Saltar ao contido

Estatina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Este artigo trata sobre medicamentos que baixan o colesterol. Para un raro aminoácido ou as hormonas inhibidoras véxase:Estatina (aminoácido)eEstatina (hormona).
Alovastatinafoi a primeira estatina que se comercializou. Foi illada do fungoAspergillus terreus.

Asestatinas(ouinhibidores da HMG-CoA redutase) son unha clase defármacosque rebaixan o nivel decolesterolno organismo e actúaninhibindooencimaHMG-CoA redutase,o cal ten un papel central na produción de colesterol. Os niveis altos de colesterol (hipercolesterolemia) foron asociados conenfermidades cardiovasculares.[1]As estatinas reducen a probabilidade de desenvolver unha enfermidade cardiovascular e a mortalidade nas persoas que están en risco. Hai fortes evidencias que indican que as estatinas son efectivas para o tratamento das enfermidades cardiovasculares nos estadios temperáns da doenza (prevención secundaria) e naquelas persoas con risco elevado pero aínda sen síntomas de doenza cardiovascular (prevención primaria).[2][3]Entre os efectos secundarios das estatinas están ador muscular,o incremento do risco de terdiabetes mellitus,e as anormalidades nasprobas de encimas hepáticos.[4]Ademais, en casos raros poden ter efectos adversos graves, especialmente danos musculares.[5]

En 2010, comercializábanse as seguintes estatinas:atorvastatina,fluvastatina,lovastatina,pitavastatina,pravastatina,rosuvastatinaesimvastatina.[6]Todas elas están recoñecidas polaAxencia Europea de MedicamentosdaUnión Europeae aFDAnorteamericana. Acerivastatinafoi retirada do mercado polo seu fabricante en 2001. Tamén se dispón de varias preparacións combinadas de estatinas e outros axentes, comoezetimibe/simvastatina.As estatinas son uns medicamentos moi vendidos; por exemplo, en 2005 e só nosEstados Unidosas vendas foron de 18,7 miles de millóns dedólares.[7]A estatina máis vendida é a atorvastatina, que en 2003 chegou a ser o fármaco máis vendido da historia.[8][9]Como algunhas das patentes xa expiraron, hoxe hai varias estatinas dispoñibles como xenéricos a un prezo menor.[10][11]

Uso en medicina

[editar|editar a fonte]

Antes de tomar estatinas as recomendacións clínicas prácticas indican xeralmente que se debe intentar modificar o estilo de vida, o que inclúe seguir unha dieta que reduza o colesterol e facer exercicio físico. As estatinas e outros fármacos poden serlles recomendados ás persoas que non conseguen rebaixar o seu nivel delípidosaos niveis axeitados facendo dietas e cambiando o estilo de vida.[12][13]As estatinas parecen funcionar igual de ben en homes que en mulleres.[14]

Prevención primaria

[editar|editar a fonte]

A maioría das evidencias obtidas suxiren que as estatinas son efectivas para a prevención de doenzas cardíacas en persoas conhipercolesterolemia,pero que non teñen unha historia clínica de doenza cardíaca. Unha revisión Cochrane de 2013 encontrou un decrecemento no risco de morte e doutros malos resultados para a saúde sen que se atopasen evidencias de danos co uso de estatinas.[3][7]Outra "revisión" de 2011 chegara a conclusións similares.[15]E unha "revisión" de 2012 encontrou que eran beneficiosas tanto en homes coma en mulleres.[16]Porén, unha revisión de 2010 concluíra que o tratamento de persoas sen historia clínica de doenza cardiovascular reduce os episodios cardiovasculares en homes pero non en mulleres, e non proporciona ningún beneficio en canto á mortalidade en ningún dos sexos.[17]Outras dúas metaanálises publicadas ese ano, unha das cales usou datos obtidos exclusivamente de mulleres, non encontrou que houbese beneficios en canto á mortalidade na prevención primaria.[18][19]

ASociedade Europea de Cardioloxíae aSociedade da Aterosclerose Europearecomendan o uso das estatinas para a prevención primaria, dependendo da liña de referencia estimada do cómputo cardiovascular e os limiares dos niveis deLDL.[20]ONational Institute for Health and Clinical Excellence(NICE) dos Estados Unidos recomenda o tratamento con estatinas de adultos cun risco estimado en 10 anos de desnvolver doenzas cardiovasculares que sexa maior do 10%.[21]As directrices doAmerican College of Cardiologye aAmerican Heart Associationrecomendan o tratamento con estatinas para a prevención primaria de doenzas cardiovasculares en adultos con colesterol LDL > 190 mg/dL.[22]Porén, hai críticos como Steven E. Nissen que dicen que as directrices da AHA/ACC non foron validadas debidamente, sobreestiman o risco polo menos nun 50%, e recomendan as estatinas a pacientes que non se beneficiarán delas, baseándose en poboacións cuxo risco observado é menor do predito polas directrices.[23]

Prevención secundaria

[editar|editar a fonte]

As estatinas son efectivas para reducir a mortalidade de persoas con doenza cardiovascular preexistente. Actualmente tamén se recomendan en pacientes con alto risco de desenvolver doenzas cardíacas.[24]Como media, as estatinas poden rebaixar ocolesterol LDLen 1,8 mmol/l (70 mg/dl), o que se traduce nunha diminución estimada do 60% no número de episodios cardíacos (ataques ao corazón, morte cardíaca súbita) e unha redución do 17% do risco deaccidente cerebrovasculardespois dun tratamento a longo prazo.[25]Teñen menos efecto que osfibratosou aniacinaá hora de reducir ostriglicéridose elevar ocolesterol HDL( "colesterol bo" ).

As estatinas foron estudadas para mellorar o resultado de operacións en cirurxía cardíaca e vascular.[26]A mortalidade e os episodios adversos cardiovasculares reducíronse nos grupos que recibiron estatinas.[27]

Efectividade comparativa

[editar|editar a fonte]

Aínda que non existen comparacións directas, todas as estatinas parecen efectivas sen ter en conta a potencia ou grao de redución do colesterol.[28]Porén, parece haber algunhas diferenzas entre elas, e a simvastatina e a pravastatina parecen superiores en canto aos menores efectos secundarios que producen.[4]

Unha comparación entre a atorvastatina, pravastatina e simvastatina baseada na súa efectividade comparadas conplacebos,atopou que ás doses prescritas non había diferenzas estatisticamente significativas entre elas na redución da morbilidade e mortalidade cardiovascular.[29]

En nenos

[editar|editar a fonte]

En nenos as estatinas son efectivas na redución dos niveis de colesterol en persoas conhipercolesterolemia familiar.[30]Porén, a súa seguridade a longo prazo non está clara.[30][31]Algúns recomendan que se o cambio no estilo de vida non é dabondo para producir cambios nos niveis de colesterol, a administración de estatina debería empezar aos 8 anos de idade.[32]

Hipercolesterolemia familiar

[editar|editar a fonte]

