Inflamación

Ainflamación(dolatíninflammatio:acender, facer lume) é a forma de manifestarse de moitas doenzas, que consiste nunha resposta inespecífica fronte ás agresións do medio (patóxenos, irritantes, células danadas^[1]), e está xerada polos axentes inflamatorios. A resposta inflamatoria ocorre só en tecidos conectivos vascularizados e xorde coa finalidade defensiva de illar e destruír o axente daniño, e para reparar o tecido ou órgano danado. Considérase un mecanismo deinmunidade innata,estereotipado, en contraste coareacción inmune adaptativa,específica para cada tipo de axente infeccioso.^[2]Os signos clásicos da inflamación aguda son dor, calor, rubor, inchamento e perda de función.

Inflamación non é sinónimo deinfección,porque poden darse inflamacións sen infección, e mesmo nos casos en que a inflamación está causada por unha infección, a infección é causada por un microorganismo, pero a inflamación é simplemente unha das respostas do organismo ante os patóxenos.

Unha inflamación prolongada pode destruír os tecidos, e a destrución progresiva dos tecidos comprometería a supervivencia do organismo. Porén, a inflamación crónica pode tamén orixinarse por enfermidades propias do organismohóspedecomo por exemplo afebre do feo(en alérxicos),aterosclerose,artrite reumatoide,e mesmocancro(por exemplo,carcinoma de vesícula biliar). Por isto a inflamación está normalmente moi regulada polo corpo.

A inflamación pode clasificarse enagudaecrónica.A inflamación aguda é a resposta inicial do corpo a estímulos daniños e orixínase polo aumento do movemento deplasma sanguíneoe leucocitos (especialmentegranulocitos) desde o sangue cara aos tecidos danados. Propágase unha cascada de eventos bioquímicos que madura a resposta inflamatoria, a cal implica aosistema vascularlocal, osistema inmune,e varias células nos tecidos lesionados. A inflamación prolongada, coñecida como inflamación crónica, causa un cambio progresivo no tipo de células presentes no sitio da inflamación e caracterízase pola destrución simultánea e curación do tecido debido ao proceso inflamatorio. O maior probema que pode darse na inflamación é que a defensa se dirixa tanto cara aos axentes daniños coma aos non daniños, de maneira que provoque lesións entecidosou órganos sans.

A inflamación identifícase xeralmente enmedicinaco sufixo -ite(farinxite,larinxite,colite,conxuntivite...).

Axentes inflamatorios

Axentes biolóxicos:bacterias,virus,parasitos,fungos.As células demamíferosdispoñen de receptores que detectan a presenza de microbios. Entre os receptores máis importantes están osreceptores de tipo Toll,que detectan bacterias, virus e fungos, e desencadean vías desinalizaciónque estimulan a produción de diferentes mediadores.
Axentes ou condicións que producennecrosedos tecidos afectados: as células necróticas liberan moléculas que activan a resposta inflamatoria, comoácido úrico,ADPou mesmoADN;entre estes axentes temos:
- Axentes físicos: radiacións, frío, calor,raios ultravioleta.
- Axentes químicos: velenos,toxinas.
- Traumatismos e corpos estraños, que inducen inflamación porque danan os tecidos (necrose) ou achegan microbios.
- Alteracións vasculares:como por exemplo as que producenisquemia.
Alteracións inmunitarias:como por exemplo as respostas dehipersensibilidadeou asautoinmunes;nestes casos é a propia resposta inmunitaria a que induce a inflamación, que é a causa principal do dano tisular.

Evolución histórica

Nas primeirascivilizaciónsexisten testemuñas de que tiñan coñecemento da inflamación e do seu proceso decuración;os primeiros escritos aparecen en papirosexipciosque datan do 3000 a.de C.

EnGreciaeRomaexisten escritos deCelso,que identificaban catro signos cardinais da inflamación. Posteriormente,Galenoengadiu o quinto signo.^[3]

Actualmente, poden recoñecerse os seus cinco signos cardinais, que son:

Tumefacción.Aumento dolíquido intersticiale formación dunedema.
Rubor.Arroibamento, debido principalmente aos fenómenos de aumento de presión porvasodilatación.O maior fluxo sanguíneo na zona fai que esta teña unha cor máis vermella.
Calor.Aumento datemperaturada zona inflamada. Débese á vasodilatación e ao incremento do consumo local deoxíxeno.
Dor.Adoraparece como consecuencia da liberación de substancias que poden provocar a activación dos nociceptores, tales como asprostaglandinas.Estes catro constitúen atétrade de Celsiusde signos.
Perda ou diminución da función.Chamado 5º signo deVirchow(funciónlaesa).

