HLA-DQ
| MHC de clase II,DQ | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (heterodimero) | ||||||||||
 Peto de unión de DQ1 con ligando | ||||||||||
| Tipo de proteína | Receptor da superficie celular | |||||||||
| Función | Recoñecemento inmune e presentación de antíxenos | |||||||||
| ||||||||||
HLA-DQ(ouDQ) é unhaproteínaque funciona comoreceptor da superficie celularatopada encélulas presentadoras de antíxenos.É unheterodímeroαβ do tipoMHC de clase II.As cadeas α e β son codificadas por douslocichamadosHLA-DQA1eHLA-DQB1,que están un despois do outro na banda 21.3 do brazo p docromosoma 6 humano.Tanto a cadea α coma a β son moi variables. Unha persoa adoita producir dúas variantes da cadea α e dúas da β e iso xera un total de 4isoformasde DQ. Os loci DQ están en estreitoligamento xenéticoconHLA-DR,e están menos ligados aHLA-DP,HLA-A,HLA-BeHLA-C.
Diferentes isoformas de DQ poden unirse a distintos antíxenos epresentalosacélulas T.Neste proceso as células T son estimuladas para que crezan e envíen sinais áscélulas Bpara produciranticorpos.As funcións de DQ son o recoñecemento e presentación deantíxenosestraños (xeralmente proteínas derivadas de posiblespatóxenos). Pero DQ tamén intervén no recoñecemento deautoantíxenos(antíxenos propios) e na súa presentación aosistema inmunitariopara que se desenvolva unhatoleranciaa eles desde idade moi temperá.
Cando se perde a tolerancia ás proteínas propias, o DQ pode verse implicado nunhadoenza autoinmune.Dúas doenzas autoinmunes nas cales está implicado o HLA-DQ son aenfermidade celíacae adiabetes tipo 1.O DQ é mediador da autoinmunidade porque distorsona o repertorio doreceptor de célula T(TCR) durante aselección tímica.[1]As persoas portadoras deserotiposde risco, comoDQ8,teñen unha maior proporción de receptores de célula T circulantes que poden unirse áinsulina,oautoantíxenoprimario nadiabetes tipo 1.
DQ é un dos varios antíxenos implicados norexeitamento de transplantesde órganos. Como son receptores de superficie celular variables encélulas inmunitarias,estes antíxenos D, orixinalmente antíxenosHL-A4,están implicados naenfermidade de enxerto contra hóspedeque se produce cando se transplantantecidos linfoidesentre persoas. Osestudos serolóxicosde DQ recoñeceron que os anticorpos para DQ se unen principalmente á cadea β. Os serotipos usados actualmente sonHLA-DQ2,-DQ3,-DQ4,-DQ5,-DQ6,-DQ7,-DQ8e -DQ9.Como no caso deHLA-DQ1a reacción é débil coa cadea α, foi substituído nos estudos pola seroloxía de DQ5 e DQ6. A serotipificación pode identificar a maioría dos aspectos da estrutura e función das isoformas de DQ; con todo, hoxe en día aPCRespecífica de secuencia converteuse no método preferido para determinar osalelosHLA-DQA1eHLA-DQB1,xa que con frecuencia a serotipificación non pode resolver a contribucon fundamental da cadea DQ α. Isto pode compensarse examinando serotipos DR ademais dos serotipos DQ.
Estrutura, función e xenética
[editar|editar a fonte]
Función
[editar|editar a fonte]O nome "HLA DQ" describía orixinalmente un antíxeno de transplantes da categoríaMHC de clase IIdocomplexo maior de histocompatibilidadehumano; porén, isto é un artefacto da primeira era dos transplantes de órganos.