As estatinas poden ser menos efectivas na redución do colesterol LDL en persoas con hipercolesterolemia familiar, especialmente os que teñen deficiencias xenéticas enhomocigose.[33]Estas persoas adoitan ter defectos ou ben nosxenesdoreceptor de LDLou daapolipoproteína B,que son ambos responsables da retirada ouaclaramentodasLDLdosangue.[34]As estatinas seguen sendo o tratamento de primeira liña para a hipercolesterolemia familiar,[33]aínda que poden ser necesarias outras medidas de redución do colesterol.[35]En persoas con deficiencias en homocigose, as estatinas poden tamén ser útiles, aínda que a altas doses e en combinación con outros medicamentos que reducen o colesterol.[36]

Prevención da nefropatía inducida polo medio de contraste

[editar|editar a fonte]

Unhametaanáliserecente deensaios controlados aleatorizadosencontrou que as estatinas podían reducir o risco denefropatía inducida polo medio contrastenun 53% en persoas que sufriron intervencións deanxiografía coronaria/percutanea (nas que se usa un medio de contraste). O efecto era máis forte entre os que tiñan unha disfunción renal preexistente ou diabetes mellitus.[37]

Efectos secundarios

[editar|editar a fonte]
Elección dunha estatina para persoas con consideracións especiais[38]
Condición Estatinas normalmente recomendadas Explicación
Receptores detransplante renalque tomanciclosporina PravastatinaouFluvastatina Son posibles interaccións entre os fármacos, pero os estudos realizados non mostraron que estas estatinas incrementen a exposición á ciclosporina.[39]
PersoasVIHpositivas que están tomandoinhibidores da protease Atorvastatina,PravastatinaouFluvastatina As interaccións negativas son máis probables con outras estatinas[40]
Persoas que están tomandogemfibrozil,un fármaco que rebaixa o colesterol e non é estatina Atorvastatina Combinar gemfibrozil e unha estatina incrementa o risco derabdomiólisee subseguintementeinsuficiencia renal[41][42]
Persoas que están tomando oanticoagulantewarfarina Calquera estatina O uso de estatinas pode requirir que se cambie a dose de warfarina, xa que algunhas estatinas incrementan o efecto da warfarina.[43]

Os efectos secundarios máis importantes son oincremento de concentración de encimas hepáticos,problemas musculares, e aumento do risco dediabete.[44][45]Outros posibles efectos adversos son a perda cognitiva, neuropatía, disfunción hepática e pancreática, e disfunción sexual.[46]A taxa á que ocorren ditos eventos foi moi debatida, en parte porque a razón risco/beneficio das estatinas en poboacións de baixo risco é moi dependente da taxa de episodios adversos.[47][48][49]Unha metaanálise de grupo Cochrane de ensaios clínicos con estatinas en prevención primaria non atopou probas de que se producira un exceso de episodios adversos entre as persoas tratadas con estatinas comparadas coas tratadas con placebo.[50]Outra metaanálise encontrou un incremento do 39% nos episodios adversos nas persoas tratadas con estatinas en relación coas que recibiron placebo, pero non houbo un incremento de episodios adversos graves.[51]O autor dun estudo argumentou que os episodios adversos son máis comúns na práctica clínica que enensaios clínicos aleatorizados.[46]Unha revisión sistemática feita pola Canadian Working Group Consensus Conference que tivo en consideración metaanálises publicadas de ensaios clínicos, informes de episodios adversos espontáneos daFDA,e estudos de cohortes publicados chegou á conclusión de que aínda que as metaanálises clínicas subestimaban a taxa de dor muscular asociada co uso de estatinas, as taxas derabdomióliseson aínda "tranquilizadoramente baixas" e similares ás observadas en ensaios clínicos (un 1-2 por 10.000 pacientes anos).[52]Unharevisiónsistemática deBen Goldacree outros chegou á conclusión de que só unha pequena fracción dos efectos secundarios dos que se informou en pacientes que tomaban estatinas son realmente atribuíbles ás estatinas.[53]

Efectos cognitivos

[editar|editar a fonte]

Hai informes anecdóticos de declives cognitivos producidos polas estatinas.[54]Unharevisiónsistemática da Canadian Working Group Consensus Conference concluíu que as evidencias dispoñibles "non apoian fortemente un efecto adverso importante das estatinas".[55]Outra metaanálise chegou á conclusión de que hai evidencias de calidade moderada de que non producen ningún aumento dademencia,trastornos cognitivos leves ou nos resultados no rendemento cognitivo, aínda que a forza das evidencias é limitada, especialmente a altas doses.[56]En 2012, recoñecendo que houbera un incremento en informes anecdóticos e un aumento da preocupación pola relación das estatinas coa perda de memoria (incluíndo informes de amnesia global transitoria), os despistes e a confusión, a FDA engadiu á etiquetaxe esixida para as estatinas unha advertencia sobre posibles impactos cognitivos.[57]Os efectos descríbense como raros, non graves, e reversibles unha vez cesa o tratamento.[58]

Músculos

[editar|editar a fonte]

En estudos observacionais do 10 ao 15% das persoas que tomaron estatinas experimentou problemasmusculares,que na maioría dos casos consistían endor muscular.[5]As taxas observadas, que son moito maiores que as vistas en ensaios clínicos aleatorizados,[52]foron obxecto dun amplo debate e discusión.

As reaccións raras observadas foronmiopatíascomo amiosite(inflamacióndos músculos) ou mesmorabdomiólise(destrución dascélulas musculares), que pode á súa vez dar lugar a undano renalgrave que pode ser mortal. O risco da rabdomiólise inducida por estatinas increméntase a idades vellas, co uso de medicacións interaccionantes como osfibratos,e cohipotiroidismo.[59]Os niveis decoencima Q10 (ubiquinona) diminúen ao tomar estatinas;[60]ás veces utilízanse suplementos de CoQ10 para tratar a miopatía asociada coas estatinas, aínda que non hai (en 2007) evidencias da súa eficacia.[61]O xeneSLCO1B1(Solute carrier organic anion transporter family member 1B1,membro 1B1 da familia do transportador de anións orgánicos transportador de solutos) codifica unpolipéptido transportador de anións orgánicosque está implicado na regulación da absorción das estatinas. En 2008 atopouse que unha variación común deste xene incrementa significativamente o risco de miopatía.[62]

Grahamet al.(2004) revisaron os rexistros duns 250.000 pacientes tratados dese 1998 a 2001 coas estatinas atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, e simvastatina.[63]Neles a incidencia de rabdomiólise era de 0,44 por 10.000 pacientes tratados con estatinas distintas da cerivastatina. Pero o risco era unhas 10 veces maior se se utilizaba a cerivastatina, ou se as estatinas estándar (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, ou simvastatina) eran combinadas cun tratamento con fibratos (fenofibrato ou gemfibrozil). A cerivastatina foi retirada do mercado polo seu fabricante en 2001 debido aos problemas que pode producir.