En 1793, ocirurxiánescocésHuntersalientou algo que actualmente se considera obvio: "A inflamación non é unhaenfermidade,senón unha resposta inespecífica que produce un efecto saudable no organismo no que ten lugar ".Cohnheim(1839-1884) foi o primeiro investigador que utilizou omicroscopiopara observarvasos sanguíneosinflamados en membranas finas e translúcidas, como omesenterioe a lingua dara.Coa observación das alteracións iniciais do fluxo sanguíneo, oedemaposterior ao incremento da permeabilidade vascular, amigraciónleucocitaria, este autor realizou grandes contribucións. ObiólogorusoMetchnikoffdescubriu o proceso dafagocitoseao observar a inxestión de espiñas de rosal polosamebocitosdaslarvasdeestrelas de mar,e debacteriasporleucocitosdemamífero(1882); a conclusión deste investigador foi que o obxectivo da inflamación era o de facer chegar as células con capacidade fagocitaria á zona da lesión para que fagocitaran os axentes infecciosos. Con todo, ao pouco tempo quedou claro que tanto os factores celulares (fagocitos) como os factores séricos (anticorpos) eran imprescindibles para a defensa fronte amicroorganismos,e por estes descubrimentosElie MetchnikoffePaul Ehrlich(que desenvolveu a teoría humoral) compartiron oPremio Nobel de Medicinaen1908.

A estes nomes débese engadir o deThomas Lewisque, por medio de experimentos sinxelos sobre a resposta inflamatoria dapel,estableceu o concepto de que diversas substancias químicas inducidas localmente polo estímulo dunha lesión, como ahistamina,son factores mediadores das alteracións vasculares da inflamación. Este concepto fundamental constitúe a base dos importantes descubrimintos dos mediadores químicos da inflamación e da posibilidade de utilizar fármacosantiinflamatorios.

Lewis chamou aos mediadores químicos da inflamación "H1",e definiu a tripla resposta ante a agresión que consistía en:

Eritemacentral
Inchamento
Eritema periférico

Dependendo das características temporais da inflamación definimos dous tipos de resposta, que son: inflamación aguda e inflamación crónica.

Inflamación aguda

A fase aguda da inflamación é unhareacción inmune innata.Na inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos, alteración da permeabilidade vascular e modificaciónsleucocitarias.^[4]

Cambios hemodinámicos no calibre e no fluxo

Despois dun período inconstante e transitorio devasoconstriciónarteriolar, prodúcesevasodilataciónehiperemiaactiva (aumento de fluxo sanguíneo na zona da lesión), que causa arroibamento e aumento da temperatura. Despois prodúcese un período de hiperemia pasiva na que diminúe o fluxo por un aumento da permeabilidade microvascular con extravasación de líquido e aumento da viscosidade sanguínea nos vasos de menor calibre, que é o que se denominaestase(parálise total do fluxo). A medida que evoluciona a estase prodúcese a orientación periférica (marxinación) dos leucocitos, que se adhiren aoendoteliovascular, atravesan a parede vascular e diríxense aointersticio.

Paso a paso (aínda que estes procesos ocorren superpoñéndose) o que se observa é o seguinte:

Migración de neutrófilos porquimiotaxecara ao foco de infección.

1- Vasodilatacion arteriolar e capilar, que provoca a apertura de capilares e vénulas; inducida pola acción de diferentes mediadores da inflamación sobre omúsculo liso vascular,principalmentehistaminaeóxido nítrico.

2- Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo (hiperemia) polas arteriolas, que é a causa da aparición deeritema(cor vermella) no sitio da inflamación;

3- Aumento da permeabilidade da microvasculatura: saída dunexsudadoinflamatorio cara aos tecidos extravasculares e aparición deedemainflamatorio.

4- Acumulación anormal e excesiva de sangue: a saída de líquido provoca un aumento da viscosidade do sangue, o cal aumenta a concentración dosglóbulos vermellos(conxestión venosa).

5- Diminución da velocidade do sangue en pequenos vasos (estase sanguínea).

6- Acumulación periférica dosleucocitos:marxinación e pavimentación leucocitaria.

7- Ao mesmo tempo, ascélulas endoteliaisson activadas polos mediadores da inflamación, expresando moléculas nas súas membranas que favorecen a adhesión dos leucocitos, fundamentalmente osneutrófilos.

8- Paso de leucocitos (neutrófilos en primeiro lugar, seguidos polosmacrófagos) desde os vasos ao intersticio: migración celular, con formación do infiltrado inflamatorio. Denomínasediapédese.

Ademais, durante a fase de reparación que segue á inflamación aguda e durante a inflamación crónica prodúcese un fenómeno de proliferación de vasos sanguíneos denominadoanxioxénese.

