d'ARN auto-amplificateur (saRNA) ànanoparticuleslipidiques(LNP) nommé LNP-nCoVsaRNA[60].Cette étude a reçu le soutien notamment duMedical Research Councilet duNational Institute for Health Research(en),tandis que le vaccin est produit pour la phase 1 par une société autrichienne[61].
Selon les premiers résultats des études publiés le,l'efficacité du vaccin serait seulement de 47%[62].Ceci est largement inférieure aux vaccins à ARNm dePfizer-BioNTechet deModerna[63].Des spécialistes expliquent les résultats par l'utilisation d'une dose trop faible et de nucléotides naturels entrainant une dégradation trop rapide de l'ARN[64].Le développement de ce vaccin a été interrompu[65].

Autres vaccins à ARN pour humains

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D'autres vaccins à ARN sont à l'essai clinique,contre descancers[66],[67],[4]depuis 2008, contre lagrippe[68]depuis 2018 et contre larage[3]depuis 2009 (CV7201).

Il existe (en 2023) 23 vaccins autre que COVID en phase 1 concernant 13 maladies, 6 en phase 2 pour 3 maladies et 5 en phase 3 aussi pour 3 maladies[69].

En 2022, une équipe de l’université de Pennsylvaniemet au point une vaccin à ARNm immunisant contre les 20 souches connues du virus de lagrippe AouB.Les résultats cliniques sursouriset surfuretsmontrent l’acquisition d'une immunité contre les20 souchespendant4 mois[73],[74].
  • Vaccin personalisé anticancéreux— Le développement de tels vaccins n'en est qu'au début des essais cliniques. À partir d'unplasmidede production enADN,l'ARNm esttranscrità l'aide d'ARN polymérasesrecombinantesavant d'être séparé, par un processus de purification en plusieurs étapes, de l'ADN, des produits de transcription trop longs, trop courts ou incorrects, ainsi que desnucléotidesrésiduels. Le potentiel de ces traitements exploratoires contre les cancers humains actuellement incurables reste à démontrer. SelonSteve Pascolo(chercheur à l'hôpital universitaire de Zurich) le 16 avril 2021, ils « donnent des résultats excellents, combinés à d'autres traitements »[75].L'entreprise Transgene pense pouvoir mettre cette technologie à disposition à partir de 2026[76].
En juin 2021, la sociétéBioNTecha engagé lesessais cliniquesde phase II (première injection chez un patient) d'un vaccin à ARNm dirigé contre lemélanome[77].Ce traitement en cours de développement est destiné à être administré en combinaison avec lecemiplimabà des patients présentant des mélanomes de stade 3 ou 4.
Des recherches utilisent des nanoparticules lipidiques ayant la capacité de cibler des organes et des tissus spécifiques, en ciblant prioritairement lesganglions lymphatiques.En effet, lesantigènestumorauxne sont pas aussi étranger à l'organisme que les antigènesvirauxet le vaccin peut entrainer des réactions immunitaires causant, notamment dans le cas des premiers vaccins contre le mélanome, uneinflammationdufoie.Cette nouvelle approche, permet d'obtenir une forte réponse delymphocytes TCD8+ contre la tumeur. Associé à un médicament pour éviter que les cellules cancéreuses n'inhibent la réponse immunitaire, ce traitement a permis la rémission de souris atteintes demélanomemétastatiqueavec unemémoire immunitairedurable contre les cellules tumorales[78],[79].
En 2024, leNHSbritannique recrute des patients souffrant de cancersde la vessie,colorectal,cutané,pulmonaire,dupancréasou durein,pour son programmeCancer Vaccine Launch Padafin de développer avecBioNTechdes vaccins à ARNm personalisés ciblant leur tumeur[80],[81][réf. non conforme].
  • Vaccin contre le Zika— en phase d'essais[82].
  • Candidatvaccin contre le VIH:Modernainitie une campagne d'essais cliniques de phase 1 pour un candidat vaccin contre leVIH[83].

Vaccins vétérinaires à ARN

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  • Vaccin contre influenza porcine -depuis 2018[84]

Réticence à la vaccination

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Des campagnes de désinformation soutiennent que les vaccins àARNmpourraient altérer l'ADN dunoyau cellulaire[85].En fait, l'ARNm présent dans lecytosolse dégrade très rapidement avant d'avoir le temps de pénétrer dans le noyau cellulaire (les vaccins à ARNm doivent d’ailleurs être conservés à très basse température pour éviter la dégradation de l'ARNm[86]). Unrétrovirus,qui peut lui aussi être constitué d'un ARN simple brin, pénètre dans le noyau cellulaire et utilise latranscriptase inversepour y produire de l'ADN à partir de son ARN. Mais ce rétrovirus dispose de mécanismes spécifiques lui permettant d'entrer dans le noyau, alors que les ARNm vaccinaux n'ont pas ces mécanismes. À l'intérieur du noyau, la création d'ADN à partir d'ARN ne peut pas se produire sans une amorce, présente dans les rétrovirus, mais qui manquerait à l'ARNm vaccinal dans l'hypothèse où il serait rentré dans le noyau[87].

Prix Nobel

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Le,Katalin KarikóetDrew Weissmansont récompensés duprix Nobel de médecinepour« leurs découvertes concernant les modifications des bases nucléosidiques ayant permis la mise au point devaccins ARNm efficaces contre le Covid-19»[88].

Notes et références

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Notes

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  1. ↑L'ARN vaccinal ne doit pas davantage pénétrer dans lesmitochondries,et n'a donc pas non plus d'interaction avec l'ADN mitochondrial.

Références

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Voir aussi

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Bibliographie

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Ouvrages
Articles
  • Elie Dolgin, «La révolution des vaccins à ARN»,Pour la science,no522,‎,p.22-28
  • Bruno Pitard, «Les vaccins à ARN ouvrent une voie thérapeutique puissante»,Pour la science,no522,‎,p.30-35
  • Elie Dolgin, «Les vaccins à ARN changent la donne»,Pour la science,hors-sérieno113,‎,p.18-25

Articles connexes

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