Todas as estatinas usadas comunmente mostran resultados bastante similares, pero as novas estatinas, caracterizadas por tervidas mediasfarmacolóxicas máis longas e máis especificidade celular, espérase que teñan menos efectos adversos. Algúns investigadores suxeriron que as estatinas hidrofílicas, como a fluvastatina, rosuvastatina, e pravastatina, son menos tóxicas que as estatinaslipófilas,como a atorvastatina, lovastatina, e simvastatina, pero outrros estudos non atoparon conexión.[64]Alovastatinainduce a expresión do xeneFBXO32,que se cre é o responsable de promover os danos na fibra muscular.[64]

Diabetes

[editar|editar a fonte]

As estatinas están asociadas cun lixeiro incremento do risco de terdiabete(do 2 ao 17% nunharevisión).[65]As doses máis altas teñen maior efecto, pero a diminución do risco de enfermidade cardiovascular compensa o risco de desenvolver diabete.[66]

Cancro

[editar|editar a fonte]

Varias metaanálises non encontraron un incremento do risco de cancro ao tomar estatinas, pero outras atoparon un pequeno risco.[67][68][69][70][71]

As estatinas poden reducir o risco decancro esofáxico,[72]cancro colorrectal,[73]cancro gástrico,[74][75]hepatocellular carcinoma,[76]e posiblemente decancro de próstata.[77][78]Parece que non teñen efecto sobre o risco de tercancro de pulmón,[79]cancro renal,[80]cancro de mama,[81]cancro pancreático,[82]oucancro de vexiga.[83]

Interaccións con outros fármacos

[editar|editar a fonte]

A combinación de calquera estatina cunfibratoouniacina,que son fármacos doutro tipo que tamén reducen o colesterol, incrementa o risco derabdomiólisea case 6,0 por 10.000 persoas-anos.[63]É especialmente prudente monitorizar os encimas hepáticos e acreatina quinasenos pacientes que toman altas doses de estatinas ou nos que toman combinacións estatinas/fibratos, e é obrigado facelo en caso de presentarse cambras musculares ou deterioración da función renal.

O consumo depomelosou dezume de pomeloinhibe o metabolismo de certas estatinas. Aslaranxas amargaspoden ter un efecto similar.[84]As furanocoumarinas do zume de pomelo (é dicirbergamotinaedihidroxibergamotina) inhiben o encimacitocromo P450CYP3A4,que está implicado no metabolismo da maioría das estatinas (porén, é un inhibidor importante só da lovastatina, simvastatina, e en menor medida da atorvastatina) e algúns outros medicamentos[85](crese que os responsables son osflavonoides,é dicir, anarinxina). Isto incrementa os niveis de estatinas, o que aumenta o risco de efectos adversos relacionados coa dose (como amiopatía/rabdomiólise). A prohibición absoluta do consumo de zume de pomelo para os que están tomando estatinas é discutido.[86]

Os inhibidores da protease e as estatinas tomados xuntos poden incrementar os niveis sanguíneos de estatinas e incrementar o risco de danos musculares (miopatía). A forma máis grave de miopatía, a rabdomiólise, pode danar os riles e orixinar insuficiencia renal, que pode ser mortal.[87]

Mecanismo de acción

[editar|editar a fonte]
A atorvastatina unida áHMG-CoA redutase:Entrada dePDB1hwk[88]
A vía da HMG-CoA redutase é bloqueada polas estatinas inhibindo o encima limitante da vía, aHMG-CoA redutase.
Artigo principal:Colesterol.

As estatinas actúaninhibindo competitivamenteo encimaHMG-CoA redutase,o primeiro encima comprometido navía do mevalonato,que converte oHMG-CoAenmevalonato.Como as estatinas son similares en estrutura ao HMG-CoA a nivel molecular, poden entrar nositio activodo encima e competir co substrato nativo (HMG-CoA). Esta competición reduce a velocidade á que a HMG-CoA redutase producemevalonato,que é a seguinte molécula da ruta que sintetiza ocolesterol. A reacción concreta inhibida é:

Os fungosPenicilliumeAspergillusproducen varias estatinas naturais comometabolitos secundarios.Estas estatinas naturais probablemente funcionan no medio ambiente inhibindo os encimas HMG-CoA redutases noutras especies de bacterias e fungos que compiten coa especie que as produce.[89]

Inhibición da síntese de colesterol

[editar|editar a fonte]

Ao inhibiren aHMG-CoA redutase,as estatinas bloquean a vía de síntese docolesterolnofígado.Isto é significativo porque a maioría do colesterol circulante ten oríxe endóxena (sintetízase dentro do corpo) en vez de proceder da dieta. Cando o fígado xa non pode producir colesterol, on niveis sanguíneos de colesterol baixan. A síntese de colesterol parece acontecer principalmente pola noite,[90]polo que as estatinas, que teñen unhavida mediacurta, adoitan tomarse pola noite para maximizar o seu efecto. Os estudos realizados indican reducións de LDL e de colesterol total maiores cando se toma a estatina de acción de curta duraciónsimvastatinapola noita en vez de pola mañá,[91][92]pero non se observou diferenzas coa estatina de acción longaatorvastatina.[93]

Incremento da captación de LDL

[editar|editar a fonte]

En experimentos concoellosdemostrouse que oshepatocitosperciben os niveis reducidos de colesterol no fígado e tratan de compensalos sintetizandoreceptores de LDLpara captar colesterol da circulación sanguínea.[94]Isto realízase por medio deproteasesque clivan asproteínas que se unen ao elemento regulador de esterolunidas á membrana, as cales despois migran aonúcleo celulare únense aoselementos de respostaaos esterois. Seguidamente, os elementos de resposta aos esterois facilitan o incremento da transcrición doutras proteínas, principalmente o receptor de LDL. O recptor de LDL é transportado intracelularmente ata as membranas plasmáticas das células do fígado e alí únese a partículas circulantes deLDLeVLDL(informalmente chamadas "colesterol malo" ), mediando a súa captación no fígado, onde o colesterol é reprocesado orixinandosales biliarese outros subprodutos. Os sales biliares segréganse aoduodenodurante adixestióndas graxas e despois reabsórbense noxexunoeíleo.

Decrecemento da prenilación de proteínas específicas

[editar|editar a fonte]

As estatinas, ao inhibiren a vía da HMG CoA redutase, inhiben simultaneamente a produción de colesterol e tamén aprenilaciónde proteínas específicas. Este efecto inhibitorio sobre a prenilación de proteínas pode estar implicado, polo menos parcialmente, na mellora da función endotelial, a modulación da función inmunitaria, e noutros beneficios cardiovascularespleiotrópicosdas estatinas,[95][96][97][98][99][100]así como no feito de que outros fármacos que rebaixan o nivel de LDL non mostren nos estudos os mesmos beneficios sobre o risco cardiovascular que mostran as estatinas,[101]e pode tamén explicar certos beneficios observados na redución do cancro coas estatinas.[102]Ademais, o efecto inhibidor sobre a prenilación de proteínas pode tamén estar implicado en varios efectos secundarios non desexados asociados coas estatinas, incluíndo a dor muscular (miopatía)[103]e o nivel elevado de azucre no sangue (diabete).[104]

Outros efectos

[editar|editar a fonte]

Como se indicou antes, as estatinas presentan accións que van alén da actividade de rebaixar os lípidos circulantes na prevención daaterosclerose.Oensaio ASTEROIDmostrou evidenciasultrasónicasdirectas de regresión deateromasdurante a terapia con estatinas.[105]Os investigadores presentaron a hipótese de que as estatinas preveñen aenfermidade cardiovascularpor medio de catro mecanismos que se propuxeron (todos os cales foron suxeitos de amplas investigaciós biomédicas), que son:[106]

  1. Mellora da funciónendotelial
  2. Modulación das respostasinflamatorias
  3. Mantemento da estabilidade dasplacasateroscleróticas
  4. Prevención da formación detrombos