A función do HLA-DQ é a de receptor de superficie celular para antíxenos propios e estraños. Osistema inmunitariovixía a presenza de antíxenos de patóxenos cando estes son presentados por receptores MHC (como HLA-DQ). Os antíxenos MHC de clase II atópanse encélulas presentadoras de antíxenos(macrófagos,células dendríticaselinfocitos B). Normalmente, estas células presentadoras de antíxenos "presentan" a combinación receptor de clase II/antíxeno a un gran número de células T, cada unha cunha variante doreceptor de célula T(TCR) exclusiva. Unhas poucas variantes do TCR que recoñecen estes complexos DQ/antíxeno están encélulas T CD4+.Estas células T, chamadas células T axudantes, poden promover a amplificación de células B que, á súa vez, recoñecen unha porción diferente do mesmo antíxeno. Alternativamente, os macrófagos e outros megalocitos consomen células por sinalizaciónapoptóticae presentan autoantíxenos. Os antíxenos propios, no contexto correcto, forman unha poboación decélulas T regulatoriasque protexe os tecidos propios do ataque inmunitario ou autoinmunidade.
Xenética
[editar|editar a fonte]
HLA-DQ (DQ) está codificado na rexiónHLAdocromosoma 6p21.3, que clasicamente se coñecía como rexión do antíxeno "D". Esta rexión codifica as subunidades da DP,-Q e -R, que son osantíxenosprincipais doMHC de clase IIhumano. Cada unha destas proteínas teñen funcións lixeiramente diferentes e son reguladas de modo lixeiramente distinto.
O DQ está feito de dúas subunidades diferentes para formar un heterodímero αβ. Cada subunidade está codificada no seu propio "xene" (unlocuscodificante). A subunidade DQ α está codificada polo xeneHLA-DQA1e a subunidade DQ β está codificada polo xeneHLA-DQB1.Ambos os loci son variables na poboación humana (verevolución rexional).
Detección de isoformas de DQ
[editar|editar a fonte]Nas poboacións humanas DQ é altamente variable, asubunidadeβ máis que a alfa. As variantes están codificadas polos xenes HLA DQ e son o resultado depolimorfismos dun só nucleótido(SNP). Algúns SNP non casusan ningún cambio na secuencia deaminoácidos.Outros orixinan cambios en rexións que se eliminan cando se procesan as proteínas na superficie celular, e outros teñen como resultado un cambio nas rexións non funcionais da proteína, e algúns producen un cambio de función da isoforma DQ que se produce. As isoformas cambian xeralmente en canto aos péptidos aos que se unen e que presentan ás células T. Moitas das variacións das isoformas de DQ están dentro das rexións "funcionais".
Serotipificación.Osanticorposcreados contra DQ tenden a recoñecer estas rexións funcionais, na maioría dos casos na subunidade β. Como resultado, estes anticorpos poden discriminar dferentes clases de DQ baseándose no recoñecemento de proteínas DQβ similares chamadasserotipos.
Un exemplo dun serotipo éDQ2.
- Recoñece produtos xénicos HLA-DQB1*02 que inclúen produtos xénicos dos seguintes alelos:
- HLA-DQB1*02:01
- HLA-DQB1*02:02
- HLA-DQB1*02:03
Ás veces os anticorpos paraDQ2recoñecen outros produtos xénicos, como DQB1*03:03, o que causa erros de serotipificación. Debido a este erro no tipo a serotipificación non é tan fiable coma a secuenciación do xene ou a SSP-PCR.
Aínda que as isoformas DQ2 son recoñecidas polos mesmos anticorpos, e todos os DQB1*02 son funcionalmente similares, poden unirse a unha subunidade α diferente e estas variantes de isoformas αβ poden unirse a diferentes conxuntos de péptidos. Esta diferenza en canto á unión é unha característica importante que axuda a comprender as doenzas autoinmunes.