Alteración da permeabilidade vascular

En condicións normais oendotelionon permite a saída deproteínase o intercambio prodúcese porpinocitose.Durante a inflamación, altéranse as bases morfolóxicas do endotelio pola acción dos mediadores químicos, producíndose unha alteración dasunións celularese as cargas negativas damembrana basal:MajnoePaladeviron aberturas entre as células que non estaban rotas. Xeralmente, este efecto prodúcese nasvénulas,mais se é moi intenso chega aoscapilarese prodúcese a extravasación por rotura.

A saída de líquidos, proteínas e células a partir do sangue denomínaseexsudación.É importante distinguir os seguintes conceptos:^[4]

unexsudadoé un líquido extracelular moi denso que contén unha alta concentración de proteínas e restos celulares; a súa presenza implica unha reacción inflamatoria;
untransudadoé un fluído con baixo contido en proteínas (contén sobre todoalbumina); é un ultrafiltrado do plasma debido á existencia dunha diferenza depresión osmóticaou hidrostática a través da parede dun vaso, sen aumento da permeabilidade vascular nin proceso inflamatorio;
unedemaé un exceso de líquido no tecido intersticial, que pode ser un exsudado ou un transudado;
opusé unexsudado purulentoinflamatorio rico en leucocitos (sobre todo neutrófilos), restos de células mortas e, en moitos casos, microbios.

O aumento da permeabilidade vascular xérase por varios mecanismos, que poden producirse simultaneamente:^[4]

Contracción das células endoteliais

É o mecanismo máis común, desencadeado por diferentes mediadores inflamatorios, como ahistamina,abradicinina,osleucotrienose asubstancia P,entre outros. Estas substancias provocan a contracción brusca, porfosforilación oxidativa,dos filamentos deactinaemiosinadas células endoteliais que se retraen, de forma que os espazos interendoteliais aumentan. Despois o citoesqueleto reorganízase para manter a contracción durante máis tempo. As substancias inflamatorias deben disolver amembrana basaldestas aberturas.

Dano endotelial

Anecrosedas células endoteliais provoca a súa separación da parede do vaso, creando desta forma unha abertura no mesmo. Pode producirse en feridas graves, como queimaduras, ou pola acción tóxica de microbios que afectan directamente ao endotelio. Os neutrófilos que se adhiren ás células endoteliais tamén poden danalas. Neste caso, a perda de líquido continúa ata que se forma untromboou se repara o dano.

Aumento da transcitose

O transporte de fluídos e proteínas a través das propias células endoteliais (e non entre elas) pode realizarse por medio de canais que se forman a partir devacúolosevesículasnon recubertas interconectadas (denominado orgánulo vesiculovacuolar). Parece que oVEGFestimula o número e o tamaño destes canais.

Respostas dos vasos linfáticos

En condicións normais, osistema linfáticofiltra e controla as pequenas cantidades de líquido extravascular que se perderon nos capilares. Durante a inflamación, a cantidade de líquido extracelular aumenta, e o sistema linfático participa na eliminación do edema. Neste caso unha maior cantidade de leucocitos, restos celulares e microbios pasa álinfa.Como ocorre cos vasos sanguíneos, os linfáticos tamén proliferan nos procesos inflamatorios, para así atenderen ao incremento da demanda. Pode ocorrer que os vasos linfáticos se inflamen de forma secundaria (linfanxite), ou que se inflamen osganglios(linfadenite), a causa dahiperplasiados folículos linfoides e ao maior número de linfocitos e macrófagos.

Modificacións leucocitarias

Os leucocitos fagocitan os patóxenos, destrúen as bacterias e os microorganismos, e degradan o tecido necrótico, pero tamén poden prolongar a lesión tisular ao liberarenencimas,mediadores químicos eespecies reactivas do oxíxeno(ERO,ou, en inglés, ROS; tamén denominados radicais libres do oxíxeno, RLO). Os dous grupos de leucocitos máis importantes nun proceso de inflamación son os polimorfonuclearesneutrófilos(PMN) e osmacrófagos.^[4]

Otecido conxuntivocontén macrófagos emastocitos,que son células sentinelas que poden recoñecer a presenza de microbios, células mortas ou corpos estraños. Os macrófagos son os elementos principais no inicio do proceso de inflamación, xa que posúen receptores específicos que recoñecen microbios e células mortas. Cando recoñecen estes elementos, os macrófagos producen ascitocinas IL-1eTNF-α,que desecadean a inflamación propiamente dita actuando sobre ascélulas endoteliaisdos vasos sanguíneos próximos (sobre todo as vénulas post-capilares), para permitiren a migración transendotelial dos leucocitos.

Osmastocitosreaccionan ao estrés físico que se detecta nos tecidos (calor, frío, presión) e producen os mediadoresserotoninaehistamina,que son potentes axentes vasoactivos que actúan sobre a contracción e a permeabilidade dos vasos, tanto arteriais coma venosos.