En 2008, o estudo JUPITER mostrou que se notaban beneficios naqueles pacientes que non tiñan unha historia clínica decolesterol altoou enfermidade cardíaca, senón só de niveis elevados deproteína C reactiva.[107]Porén, as conclusións deste estudo foron polémicas.[108][109][110]

Formas dispoñibles

[editar|editar a fonte]

As estatinas están divididas en dous grupos: as derivadas defermentaciónse assíntese.Na táboa inclúense os nomes comerciais, que poden variar dun país a outro:

Estatina Imaxe Nome comercial Obtención Metabolismo[111]
Atorvastatina
Lipitor, Torvast Sintética CYP3A4
Cerivastatina
Lipobay, Baycol (retirada do mercado en agosto de 2001 debido a risco derabdomiólisegrave) Sintética variasisoformasCYP3A[112]
Fluvastatina
Lescol, Lescol XL Sintética CYP2C9
Lovastatina
Mevacor, Altocor, Altoprev Este é un composto de orixe natural, que se obtén por fermentación. Encóntrase nos fungosPleurotus ostreatuse noarroz de lévedo vermello. CYP3A4
Mevastatina
Compactin Composto de orixe natural que se encontra no arroz de lévedo vermello. CYP3A4
Pitavastatina
Livalo, Pitava Sintética
Pravastatina
Pravachol, Selektine, Lipostat Obtida por fermentación (produto de fermentación dabacteriaNocardia autotrophica). Non CYP[113]
Rosuvastatina
Crestor Sintética CYP2C9eCYP2C19
Simvastatina
Zocor, Lipex Obtida por fermentación. (é un derivado sintético dun produto de fermentación do fungoAspergillus terreus.) CYP3A4
Simvastatina+Ezetimibe Vytorin Terapia de combinación
Lovastatina+Niacinade liberación prolongada Advicor Terapia de combinación
Atorvastatina+AmlodipineBesylate Caduet Terapia de combinación – Colesterol+Presión arterial
Simvastatina+Niacinade liberación prolongada Simcor Terapia de combinación

A potencia para rebaixar o nivel de LDL varía entre os distintos axentes. A cerivastatina é a máis potente (pero foi retirada do mercado en 2001 polo seu risco de causar rabdomiólise grave), seguida (en orde de potencia decrecente) pola rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, e fluvastatina.[114]A potencia relativa da pitavastatina non se determinou.

O fungo culinarioPleurotus ostreatus,contén de forma natural lovastatina.

Algúns tipos de estatinas aparecen de forma normal na natureza, e poden encontrarse en alimentos como o fungoPleurotus ostreatuse oarroz de lévedo vermello.En ensaios clínicos controlados aleatorizados observouse que estes alimentos reducen o colesterol circulante, pero a calidade dos ensaios considérase baixa.[115] Debido á expiración dalgunhas patentes, a maioría das marcas de maior éxito de estatinas teñen xenéricos desde 2012, incluíndo a atorvastatina, que é o fármaco máis vendido.

Doses equivalentes de estatina
% de redución de LDL (aprox.) Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina
10–20% – 20 mg 10 mg 10 mg – 5 mg
20–30% – 40 mg 20 mg 20 mg – 10 mg
30–40% 10 mg 80 mg 40 mg 40 mg 5 mg 20 mg
40–45% 20 mg – 80 mg 80 mg 5–10 mg 40 mg
46–50% 40 mg – – – 10–20 mg 80 mg*
50–55% 80 mg – – – 20 mg –
56–60% – – – – 40 mg –
* a dose de 80-mg xa non se recomenda debido ao incremento no risco de rabdomiólise
Dose de inicio
Dose de inicio 10–20 mg 20 mg 10–20 mg 40 mg 10 mg; 5 mg se hai hipotiroidismo, >65 anos, Asia 20 mg
Se se pretende unha maior redución de LDL 40 mg se >45% 40 mg se >25% 20 mg se >20% -- 20 mg se LDL >190 mg/dL (4.87 mmol/L) 40 mg se >45%
Momento óptimo En calquera momento Polo serán Coas comidas do serán/ceas En calquera momento En calquera momento Polo serán

Historia

[editar|editar a fonte]

En 1971, o bioquímico xaponésAkira Endo,que traballaba para a compañía farmacéuticaSankyo,empezou a buscar un fármaco que rebaixase os niveis de colesterol. As investigacións feitas daquela xa demostraran que o colesterol se fabricaba principalmente no corpo no fígado, utilizando o encima HMG-CoA redutase.[8]Endo e o seu equipo pensaron que certos microorganismos podían producir inhibidores deste encima para defenderse doutros organismos, xa que omevalonatoé un precursor de moitas substancias necesarias para o mantemento dasparedes celularesde moitos organismos (ergosterol) ou docitoesqueleto(isoprenoides), polo que estudaron moitos organismos.[89]O primeiro axente que identificaron foi amevastatina(ML-236B), molécula producida polo fungoPenicillium citrinum.

Un grupo británico illou o mesmo composto dePenicillium brevicompactum,e deulle o nome decompactina,e publicou o seu informe en 1976.[116]O grupo británico mencionou as propiedadesantifúnxicasdo produto, pero non fixo mención á inhibición da HMG-CoA redutase.

A mevastatina nunca foi comercializada debido aos seus efectos secundarios adversos sobre tumores, deterioración muscular, e ás veces a morte de cans de laboratorio.P. Roy Vagelos,científico xefe e posteriormente director executivo deMerck & Co,estaba interesado neste produto, e fixo varias viaxes ao Xapón desde 1975. En 1978, Merck illara alovastatina(mevinolina, MK803) do fungoAspergillus terreus,que se comercializou en 1987 como Mevacor.[8]

Xa se suxerira unha ligazón entre o colesterol e as doenzas cardiovasculares, que se chamouhipótese lipídica.O colesterol é o principal constituínte doateroma,os nódulos de graxa que se forman nas paredes dasarteriase que aparecen naaterosclerosee que, cando rompen, causan a gran maioría dosataques ao corazón.O tratamento consistía principalmente en dietas, como as dietas baixas en graxas, e en medicinas mal toleradas polo organismo, como oclofibrato,colestiramina,eácido nicotínico.O investigador do colesterol Daniel Steinberg escribiu que mentres que o Coronary Primary Prevention Trial de 1984 demostrara que a redución dos niveis de colesterol reducía significativamente o risco de ataques ao corazón eanxina de peito,os médicos, incluídos os cardiólogos, aínda estaban pouco convencidos.[117]