Os primeiros DQ identificados foron denominados de DQw1 a DQw3. O DQw1 (DQ1) recoñecía a cadea alfa dos alelos DQA1*01. Este grupo foi despois dividido polo recoñecemento pola cadea beta de DQ5 e DQ6. Os DQ3 son coñecidos como serotipos de antíxenos amplos, porque recoñecen un amplo grupo de antíxenos. Porén, debido a este amplo recolecemento de antíxenos a súa especificidade e a súa utilidade é algo menor do que sería desexable.
Para a tipificación máis moderna úsase oconxunto DQ2, DQ4 - DQ9.
| DQ | DQ | DQ | Frec | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Serotipo | Isoforma cis | Subtipo | A1 | B1 | %[2] | posto | ||
| DQ2 | α5-β2 | 2.5 | 05:01♣ | 02:01 | 13. | 16 | 2º | |
| α2-β2 | 2.2 | 02:01 | 02:02 | 11. | 08 | 3º | ||
| α3-β2 | 2.3 | 03:02♠ | 02:02 | 0. | 08 | |||
| DQ4 | α3-β4 | 4.3 | 03:01 | 04:02 | 0. | 03 | ||
| 03:02♠ | 04:02 | 0. | 11 | |||||
| α4-β4 | 4.4 | 04:01 | 04:02 | 2. | 26 | |||
| DQ5 | α1-β5.1 | 5.1 | 01:01 | 05:01 | 10. | 85 | 5º | |
| 01:02 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:03 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 05:01 | 0. | 71 | |||||
| α1-β5.2 | 5.2 | 01:02 | 05:02 | 1. | 20 | |||
| 01:03 | 05:02 | 0. | 05 | |||||
| α1-β5.3 | 5.3 | 01:04 | 05:03 | 2. | 03 | |||
| α1-β5.4 | 5.4 | 01:02 | 05:04 | 0. | 08 | |||
| DQ6 | α1-β6.1 | 6.1 | 01:03 | 06:01 | 0. | 66 | ||
| α1-β6.2 | 6.2 | 01:02 | 06:02 | 14. | 27 | 1º | ||
| 01:03 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| α1-β6.3 | 6.3 | 01:02 | 06:03 | 0. | 27 | |||
| 01:03 | 06:03 | 5. | 66 | 8º | ||||
| α1-β6,4 | 6.4 | 01:02 | 06:04 | 3. | 40 | 10º | ||
| α1-β6.9 | 6.9 | 01:02 | 06:09 | 0. | 71 | |||
| DQ7 | α2-β7 | 7.2 | 02:01 | 03:01 | 0. | 05 | ||
| α3-β7 | 7.3 | 03:01 | 03:01 | 0. | 16 | |||
| 03:03♠ | 03:01 | 6. | 45 | 7º | ||||
| 03:01 | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| 03:02♠ | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| α4-β7 | 7.4 | 04:01 | 03:01 | 0. | 03 | |||
| α5-β7 | 7.5 | 05:05♣ | 03:01 | 11. | 06 | 4º | ||
| α6-β7 | 7.6 | 06:01 | 03:01 | 0. | 11 | |||
| DQ8 | α3-β8 | 8.1 | 03:01 | 03:02 | 9. | 62 | 6º | |
| 03:02♠ | 03:02 | 0. | 93 | |||||
| DQ9 | α2-β9 | 9.2 | 02:01 | 03:03 | 3. | 66 | 9º | |
| α3-β9 | 9.3 | 03:02 | 03:03 | 0. | 79 | |||
| ♠DQA1*03:02 & *03:03 non resolto;♣DQB1*05:01 & *05:05 ,e algúns *03:03 son resolvibles por haplotipo | ||||||||
Tipificación xenética.Coa excepción de DQ2 (*02:01), que ten unha capacidade de detección do 98 %, a serotipificación ten inconvenientes en precisión relativa. Ademais, para moitos estudos de tipificación xenética de HLA non ofrece unha vantaxe moito maior sobre a serotipificación, pero no caso do DQ existe a necesidade de facer unha identificación precisa de HLA-DQB1 e HLA-DQA1 que non pode proporcionar a setrotipificación.