Como consecuencia da activación de macrófagos e mastocitos, prodúcese a liberación dos mediadores químicos da inflamación. Estes mediadores inducen vasodilatación na zona afectada, o que provoca a saída de líquido do sangue cara aos tecidos, xerando unedema.Por esta razón, a viscosidade do sangue aumenta, debido ao aumento de concentración dos glóbulos vermellos, o que provoca un descenso no fluxo sanguíneo (estase). Nestas condicións hemodinámicas, os leucocitos redistribúense en posición periférica, un fenómeno denominadomarxinación.A continuación, os leucocitosrodansobre a superficie do endotelio, establecendo contactos transitorios coascélulas endoteliais,soltándose e volvéndose a unir. Finalmente, os leucocitosadhírensefirmemente ao endotelio, antes de iniciaren amigracióna través dos capilares (ver o apartado "Diapédese").

Os leucocitos que atravesaron os capilares diríxense cara á zona afectada por un proceso dequimiotaxe.Unha vez alí, fagocitan os microbios e destrúenos, xerando a produción depus.O pus será eliminado cara ao exterior se a lesión está en contacto co exterior, ou xerará unabscesose a zona onde se formou o pus está no interior dun órgano.

Unha vez eliminado o pus (de xeito natural ou por intervención cirúrxica en caso de absceso), os macrófagos e os linfocitos reparan o tecido danado pola inflamación aguda. O dano tisular cáusano xeralmente os neutrófilos, que son moi numerosos e liberan encimashidrolíticoseradicais libresque danan os tecidos. A reparación prodúcese grazas aos macrófagos, que estimulan aosfibroblastosa sintetizarcoláxenoe ás células endoteliais a xerar novos vasos, por medio dasecrecióndefactores de crecemento.Porén, a reparación é sempre incompleta, xa que non se recupera a estrutura orixinal: as glándulas e os pelos da zona non se rexeneran.

A natureza dos leucocitos infiltrados varía segundo o momento da resposta inflamatoria e o tipo de estímulo. Na maior parte dos casos de inflamación aguda, osneutrófilos(PMN) predominan durante as primeiras 6-24 horas, e despois son substituídos pormonocitosen 24-48 horas. A rápida aparición dos neutrófilos débese a que son máis abundantes no sangue, responden máis rápido ás quimiocinas e únense máis fortemente ás moléculas de adhesión que aparecen nas células endoteliais activadas, como asselectinas EeP.Porén, despois de entraren nos tecidos, os neutrófilos teñen unha vida media curta: sofrenapoptosee desaparecen despois de 24-48 horas. Os monocitos responden máis a modo, pero non só sobreviven nos tecidos, senón que ademais proliferan e dan lugar aos macrófagos, de maneira que se converten na poboación dominante nas reaccións inflamatorias crónicas. Con todo, nalgúns casos as poboacións de leucocitos poden variar: en infeccións porPseudomonas,os neutrófilos recrútanse de forma continua durante varios días, e en infeccións virais, oslinfocitosson os primeiros en chegar, por exemplo.

Mediadores da inflamación

Estes mediadores son pequenas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas,leucotrienosetromboxanos),aminoácidosmodificados (histamina,serotonina) e pequenas proteínas (citocinas,factores de crecemento,interleucinas...) que representan información específica destinada ás células con capacidade de utilizar esta información porque presentan osreceptoresespecíficos axeitados na súamembrana plasmática.Os mediadores da inflamación son de orixe plasmática (sintetizados polo fígado) ou celular.^[4]

Metabolitos do ácido araquidónico

Oácido araquidónico(AA) é un derivado do ácido graxo esencialácido linoleico,con moitos enlaces dobres, que está normalmente esterificado en forma defosfolípidonas membranas celulares. O ácido araquidónico libérase por acción dasfosfolipasescelulares, a partir de calquera célula activada (plaquetas), estresada ou a punto de morrer pornecrose.Unha vez liberado, o ácido araquidónico pode metabolizarse por dúas vías:

asciclooxixenases(a forma constitutivaCOX-1e a inducibleCOX-2) xeran intermediarios que, despois de seren procesados por encimas específicos, producen asprostaglandinas(PGD2 producida por mastocitos, PGE2 por macrófagos e células endoteliais, entre outros) e ostromboxanos(TXA2,o principal metabolito do ácido araquidónico xerado polas plaquetas); o endotelio vascular carece de tromboxano sintetase, pero posúe unha prostaciclina sintetase, e por tanto, xeraprostaciclina(PGI2);
aslipoxixenasesxeran intermediarios dosleucotrienose aslipoxinas.