Para comercializar de forma efectiva as estatinas, Merck tivo que convencer á xente dos perigos de ter un nivel alto de colesterol, e aos doutores de que as estatinas eran seguras e prolongarían moitas vidas. Como resultado das campañas públicas, a xente nos Estados Unidos empezou a familiarizarse cos valores dos niveis normais de colesterol e a diferenza entre o colesterol"bo"e"malo",e compañías farmacéuticas rivais empezaron a producir as súas propias estatinas, como a pravastatina (Pravachol), fabricada por Sankyo eBristol-Myers Squibb.En abril de 1994, anunciáronse os resultados dun estudo patrocinado por Merck, o Scandinavian Simvastatin Survival Study. Os investigadores probaron asimvastatina,posteriormente vendida por Merck como Zocor, en 4.444 pacientes con altos niveis de colesterol e enfermidades cardíacas. Cinco anos despois, o estudo concluíu que os pacientes mostraban unha redución do 35% no seu colesterol, e as súas posibilidades de morrer por un ataque ao corazón foran reducidas nun 42%.[8][118]En 1995, Zocor e Mevacor fixeron que Merck gañase uns mil millóns de dólares.[8]Endo foi premiado coPremio do Xapónde 2006, e coPremio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakeyen 2008 pola súa "investigación pioneira nunha nova clase de moléculas" para "baixar o colesterol".[119]Endo entrou noNational Inventors Hall of Famede Alexandria,Virxiniaen 2012. Michael C. Brown e Joseph Goldstein, que gañaron oPremio Nobelpor traballos relacionados co colesterol, dixéronlle a Endo: "Os millóns de persoas cuxas vidas serán prolongadas por medio da terapia con estatinas débeno todo a Akira Endo."[120]

Investigación

[editar|editar a fonte]

Continúan as investigacións noutras áreas nas que estatinas específicas parecen ter efectos favorables, como ademencia,[121]cancro de pulmón,[122]cataratas,[123]hipertensión arterial,[124][125]ecancro de próstata.[126]