A funcionalidade das isoformas depende da súa composición αβ. A maioría dos estudos indican unha ligazón cromosomica entre os xenes DQA1 e DQB1 causantes de enfermidades. Polo tanto, o compoñente DQA1, α, é tan importante coma DQB1. Un exemplo disto é DQ2, o cal é un mediador daenfermidade celíacae dadiabetes tipo 1pero só ćando está presente a subunidade α5.Esta subunidade pode ser codificada tanto por DQA1*05:01 coma por DQA1*05:05. Cando o xene DQ2 que codifica a cadea β está no mesmo cromosoma que a isoforma da subunidade α5,entón os individuos que teñen este cromosoma teñen un risco moito maior de ter esta enfermidade. Cando os alelos DQA1 e DQB1 están ligados desta maneira, forman unhaplotipo.O haplotipo DQA1*05:01-DQB1*02:01 chámase haplotipo DQ2.5, e o DQ que resulta é α5β², que é o "haplotipo cis" ou isoforma "cromosómica cis" de DQ2.5.
Para detectar estas posibles combinación úsase unha técnica chamada SSP-PCR (PCR de cebador específico de secuencia). Estas técnicas funcionan porque, fóra dunhas poucas áreas de África, coñecemos a gran maioría dos alelos DQ de todo o mundo. Oscebadoresouprimersson específicos para os DQ coñecidos e así, se se detecta un produto iso significa que ese motivo xenético está presente. Isto ten como resultado unha tipificación cunha precisión de case o 100 % dos alelos DQA1 e DQB1.
Isoformas funcionalmente unicas e isoformas sinónimas doutras isoformas.Abase de datosIMGT/HLA tamén proporcionaaliñamentosde varios alelos, estes aliñamentos mostran rexións variables e conservadas. Ao examinarmos a estrutura destas rexións variables con diferentesligandosunidos (como o MMDB) pode verse cales residuos quedan en estreito contacto con péptidos e cales teñencadeas lateraisque son distais. Os cambios a máis de 10ángstromsde distancia xeralmente non afectan a unión de péptidos. A estrutura doHLA-DQ8/péptido insulínico no NCBIpode verse conCn3DouRasmol.En Cn3D pode salientarse o péptido e despois seleccionarse os aminoácidos situados a 3 ángstroms ou máis do péptido. As cadeaas laterais que quedan próximas ao péptido poden identificarse e despois examinarse enaliñamentos de secuenciasna base de datos IMGT/HLA. Calquera pode descargar osoftwaree a secuencia.
Efectos da heteroxeneidade do emparellamento de isoformas
[editar|editar a fonte]Como un receptor DQ presentador de antíxenos do MHC de clase II funciona comodímeroque contén dúas subunidades proteicas, alfa (produto xénico DQA1) e beta (produto xénico DQB1), é un heterodímero DQ. Estes receptores poden facerse a partir de conxuntos alfa+beta de doushaplotiposDQ diferentes, un conxunto procedente docromosomamaterno e outro do paterno. Se unha persoa porta o haplotipo -A-B- dun proxenitor e o -a-b- do outro proxenitor, esa persoa producirá dúas isoformas alfa (A e a) e dúas beta (B e b). Isto pode producir 4 heterodímeros receptores lixeiramente diferentes (ou máis simplemente, isoformas DQ). Dúas isoformas teñen o emparellamento de haplotipo cis (AB e ab) e outras dúas o emparellamento de haplotipo trans (Ab e aB). Dita persoa é un dobreheterocigotopara estes xenes, que é a situación máis común no DQ. Se unha persoa porta os haplotipos -A-B- e -A-b- entón poderá producir só dous DQ (AB e Ab), pero se unha persoa porta os haplotipos -A-B- e -A-B- entón só pode producir a isoforma AB do DQ, e sería un dobrehomocigoto.Na enfermidade celíaca, certos homocigotos teñen un maior risco de ter a enfermidade e algunhas complicacións específicas da enfermidade celíaca como olinfoma de células T asociado á enteropatía sensible ao glute.