Os derivados do ácido araquidónico (tamén denominadoseicosanoides) serven como sinais intra ou extracelulares nunha gran variedade de procesos biolóxicos, entre eles a inflamación e ahemostase.Os seusefectos principaisson:

prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación,dorefebre;
prostaciclinas(PGI2): vasodilatación e inhibición da agregaciónplaquetaria;
tromboxanos (TXA2): vasoconstrición e activación da agregación plaquetaria;
leucotrienos: LTB4 é quimiotáctico e activador dos neutrófilos; os outros leucotrienos son vasoconstritores, inducen o broncoespasmo e aumentan a permeabilidade vascular (moito máis potentes ca a histamina);
lipoxinas: vasodilatación, inhibición da adhesión dos neutrófilos; estes metabolitos do ácido araquidónico producen unha diminución da inflamación, polo que interveñen na detención da inflamación; a diferenza do resto dos derivados do ácido araquidónico, necesitan de dous tipos celulares para a súa síntese: os neutrófilos producen intermediarios da síntese, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas ao interaccionaren cos neutrófilos.

Aminas vasoactivas: histamina e serotonina

Ahistaminae serotonina son as dúas principaisaminasvasoactivas, chamadas así pola súa importante acción sobre os vasos. Almacénanse xa preformados engránulos,dentro das células que os producen, polo que son mediadores precoces da inflamación. O principal produtor dehistaminaé omastocito,aínda que tamén se produce polosbasófilose as plaquetas. No caso dos mastocitos, a histamina libérase cando estas células producen desgranulación, en resposta a diferentes tipos de estímulos:

dano físico, como traumatismo, frío ou calor;
unión deanticorposaos mastocitos, que é a base das reacciónsalérxicas;
unión de elementos dosistema do complementodenominadosanafilotoxinas(sobre todo C3a, C5a);
proteínas que inducen a liberación de histamina derivadas de leucocitos;
neuropéptidos(por exemplo, asubstancia P;
citocinas (IL-1,IL-8).

A histamina dilata as arteriolas e aumenta a permeabilidade das vénulas. É o principal mediador do aumento transitorio inmediato da permeabilidade vascular, producindo espazos interendoteliais nas vénulas que favorecen a saída do exsudado plasmático. Este efecto realízase a través dereceptores H1presentes nas células endoteliais.

Aserotoninaé outro mediador preformado que produce efectos similares. Está presente nas plaquetas e en certas células neuroendócrinas, por exemplo no tracto gastrointestinal. A liberación de serotonina (e histamina) actívase cando as plaquetas se agregan en contacto co coláxeno, atrombina,ADPe complexos antíxeno-anticorpo (verHemostase).

Citocinas

Ascitocinasson pequenas proteínas (entre 5 e 20kDa) que permiten o intercambio de información entre as diferentes células durante o proceso de inflamación, ahematopoesee as respostas inmunes. Os factores de crecemento que utilizan as células epiteliais para estimular a súa renovación son tamén citocinas.

En xeral, as citocinas poden considerarse en certo modo similares ahormonaspero cun raio de acción limitado, a excepción daIL-1e oTNF-α,que se pode considerar que funcionan como verdadeiras hormonas, transmitindo información a través de todo o organismo.

As citocinas liberadas polos macrófagos durante a inflamación van afectar ás células endoteliais, aos neutrófilos (durante a fase aguda) e despois aosfibroblastose de novo ás células endoteliais durante a fase de reparación. A información emitida por unha citocina só será recibida por aquelas células que presenten receptores específicos para esa citocina. As mensaxes das citocinas son múltiples; as principais son:

a proliferación (factores de crecemento);
a diferenciación;
a migración (quimiocinas);
aapoptose(familia TNF);
acción pro-inflamatoria (IL-1 e TNF-α);

Algunhas mensaxes moi importantes, como a estimulación dos linfocitos T, son emitidas por moitas citocinas. Esta redundancia asegura a transmisión da información.

Factor activador das plaquetas

Ofactor activador das plaquetas(PAF) é outro mediador derivado de fosfolípidos. Atópase en plaquetas, mastocitos, basófilos, neutrófilos,monocitos,macrófagos e células endoteliais. As súas accións principais son:

agregación das plaquetas;
vasoconstrición ebroncoconstrición;
adhesión leucocitaria ao endotelio;
quimiotaxe;
desgranulación eexplosión oxidativa;
activación da síntese deeicosanoides.

Óxido nítrico

Oóxido nítrico(NO) é un gas soluble producido nalgunhasneuronasdocerebro,macrófagos e células endoteliais. Actúa de formaparácrina(acción curta e local) sobre as células diana, a través da indución da formación deGMPc,que inicia unha serie de eventos intracelulares que causan a relaxación domúsculoliso (vasodilatación). A vida mediain vivodo NO é moi curta, polo que só actúa sobre as células moi próximas ao lugar de produción.