Notas

[editar|editar a fonte]
  1. ↑Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N,Peto R,Collins R(December 2007). "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths".Lancet370(9602): 1829–39.PMID18061058.doi:10.1016/S0140-6736(07)61778-4.
  2. ↑"Lipid Modification - National Library of Medicine - PubMed Health".
  3. ↑3,03,1Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M,Davey Smith G,Ward K, Ebrahim S (2013)."Statins for the primary prevention of cardiovascular disease".Cochrane Database Syst Rev1:CD004816.PMID23440795.doi:10.1002/14651858.CD004816.pub5.Arquivado dendeo orixinalo 01 de marzo de 2016.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  4. ↑4,04,1Naci H, Brugts J, Ades T (2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials".Circ Cardiovasc Qual Outcomes6(4): 390–9.PMID23838105.doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071.
  5. ↑5,05,1Abd TT, Jacobson TA (May 2011). "Statin-induced myopathy: a review and update.".Expert opinion on drug safety10(3): 373–87.PMID21342078.doi:10.1517/14740338.2011.540568.
  6. ↑Sweetman, Sean C., ed. (2009). "Cardiovascular drugs".Martindale: the complete drug reference(36th ed.). London: Pharmaceutical Press. pp. 1155–434.ISBN978-0-85369-840-1.
  7. ↑7,07,1Taylor, FC; Huffman, M; Ebrahim, S (11 December 2013)."Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease.".JAMA310(22): 2451–2.PMID24276813.doi:10.1001/jama.2013.281348.
  8. ↑8,08,18,28,38,4Simons, John."The $10 billion pill",Fortunemagazine, January 20, 2003.
  9. ↑"Doing Things Differently"Arquivado12 de maio de 2013 enWayback Machine., Pfizer 2008 Annual Review, April 23, 2009, p. 15.
  10. ↑"www.accessdata.fda.gov".
  11. ↑"www.accessdata.fda.gov".
  12. ↑National Cholesterol Education Program (2001).Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary.Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. p. 40. NIH Publication No. 01-3670.
  13. ↑National Collaborating Centre for Primary Care (2010).NICE clinical guideline 67: Lipid modification(PDF).London: National Institute for Health and Clinical Excellence. p. 38. Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 10 de outubro de 2010.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  14. ↑Cholesterol Treatment Trialists' (CTT), Collaboration; Fulcher, J; O'Connell, R; Voysey, M; Emberson, J; Blackwell, L; Mihaylova, B; Simes, J;Collins, R;Kirby, A; Colhoun, H; Braunwald, E; La Rosa, J; Pedersen, TR; Tonkin, A; Davis, B; Sleight, P; Franzosi, MG; Baigent, C; Keech, A (11 April 2015). "Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials.".Lancet (London, England)385(9976): 1397–405.PMID25579834.doi:10.1016/s0140-6736(14)61368-4.
  15. ↑Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (2011)."Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis".CMAJ183(16): E1189–202.PMC3216447.PMID21989464.doi:10.1503/cmaj.101280.
  16. ↑Kostis WJ, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Cabrera J, Kostis JB (2012). "Meta-analysis of statin effects in women versus men".J. Am. Coll. Cardiol.59(6): 572–82.PMID22300691.doi:10.1016/j.jacc.2011.09.067.
  17. ↑Petretta M, Costanzo P, Perrone-Filardi P, Chiariello M (2010). "Impact of gender in primary prevention of coronary heart disease with statin therapy: a meta-analysis".Int. J. Cardiol.138(1): 25–31.PMID18793814.doi:10.1016/j.ijcard.2008.08.001.
  18. ↑Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, Sattar N (2010). "Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants".Arch. Intern. Med.170(12): 1024–31.PMID20585067.doi:10.1001/archinternmed.2010.182.
  19. ↑Bukkapatnam RN, Gabler NB, Lewis WR (2010). "Statins for primary prevention of cardiovascular mortality in women: a systematic review and meta-analysis".Prev Cardiol13(2): 84–90.PMID20377811.doi:10.1111/j.1751-7141.2009.00059.x.
  20. ↑Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis, (EAS); Reiner, Z; Catapano, AL; De Backer, G; Graham, I; Taskinen, MR; Wiklund, O; Agewall, S; Alegría, E; John Chapman, M; Durrington, P; Erdine, S; Halcox, J; Hobbs, R; Kjekshus, J; Perrone Filardi, P; Riccardi, G; Storey, RF; Wood, D (Dec 2011)."ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias."(PDF).Revista espanola de cardiologia (English ed.)64(12): 1168.PMID24776417.doi:10.1016/j.rec.2011.09.015.
  21. ↑"www.nice.org.uk".
  22. ↑Stone, NJ; Robinson, J;Lichtenstein, AH;Merz, CN; Blum, CB; Eckel, RH; Goldberg, AC; Gordon, D; Levy, D; Lloyd-Jones, DM; McBride, P; Schwartz, JS; Shero, ST; Smith SC, Jr; Watson, K; Wilson, PW (Nov 12, 2013). "2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.".Circulation129(25 Suppl 2): S1–S45.PMID24222016.doi:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a.
  23. ↑Steven E. Nissen (October 6, 2014)."Prevention Guidelines: Bad Process, Bad Outcome".JAMA Intern Med.174:1972.doi:10.1001/jamainternmed.2014.3278.
  24. ↑National Institute for Health and Clinical Excellence(March 2010) [May 2008]."Lipid modification – Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease – Quick reference guide"(PDF).Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 08 de abril de 2011.Consultado o2010-08-25.
  25. ↑Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (June 2003)."Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis".BMJ326(7404): 1423.PMC162260.PMID12829554.doi:10.1136/bmj.326.7404.1423.
  26. ↑de Waal BA, Buise MP, van Zundert AA (January 2015). "Perioperative statin therapy in patients at high risk for cardiovascular morbidity undergoing surgery: a review".Br J Anaesth114(1): 44–52.PMID25186819.doi:10.1093/bja/aeu295.
  27. ↑Antoniou GA, Hajibandeh S, Hajibandeh S, Vallabhaneni SR, Brennan JA, Torella F (December 2014). "Meta-analysis of the effects of statins on perioperative outcomes in vascular and endovascular surgery".J Vasc Surg.S0741-5214 (14): 01903–X.PMID25498191.doi:10.1016/j.jvs.2014.10.021.
  28. ↑Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (Nov 8, 2011)."Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis".CMAJ: Canadian Medical Association183(16): E1189–E1202.PMC3216447.PMID21989464.doi:10.1503/cmaj.101280.
  29. ↑Zhou Z, Rahme E, Pilote L (2006)."Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention".Am. Heart J.151(2): 273–81.PMID16442888.doi:10.1016/j.ahj.2005.04.003.
  30. ↑30,030,1Vuorio, A; Kuoppala, J; Kovanen, PT; Humphries, SE; Strandberg, T; Tonstad, S; Gylling, H (Jul 7, 2010). "Statins for children with familial hypercholesterolemia.".The Cochrane database of systematic reviews(7): CD006401.PMID20614444.doi:10.1002/14651858.CD006401.pub2.
  31. ↑Lamaida, N; Capuano, E; Pinto, L; Capuano, E; Capuano, R; Capuano, V (Sep 2013). "The safety of statins in children.".Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992)102(9): 857–62.PMID23631461.doi:10.1111/apa.12280.
  32. ↑Braamskamp, MJ; Wijburg, FA; Wiegman, A (Apr 16, 2012). "Drug therapy of hypercholesterolaemia in children and adolescents.".Drugs72(6): 759–72.PMID22512364.doi:10.2165/11632810-000000000-00000.
  33. ↑33,033,1Repas TB, Tanner JR (February 2014)."Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia".J Am Osteopath Assoc114(2): 99–108.PMID24481802.doi:10.7556/jaoa.2014.023.Arquivado dendeo orixinalo 11 de marzo de 2014.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  34. ↑Ramasamy, I. (2015-11-04)."Update on the molecular biology of dyslipidemias".Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry.ISSN1873-3492.PMID26546829.doi:10.1016/j.cca.2015.10.033.
  35. ↑Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH (2003)."Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment".J. Clin. Invest.111(12): 1795–803.PMC161432.PMID12813012.doi:10.1172/JCI18925.
  36. ↑Marais AD, Blom DJ, Firth JC (January 2002). "Statins in homozygous familial hypercholesterolemia".Curr Atheroscler Rep4(1): 19–25.PMID11772418.doi:10.1007/s11883-002-0058-7.
  37. ↑Liu, YH; Liu, Y; Duan, CY (September 2014). "Statins for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy After Coronary Angiography/Percutaneous Interventions: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.".J Cardiovasc Pharmacol Ther20:181–192.PMID25193735.doi:10.1177/1074248414549462.
  38. ↑table adapted from the following source, but check individual references for technical explanations
  39. ↑Asberg A (2003). "Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: Implications for organ transplant recipients".Drugs63(4): 367–378.PMID12558459.doi:10.2165/00003495-200363040-00003.
  40. ↑Food and Drug Administration(1 March 2012)."Drug Safety and Availability; FDA Drug Safety Communication: Interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury".fda.gov.Consultado o3 April2013.
  41. ↑Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (2004). "Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions".Circulation109(23_suppl_1): III–I50.PMID15198967.doi:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f.