Homocigotos e dobres homocigotos
Os homocigotos nos loci DQ poden ter un risco diferente de ter a enfermidade. En ratos, por exemplo, os que teñen dúas copias dun haplotipo similar ao DQ chamado Iabé máis probable que progresen cara a unha enfermidade mortal comparados cos ratos heterocigotos só para o alelo beta (MHC IAαb/ IAαb,IAβb/ IAβbm12). En humanos, os homocigotos DQ2.5/DQ2 é varias veces máis probable que teñan a enfermidade celíaca que os individuos DQ2.5/DQX.[3]Os homocigotos DQ2/DQ2 teñen un risco elevado de desenvolvercomplicacións gravesda enfermidade.[4]
Implicación dos haplotipos trans na enfermidade
Hai algunhas controversias na literatura sobre se as isoformas trans son realmente relevantes. Estudos xenéticos recentes daenfermidade celíacarevelaron que os produtos xénicos DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 explican a enfermidade non ligada ao haplotipo que produce DQ8 e DQ2.5, o que suxire fortemente que as isoformas trans poden estar implicadas na enfermidade. Mais, neste exemplo, sábese que o transproduto é case idéntico a unha "isoforma" cis coñecida producida por DQ2.5. Hai outras probas de que algúns haplotipos están ligados á enfermidade pero mostran un ligamento neutro cando están presentes outros determinados halotipos. Actualmente, descoñécese o nesgo da frecuencia relativa dunha isoforma cara ao emparellamento cis; sábese que se presenta nalgunhas isoformas trans.
Función de DQ na autoinmunidade
[editar|editar a fonte]Os xenes HLA-D (-P, -Q,-R) son membros da familia xénica docomplexo maior de histocompatibilidade(MHC) e teñen análogos noutras especies de mamíferos. En ratos oo locus MHC coñecido como IA é homólogo do HLA DQ humano. Variasdoenzas autoinmunesque se producen en seres humanos que están mediadas polo DQ tamén poden inducirse en ratos, no cal son mediadas polo IA. Amiastenia graveé un exemplo de tales enfermidades.[5]Establecer unha ligazón entre sitios específicos e autoantíxenos é máis difícil debido á complexa variación dosheterólogoshumanos, pero observáronse diferenzas sutís na estimulación de células T asociada con tipos de DQ.[6]Estes estudos indican que potencialmente un pequeno cambio ou incremento na presentación dun posible autoantíxeno pode ter como resultado a autoinmunidade. Isto pode explicar por que hai a miúdo unha ligazón con DR ou DQ, pero a ligazón adoita ser feble.
Evolución rexional
| Coñecido | HLA-DQ | Potenciais | |
|---|---|---|---|
| Locus: | A1 | B1 | combinacións |
| Alelos | 33 | 78 | 2475 |
| Subunidade: | α | β | isoformas |
| Cadeas maduras | 24 | 58 | 1392 |
| Variantes de contacto* | ~9 | 40 | 360 |
| Caucasianos (EUA) | |||
| Variantes de contacto (CV) | 7 | 12 | 84 |
| Haplotipos CV | 30 | ||
| *As subunidades varían nun raio de 9 Å do péptido en DQ2.5 ou DQ8 | |||
Moitos HLA DQ estiveron baixo selección positiva durante decenas de miles de anos ata potencialmente centos de miles nalgunhas rexións. A medida que as persoas emigraron tenderon a perder haplotipos e no proceso perderon diversidade alélica. Por outra parte, ao chegaren a novos lugares afastados, a selección ofrecería forzas selectivas descoñecidas que terían favorecido inicialmente a diversidade nos destinos onde se estableceron. Por un proceso descoñecido, ocorreu unha evolución rápida, como se observou nas poboacións indíxenas de Suramérica (Parham e Ohta, 1996, Watkins 1995), e apareceron rapidamente novos alelos. Este proceso pode ter o beneficio inmediato de ser positivamente selectivo nese novo ambiente, pero estes novos alelos poderían tamén ser "frouxos" nunha perspectiva selectiva, tendo efectos colaterais se cambia a selección. A táboa da esquerda demostra como a diversidade absoluta a nivel global tradúcese nunha diversidade relativa a nivel rexional.