O NO sintetízase a partir de L-arxininapoloencimaNO-sintase (NOS). Hai tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). As dúas primeiras son constitutivas,exprésansea niveis baixos e poden activarse rapidamente aumentando os niveis de calcio intracelular. Porén, a iNOS actívase soamente cando os macrófagos e outras células son activados por citocinas (comoIFN-γ) ou produtos microbianos.

Radicais libres do oxíxeno

Os radicais libres do oxíxeno (RLO) son un tipo deespecies reactivas do oxíxeno(ERO, ou, en inglés, ROS). Estes radicais poden liberarse ao medio extracelular polos leucocitos despois de que estes foran activados pola presenza de microbios, quimiocinas,complexos inmunes,ou despois dafagocitose.A súa produción depende da activación do sistemaNADPH oxidase.As principais especies producidas intracelularmente son o aniónsuperóxido(O2~), operóxido de hidróxeno(H₂O₂) e o radicalhidroxilo(*OH). O anión superóxido pode combinarse co óxido nítrico para formarespecies reactivas do nitróxeno(RNS). Estas substancias atacan todos os compoñentes biolóxicos (ADN, proteínas, lípidos...), arrincándolleselectrónsou átomos de hidróxeno ou adicionándose sobre os enlaces dobres, xa que funcionan como potentes oxidantes. Xa que logo, a consecuencia é a alteración e a posterior perda de función das moléculas afectadas.

A liberación extracelular destas potentes substancias a baixas concentracións activan quimiocinas, citocinas e moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando a resposta inflamatoria. Están implicados nas seguintes respostas inflamatorias:

dano das células endoteliais, que consecuentemente produce un aumento da permeabilidade vascular; cando os neutrófilos se adhiren ao endotelio, en caso de que se activen, poden non só liberar estes produtos, senón tamén inducir a produción de especies reactivas do oxíxeno noendotelio;
dano a outras células, como glóbulos vermellos ou células doparénquima;
inactivación de antiproteases, como aα1-antitripsina,o cal provoca un incremento da destrución dos tecidos; isto ocorre, por exemplo, noenfisemapulmonar;

O plasma, os fluídos dos tecidos e as células posúenmecanismos antioxidantespara protexerse dos radicais libres do oxíxeno. Entre estes están:

o encimasuperóxido dismutase,que converte o anión superóxido en peróxido de hidróxeno;
o encimacatalase,que detoxifica o peróxido de hidróxeno;
aglutatión peroxidase,outro potente detoxificador do H₂O₂;
oácido úrico,^[5]un potente antioxidante presente no plasma nunha concentración moito maior ca o ascorbato (vitamina C);
a proteínaceruloplasmina,a principal transportadora decobreno soro;
a fracción plasmática libre de ferro da proteínatransferrina.

Ademais existen compostos de orixe alimentaria con capacidade antioxidante que tamén interveñen na neutralización de EROs:

o α-tocoferol (vitamina E),liposoluble,con capacidade de protección das membranas celulares;
oscarotenoides(como oβ-caroteno) e ospolifenois(como oácido cafeicoe aquercetina);
o ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, que pode rexenerar os demais antioxidantes, como oglutatiónou oα-tocoferol.

Por todo isto, o efecto negativo das especies reactivas do oxíxeno obsérvase se se produce un desequilibrio debido a unha produción esaxerada destas substancias ou por unha diminución dos sistemas de defensa, encimáticos e non encimáticos.

Constituíntes dos lisosomas dos leucocitos

Osneutrófilose osmonocitosconteñen gránuloslisosómicosnecesarios para a dixestión dos materiais fagocitados. Se os compostos que conteñen se verten ao exterior, poden amplificar a respuesta inflamatoria, xa que teñen un efecto destrutor sobre os tecidos (elastases,colaxenases,proteases...). Para contrarestar o seu efecto, existen antiproteases no soro, fundamentalmente a α1-antitripsina, que é o principal inhibidor da elastase. Outra antiprotease importante é aα2-macroglobulina.

Neuropéptidos

Osneuropéptidosson substancias segregadas polosnerviossensoriais e varios tipos de leucocitos, e xogan un papel na propagación da resposta inflamatoria. Entre eles están asubstancia Pe aneurocinina A,pertencentes á familia dostaquininose producidas nosistema nervioso centrale noperiférico.Os pulmóns e o tracto gastrointestinal son ricos en fibras que conteñen substancia P. Esta ten moitas funcións: transmisión dos sinaisdolorosos,regulación dapresión arterial,estimulación da secreción das células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.