  42. ↑Omar MA, Wilson JP (2002)."FDA Adverse Event Reports on Statin-Associated Rhabdomyolysis".The Annals of Pharmacotherapy36(2): 288–295.PMID11847951.doi:10.1345/aph.1A289.
  43. ↑Armitage J (2007). "The safety of statins in clinical practice".The Lancet370(9601): 1781–1790.PMID17559928.doi:10.1016/S0140-6736(07)60716-8.
  44. ↑Naci H, Brugts J, Ades T (July 2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials".Circ Cardiovasc Qual Outcomes6(4): 390–9.PMID23838105.doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071.
  45. ↑Bellosta, S; Corsini, A (2012)."Statin drug interactions and related adverse reactions".Expert Opin Drug Saf11(6): 933–46.PMID22866966.doi:10.1517/14740338.2012.712959.
  46. ↑46,046,1Golomb BA, Evans MA (2008)."Statin Adverse Effects: A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism".Am J Cardiovasc Drugs8(6): 373–418.PMC2849981.PMID19159124.doi:10.2165/0129784-200808060-00004.
  47. ↑Kmietowicz Z (2014). "New analysis fuels debate on merits of prescribing statins to low risk people".BMJ348:g2370.PMID24671956.doi:10.1136/bmj.g2370.
  48. ↑Wise J (2014). "Open letter raises concerns about NICE guidance on statins".BMJ348:g3937.PMID24920699.doi:10.1136/bmj.g3937.
  49. ↑Gøtzsche PC (2014). "Muscular adverse effects are common with statins".BMJ348:g3724.PMID24920687.doi:10.1136/bmj.g3724.
  50. ↑Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. (2013). "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease".Cochrane Database Syst Rev1:CD004816.PMID23440795.doi:10.1002/14651858.CD004816.pub5.
  51. ↑Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR (January 2006). "Statin-related adverse events: a meta-analysis".Clin Ther28(1): 26–35.PMID16490577.doi:10.1016/j.clinthera.2006.01.005.
  52. ↑52,052,1Mancini GB, Baker S, Bergeron J, et al. (2011). "Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: proceedings of a Canadian Working Group Consensus Conference".Can J Cardiol27(5): 635–62.PMID21963058.doi:10.1016/j.cjca.2011.05.007.
  53. ↑Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP (April 2014). "What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice".Eur J Prev Cardiol21(4): 464–74.PMID24623264.doi:10.1177/2047487314525531.
  54. ↑Jonathan McDonagh (October 27, 2014)."Statin-Related Cognitive Impairment in the Real World: You’ll Live Longer, but You Might Not Like It".JAMA Intern Med.174:1889.PMID25347692.doi:10.1001/jamainternmed.2014.5376.
  55. ↑Mancini GB, Tashakkor AY, Baker S, et al. (December 2013). "Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update".Can J Cardiol29(12): 1553–68.PMID24267801.doi:10.1016/j.cjca.2013.09.023.
  56. ↑Richardson K, Schoen M, French B, Umscheid CA, Mitchell MD, Arnold SE, Heidenreich PA, Rader DJ, deGoma EM. (Nov 19, 2013)."Statins and cognitive function: a systematic review.".Ann Intern Med.159(10): 688–97.PMID24247674.doi:10.7326/0003-4819-159-10-201311190-00007.
  57. ↑Url =http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm
  58. ↑"www.accessdata.fda.gov"(PDF).
  59. ↑Rull, Gurvinder; Henderson, Roger (2015-01-20)."Rhabdomyolysis and Other Causes of Myoglobinuria".Arquivado dendeo orixinalo 07 de maio de 2015.Consultado o2015-05-06.
  60. ↑Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco AV, Littarru GP (1993)."Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study".J Clin Pharmacol33(3): 226–9.PMID8463436.doi:10.1002/j.1552-4604.1993.tb03948.x.
  61. ↑Marcoff L, Thompson PD (2007). "The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review".J. Am. Coll. Cardiol.49(23): 2231–7.PMID17560286.doi:10.1016/j.jacc.2007.02.049.
  62. ↑Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M,Collins R(2008)."SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy – A Genomewide Study".NEJM359(8): 789–799.PMID18650507.doi:10.1056/NEJMoa0801936.
  63. ↑63,063,1Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R (2004)."Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs"(PDF).JAMA292(21): 2585–90.PMID15572716.doi:10.1001/jama.292.21.2585.
  64. ↑64,064,1Hanai J, Cao P, Tanksale P, Imamura S, Koshimizu E, Zhao J, Kishi S, Yamashita M, Phillips PS, Sukhatme VP, Lecker SH (2007)."The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity".J. Clin. Invest.117(12): 3940–51.PMC2066198.PMID17992259.doi:10.1172/JCI32741.
  65. ↑Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I (2010). "Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials".Lancet375(9716): 735–42.PMID20167359.doi:10.1016/S0140-6736(09)61965-6.
  66. ↑Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK (2011). "Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis".JAMA305(24): 2556–64.PMID21693744.doi:10.1001/jama.2011.860.
  67. ↑Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S (Sep 4, 2012). "The controversies of statin therapy: weighing the evidence.".Journal of the American College of Cardiology60(10): 875–81.PMID22902202.doi:10.1016/j.jacc.2012.07.007.
  68. ↑Rutishauser J (Nov 21, 2011). "Statins in clinical medicine.".Swiss medical weekly141:w13310.PMID22101921.doi:10.4414/smw.2011.13310.
  69. ↑Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH (2007). "Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer: Insights from Large Randomized Statin Trials".Journal of the American College of Cardiology50(5): 409–418.PMID17662392.doi:10.1016/j.jacc.2007.02.073.
  70. ↑Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM (2006)."Statins and cancer risk: a meta-analysis".JAMA295(1): 74–80.PMID16391219.doi:10.1001/jama.295.1.74.
  71. ↑Alsheikh-Ali AA, Karas RH (March 2009). "The relationship of statins to rhabdomyolysis, malignancy, and hepatic toxicity: evidence from clinical trials.".Current atherosclerosis reports11(2): 100–4.PMID19228482.doi:10.1007/s11883-009-0016-8.
  72. ↑Singh S, Singh AG, Singh PP, Murad MH, Iyer PG (June 2013). "Statins are associated with reduced risk of esophageal cancer, particularly in patients with Barrett's esophagus: a systematic review and meta-analysis.".Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association11(6): 620–9.PMID23357487.doi:10.1016/j.cgh.2012.12.036.
  73. ↑Liu Y, Tang W, Wang J, Xie L, Li T, He Y, Deng Y, Peng Q, Li S, Qin X (Nov 22, 2013). "Association between statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis of 42 studies.".Cancer causes & control: CCC25(2): 237–49.PMID24265089.doi:10.1007/s10552-013-0326-6.
  74. ↑Wu XD, Zeng K, Xue FQ, Chen JH, Chen YQ (October 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a meta-analysis.".European journal of clinical pharmacology69(10): 1855–60.PMID23748751.doi:10.1007/s00228-013-1547-z.
  75. ↑Singh PP, Singh S (July 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis.".Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO24(7): 1721–30.PMID23599253.doi:10.1093/annonc/mdt150.
  76. ↑Pradelli D, Soranna D, Scotti L, Zambon A, Catapano A, Mancia G, La Vecchia C, Corrao G (May 2013). "Statins and primary liver cancer: a meta-analysis of observational studies.".European journal of cancer prevention: the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP)22(3): 229–34.PMID23010949.doi:10.1097/cej.0b013e328358761a.
  77. ↑Zhang Y, Zang T (2013). "Association between statin usage and prostate cancer prevention: a refined meta-analysis based on literature from the years 2005–2010.".Urologia internationalis90(3): 259–62.PMID23052323.doi:10.1159/000341977.
  78. ↑Bansal D, Undela K, D'Cruz S, Schifano F (2012). "Statin use and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies.".PLoS ONE7(10): e46691.PMID23049713.doi:10.1371/journal.pone.0046691.
  79. ↑Tan M, Song X, Zhang G, Peng A, Li X, Li M, Liu Y, Wang C (2013). "Statins and the risk of lung cancer: a meta-analysis.".PLoS ONE8(2): e57349.PMID23468972.doi:10.1371/journal.pone.0057349.
  80. ↑Zhang XL, Liu M, Qian J, Zheng JH, Zhang XP, Guo CC, Geng J, Peng B, Che JP, Wu Y (Jul 23, 2013). "Statin use and risk of kidney cancer: a meta-analysis of observational studies and randomized trials.".British Journal of Clinical Pharmacology77(3): 458–465.PMID23879311.doi:10.1111/bcp.12210.
  81. ↑Undela K, Srikanth V, Bansal D (August 2012). "Statin use and risk of breast cancer: a meta-analysis of observational studies.".Breast cancer research and treatment135(1): 261–9.PMID22806241.doi:10.1007/s10549-012-2154-x.
  82. ↑Cui X, Xie Y, Chen M, Li J, Liao X, Shen J, Shi M, Li W, Zheng H, Jiang B (July 2012). "Statin use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis.".Cancer causes & control: CCC23(7): 1099–111.PMID22562222.doi:10.1007/s10552-012-9979-9.
  83. ↑Zhang XL, Geng J, Zhang XP, Peng B, Che JP, Yan Y, Wang GC, Xia SQ, Wu Y, Zheng JH (April 2013). "Statin use and risk of bladder cancer: a meta-analysis.".Cancer causes & control: CCC24(4): 769–76.PMID23361339.doi:10.1007/s10552-013-0159-3.