Combinacións DQ heterocigotas e enfermidades
[editar|editar a fonte]| DQ2.5 | DQ8 | DQ2.5/8 | |
|---|---|---|---|
| Suecia | 15.9 | 18.7 | 5.9 |
| Xalisco | 11.4 | 22.8 | 5.2 |
| Inglaterra | 12.4 | 16.8 | 4.2 |
| Casaco | 13.1 | 11 | 2.9 |
| Uigur | 12.6 | 11.4 | 2.9 |
| Finlandia | 9 | 15.7 | 2.8 |
| Polonia | 10.7 | 9.9 | 2.1 |
Heterocigotos DQ2.5/DQ8
[editar|editar a fonte]A distribución destexenotipoé en gran medida o resultado de mesturas entre pobos orixinados no leste e centro de Asia e pobos orixinados no oeste e centro de Asia. As maiores frecuencias, por apareamento aleatorio, espéranse en Suecia, pero bolsas de altos niveis tamén se atopan en México, e existe un risco de enfermidades de maior rango en Asia Central.
As enfermidades que parecen incrementarse en heterocigotos son a enfermidade celíaca e a diabetes tipo 1. Novas evidencias mostraron un maior risco de diabetes tipo 1 de comezo tardío en heterocigotos (o cal inclúe a ambigua diabetes tipo 1/tipo 2). O 95 % dos pacientes de enfermidade celíaca son positivos para DQ2 ou DQ8.[7]
Notas
[editar|editar a fonte]- ↑Rubio García, Arcadio; Paterou, Athina; Lee, Mercede; Sławiński, Hubert; Ferreira, Ricardo; Landry, Laurie G.; Trzupek, Dominik; Teyton, Luc; Szypowska, Agnieszka; Wicker, Linda S.; Nakayama, Maki (2021-09-06)."HLA class II mediates type 1 diabetes risk by anti-insulin repertoire selection".bioRxiv(eninglés):2021.09.06.458974.doi:10.1101/2021.09.06.458974.
- ↑Klitz W, Maiers M, Spellman S, et al. (outubro de 2003). "New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans".Tissue Antigens62(4): 296–307.PMID12974796.doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x.
- ↑Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007)."HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease".Scand. J. Gastroenterol.42(1): 48–53.PMID17190762.doi:10.1080/00365520600789859.
- ↑Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007)."Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of single-centre experience".Gut56(10): 1373–8.PMC2000250.PMID17470479.doi:10.1136/gut.2006.114512.
- ↑Atassi MZ, Oshima M, Deitiker P (2001). "n the initial trigger of myasthenia gravis and suppression of the disease by antibodies against the MHC peptide region involved in the presentation of a pathogenic T-cell epitope".Crit Rev Immunol21(1–3): 1–27.PMID11642597.doi:10.1615/CritRevImmunol.v21.i1-3.10.
- ↑Deitiker PR, Oshima M, Smith RG, Mosier DR, Atassi MZ (2006). "Subtle differences in HLA DQ haplotype-associated presentation of AChR alpha-chain peptides may suffice to mediate myasthenia gravis".Autoimmunity39(4): 277–288.PMID16891216.doi:10.1080/08916930600738581.
- ↑Fasano, Alessio(2011)."Dr".Physiol Rev91.Arquivado dendeo orixinalo 04 de marzo de 2016.Consultado o 18 de abril de 2024.