Mediadores derivados de proteínas plasmáticas

Unha gran variedade de fenómenos na resposta inflamatoria están mediados por proteínas plasmáticas que pertencen a tres sistemas interrelacionados:

osistema do complemento:as proteínas deste sistema están presentes no plasma en forma inactiva, e cando se activan convértense en encimasproteolíticosque degradan outras proteínas do complemento, formando unha cascada; os elementos que participan no proceso inflamatorio son C3a, C5a e en menor medida C4a, denominadasanafilotoxinas,que estimulan a liberación de histamina polos mastocitos, e, por tanto, producen vasodilatación; C5a ademais ten capacidade quimiotáctica e activa alipoxixenase,xerandoleucotrienos;
acoagulación do sangue;a inflamación aumenta a produción dalgúns factores da coagulación e converte ao endotelio en tromboxénico; pola súa parte, atrombinapromove a inflamación por medio da activación de receptores denominados PAR (protease-activated receptors,receptores activados pola protease), que activan diferentes respostas: mobilización deP-selectina,produción dequimiocinasecitocinas,expresión de receptores paraintegrinasno endotelio, indución da COX-2 e produción deprostaglandinas,produción deNOePAF,e cambios na forma endotelial. Como a coagulación e a inflamación poden iniciar un círculo sen fin de amplificación, a interferencia coa coagulación pode ser unha estratexia terapéutica nalgunhas patoloxías para reducir a inflamación;
asquininasson péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas, denominadas quininóxenos, pola acción de encimas específicos denominadoscalicreínas;o sistema de quininas está intimamente ligado ácoagulación:a forma activa dofactor XII,FXIIa, converte aprecalicreínado plasma encalicreína,que corta unha proteína do plasma de alto peso molecular para xerarbradicinina.A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa contracción domúsculo liso,dilatación dos vasos e dor, efectos similares aos da histamina. Por outro lado, a calicreína ten efecto quimiotáctico, converteC5do sistema do complemento en C5a (tamén quimiotáctico) e converte oplasminóxenoenplasminapara degradar o coágulo secundario.

Destes tres sistemas, probablemente os mediadores da inflamación máis importantes in vivo sonbradicinina,C3a,C5aetrombina.

Papel dos mediadores nas diferentes reaccións da inflamación
Papel na inflamación	Mediadores
Vasodilatación	Prostaglandinas Óxido nítrico Histamina
Aumento da permeabilidade vascular	Histaminaeserotonina C3a e C5a (mediado por vasoaminas) Bradicinina LeucotrienosC4, D4, E4 Factor activador das plaquetas (PAF) Substancia P
Quimiotaxe,recrutamento de leucocitos e activación	TNF,IL-1 Quimiocinas C3a, C5a LeucotrienoB4 Produtos bacterianos, como péptidos N-formilmetil
Febre	TNF,IL-1 Prostaglandinas
Dor	Prostaglandinas Bradicinina Substancia P
Dano tisular	Encimas lisómicos dos leucocitos Especies reactivas do oxíxeno Óxido nítrico

Efectos xerais da inflamación

As citocinas IL-1 e TNF-α producidas polos macrófagos funcionan a modo de "hormonas" da inflamación, e actúan sobre o conxunto do organismo para mobilizar todos os recursos dispoñibles para loitar contra o axente infeccioso. En particular, a súa acción sobre o centro dafebrepermite elevar a temperatura, o que compromete a supervivencia bacteriana. A súa acción sobre ofígadopermite aumentar a síntese das proteínas da fase aguda, que son tamén antibacterianas (sistema do complemento,proteína C reactiva). A mobilización dos neutrófilos desde amedula óseae a súa activación son efectos decisivos, como tamén a activación dosfibroblastosdurante a fase reparadora.

Detención da resposta inflamatoria aguda

Como este potente proceso de defensa pode producir daños importantes nos tecidos do hóspede, é importante mantelo baixo un estrito control. En parte, a inflamación desaparece simplemente porque os mediadores se producen en estalidos rápidos, só mentres persiste o estímulo, teñenvidas mediascurtas, e son degradados tras a súa liberación. Os neutrófilos tamén teñen unha vida media curta e morren porapoptoseunhas poucas horas despois de deixaren osangue.Ademais, durante o desenvolvemento do proceso inflamatorio dispáranse unha serie de sinais de parada que serven para terminar a reacción de forma activa, como son:^[4]

cambio no tipo demetabolitosproducidos a partir doácido araquidónico,cambiando osleucotrienosproinflamatorios polaslipoxinasantiinflamatorias;
os macrófagos e outras células liberan citocinas antiinflamatorias, comoTGF-βeIL-10;
produción de mediadores lípidicos antiinflamatorios (comoresolvinaseprotectinas), derivados deácidos graxos poliinsaturados;
xeración de impulsos nerviosos (descargas colinérxicas) que inhiben a produción de TFN polos macrófagos.