  84. ↑Mayo clinic: article on interference between grapefruit and medication
  85. ↑Kane GC, Lipsky JJ (2000). "Drug-grapefruit juice interactions".Mayo Clin. Proc.75(9): 933–42.PMID10994829.doi:10.4065/75.9.933.
  86. ↑Reamy BV, Stephens MB (July 2007)."The grapefruit-drug interaction debate: role of statins".Am Fam Physician76(2): 190, 192; author reply 192.PMID17695563.
  87. ↑FDA Website Statins and HIV or Hepatitis C Drugs: Drug Safety Communication – Interaction Increases Risk of Muscle Injury
  88. ↑Istvan ES, Deisenhofer J (2001). "Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase".Science292(5519): 1160–4.PMID11349148.doi:10.1126/science.1059344.
  89. ↑89,089,1Endo A (1 November 1992)."The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors".J. Lipid Res.33(11): 1569–82.PMID1464741.Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 14 de febreiro de 2010.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  90. ↑Miettinen TA (March 1982)."Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins".Journal of Lipid Research23(3): 466–73.PMID7200504.Arquivado dendeo orixinalo 24 de xullo de 2008.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  91. ↑Saito Y, Yoshida S, Nakaya N, Hata Y, Goto Y (Jul–Aug 1991). "Comparison between morning and evening doses of simvastatin in hyperlipidemic subjects. A double-blind comparative study".Arterioscler Thromb11(4): 816–26.PMID2065035.doi:10.1161/01.ATV.11.4.816.
  92. ↑Wallace A, Chinn D, Rubin G (4 October 2003)."Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial".British Medical Journal327(7418): 788.PMC214096.PMID14525878.doi:10.1136/bmj.327.7418.788.
  93. ↑Cilla DD, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman AJ (July 1996)."Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening".Journal of Clinical Pharmacology36(7): 604–9.PMID8844442.doi:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04224.x.
  94. ↑Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986)."Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits"(PDF).Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.83(21): 8370–4.Bibcode:1986PNAS...83.8370M.PMC386930.PMID3464957.doi:10.1073/pnas.83.21.8370.
  95. ↑Laufs U, Custodis F, Böhm M (2006). "HMGCoA reductase inhibitors in chronic heart failure: potential mechanisms of benefit and risk".Drugs66(2): 145–154.PMID16451090.doi:10.2165/00003495-200666020-00002.
  96. ↑Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (May 2006). "Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation".Nat Rev Immunol6(5): 358–70.PMID16639429.doi:10.1038/nri1839.
  97. ↑Lahera V, Goicoechea M, de Vinuesa SG, Miana M, de las Heras N, Cachofeiro V, Luño J (2007). "Endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation in atherosclerosis: beneficial effects of statins".Curr Med Chem14(2): 243–8.PMID17266583.doi:10.2174/092986707779313381.
  98. ↑Blum A1, Shamburek R (April 2009). "The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis".Atherosclerosis203(2): 325–30.PMID18834985.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.022.
  99. ↑Porter KE1, Turner NA (2011). "Statins and myocardial remodelling: cell and molecular pathways".Expert Rev Mol Med13(e22).PMID21718586.doi:10.1017/S1462399411001931.
  100. ↑Sawada N, Liao JK (2014). "Rho/Rho associated coiled coil forming kinase pathway as therapeutic targets for statins in atherosclerosis".Antioxid Redox Signal20(8): 1251–67.PMID23919640.doi:10.1089/ars.2013.5524.
  101. ↑"Questions Remain in Cholesterol Research".MedPageToday.15 August 2014.
  102. ↑Thurnher M, Nussbaumer O, Gruenbacher G (Jul 2012). "Novel aspects of mevalonate pathway inhibitors as antitumor agents".Clin Cancer Res18(13): 3524–31.PMID22529099.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0489.
  103. ↑Norata GD1, Tibolla G2, Catapano AL3. (Oct 2014). "Statins and skeletal muscles toxicity: from clinical trials to everyday practice.".Pharmacol Res88:107–13.PMID24835295.doi:10.1016/j.phrs.2014.04.012.
  104. ↑Kowluru A (Jan 2008). "Protein prenylation in glucose-induced insulin secretion from the pancreatic islet beta cell: a perspective".J Cell Mol Med12(1): 164–73.PMID18053094.doi:10.1111/j.1582-4934.2007.00168.x.
  105. ↑Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM (2006)."Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial".JAMA295(13): 1556–65.PMID16533939.doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002.
  106. ↑Furberg CD (19 January 1999)."Natural Statins and Stroke Risk".Circulation99(2): 185–188.PMID9892578.doi:10.1161/01.CIR.99.2.185.
  107. ↑Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ (2008)."Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein"(PDF).NEJM359(21): 2195–207.PMID18997196.doi:10.1056/NEJMoa0807646.Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 17 de xaneiro de 2009.Consultado o 23 de xaneiro de 2016.
  108. ↑Kones R (2010)."Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease--a perspective".Drug Des Devel Ther4:383–413.PMC3023269.PMID21267417.doi:10.2147/DDDT.S10812.
  109. ↑Ferdinand KC (February 2011). "Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels?".Curr Atheroscler Rep13(1): 64–72.PMID21104458.doi:10.1007/s11883-010-0149-9.
  110. ↑Devaraj S, Siegel D, Jialal I (February 2011)."Statin therapy in metabolic syndrome and hypertension post-JUPITER: what is the value of CRP?".Curr Atheroscler Rep13(1): 31–42.PMC3018293.PMID21046291.doi:10.1007/s11883-010-0143-2.
  111. ↑Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions "Circulation2004:109:III-50-IIIi-57
  112. ↑"Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved".Drug Metab Dispos25(3): 321–31. Mar 1997.
  113. ↑"Comparison of Cytochrome P-450-Dependent Metabolism and Drug Interactions of the 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Lovastatin and Pravastatin in the Liver".DMD27(2): 173–179. 1999.
  114. ↑Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, McKenney JM, Hutchinson HG (2003). "Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals".Am. J. Cardiol.91(5A): 11C–17C; discussion 17C–19C.PMID12646338.doi:10.1016/S0002-9149(03)00004-3.
  115. ↑Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (2006)."Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials".Chin Med1(1): 4.PMC1761143.PMID17302963.doi:10.1186/1749-8546-1-4.
  116. ↑Brown Alian G., Smale Terry C., King Trevor J., Hasenkamp Rainer, Thompson Ronald H. (1976). "Crystal and Molecular Structure of Compactin, a New Antifungal Metabolite from Penicillium brevicompactum".J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11976:1165–1170.PMID945291.doi:10.1039/P19760001165.
  117. ↑Steinberg, Daniel.The Cholesterol Wars: The Skeptics vs. The Preponderance of Evidence.Academic Press, 2007, pp. 6–9.
  118. ↑"Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)".Lancet344(8934): 1383–9. November 1994.PMID7968073.doi:10.1016/S0140-6736(94)90566-5.
  119. ↑"National Inventors Hall of Fame Honors 2012 Inductees".PRNewswire. Arquivado dendeo orixinalo 26/04/2019.Consultado oMay 11,2014.
  120. ↑"How One Scientist Intrigued by Molds Found First Statin".Wall Street Journal.Consultado oMay 11,2014.
  121. ↑Wolozin B, Wang SW, Li NC, Lee A, Lee TA, Kazis LE (July 19, 2007)."Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease".BMC Medicine5(1): 20.PMC1955446.PMID17640385.doi:10.1186/1741-7015-5-20.
  122. ↑Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW (May 2007)."Statins reduce the risk of lung cancer in humans: a large case-control study of US veterans".Chest131(5): 1282–1288.PMID17494779.doi:10.1378/chest.06-0931.Arquivado dendeo orixinalo 14/06/2007.Consultado o 23/01/2016.
  123. ↑Klein BE, Klein R, Lee KE, Grady LM (June 2006)."Statin use and incident nuclear cataract".JAMA295(23): 2752–8.PMID16788130.doi:10.1001/jama.295.23.2752.
  124. ↑Golomb BA, Dimsdale JE, White HL, Ritchie JB, Criqui MH (April 2008). "Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial".Arch. Intern. Med.168(7): 721–7.PMID18413554.doi:10.1001/archinte.168.7.721.
  125. ↑Drapala, A; Sikora, M; Ufnal, M (Sep 2014). "Statins, the renin-angiotensin-aldosterone system and hypertension - a tale of another beneficial effect of statins.".Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system: JRAAS15(3): 250–8.PMID25037529.doi:10.1177/1470320314531058.
  126. ↑Mondul AM, Han M, Humphreys EB, Meinhold CL, Walsh PC, Platz EA (February 2011)."Association of statin use with pathological tumor characteristics and prostate cancer recurrence after surgery".Journal of Urology185(4): 1268–1273.PMC3584560.PMID21334020.doi:10.1016/j.juro.2010.11.089.

Véxase tamén

[editar|editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar|editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Estatina&oldid=6875486»