Inflamación crónica

Cando a inflamación se mantén durante un tempo prolongado (semanas ou meses), fálase deinflamación crónica,na que coexisten o dano tisular e os intentos de reparación, en diversas combinacións.^[4]Pode producirse por mantemento da inflamación aguda (se non se resolve a causa), ou ben empezar de maneira progresiva e pouco evidente, sen as manifestacións da inflamación aguda. Este segundo caso é o responsable do dano tisular dalgunhas das enfermidades humanas máis invalidantes, como aartrite reumatoide,aaterosclerose,atuberculoseou afibrose pulmonar.Ademais, é importante no desenvolvemento docancroe en enfermidades que anteriormente se consideraban exclusivamente dexenerativas, como oAlzheimer.

En caso de non resolución, drénanse tamén as bacterias e esténdese a infección por víalinfática:linfanxite (inflamación dosvasos linfáticos) e linfadenite (inflamación dosganglios linfáticos).

Causas

Entre as causas da inflamación crónica pódense distinguir:

Infeccións persistentes

No caso de microbios difíciles de erradicar, comomicobacterias,certos fungos, virus e parasitos. Poden dar lugar á formación de granulomas.

Enfermidades mediadas polo sistema inmune

Nalgunhas enfermidades nas que aresposta inmunitariase produce de maneira esaxerada ou inapropiada en relación ao axente causante, a inflamación crónica xoga un papel importante no aspecto patolóxico das mesmas. Nestes casos, como a resposta inmune está sobredimensionada, non produce beneficio, senón dano. Por exemplo:

nas enfermidadesautoinmunes,o sistema inmune dun individuo produceanticorposcontra os seus propios tecidos, provocando unha reacción inmune continua que dá lugar a unha inflamación crónica e dano dos tecidos; é o caso daartrite reumatoidee aesclerose múltiple;
noutros casos, prodúcese unha resposta inmune esaxerada fronte a microbios, como naenfermidade de Crohn,na que se produce unha reacción fronte ásbacterias intestinais;
nas reacciónsalérxicas,prodúcese unha resposta desproporcionada a axentes ambientais comúns, como naasmabronquial.

Neste tipo de enfermidades, adoitan producirse episodios repetidos de inflamación, polo que se poden observar características mixtas da inflamación aguda e a crónica.

Exposición prolongada a axentes tóxicos

Ditos axentes poden ser:

exóxenos, como o po desílice,un material inerte e non degradable, que inhalado por períodos prolongados pode producir a enfermidade inflamatoria dos pulmóns coñecida comosilicose;
endóxenos: a acumulación de lípidos endóxenos tóxicos (véxase taménLDL) nos vasos sanguíneos produce unha inflamación crónica dos mesmos, causandoaterosclerose.

Características

Mentres que a inflamación aguda se caracteriza pola aparición de cambios vasculares, edema e infiltración de neutrófilos, a inflamación crónica presenta as seguintes características distintivas:

infiltración con células mononucleares:macrófagos,linfocitosecélulas plasmáticas;
destrución de tecidos, debido á persistencia do axente e/ou das células inflamatorias;
intentos de reconstrución, substituíndo o tecido danado contecido conectivo,con proliferación de vasos (anxioxénese) e, sobre todo,fibrose.

Ademais dos infiltrados celulares, na inflamación crónica é moi importante o crecemento de vasos sanguíneos (anxioxénese) e linfáticos, estimulado por factores de crecemento comoVEGF,producidos por macrófagos e células endoteliais.

Células implicadas na inflamación crónica

Macrófagos

Osmacrófagosson o tipo celular dominante na inflamación crónica. Son un dos compoñentes dosistema fagocítico mononuclear,tamén denominado sistema retículo-endotelial, que está formado por células orixinadas namedula ósea.Os macrófagos son células residentes nos tecidos, que se orixinan a partir dosmonocitosdo plasma. Porén, mientres que os monocitos teñen unha vida media curta (1 día), os macrófagos dos tecidos sobreviven durante meses ou anos. Segundo o tecido no que se encontran, os macrófagos tisulares reciben nomes diferentes: por exempo, oshistiocitosdotecido conxuntivo,ascélulas de Kupfferdofígado,ascélulas de Langerhansdaepiderme,ososteoclastosdotecido óseo,amicroglíado sistema nervioso central e osmacrófagos alveolaresdopulmón.Os macrófagos dos tecidos son células sentinela, conxuntamente cos mastocitos, xa que presentan receptores específicos con capacidade de detectar axentes infecciosos, como osreceptores de tipo Toll.A unión destes receptores aos seus ligandos produce a activación dos macrófagos, proceso que pode inducirse ademais pola presenza decitocinascomo ointerferón-γ (IFN-γ), unha molécula segregada poloslinfocitos Tactivados e polascélulas NK.

Os produtos dos macrófagos activados eliminan microbios e inician o proceso de reparación dos tecidos, e son os responsables da maior parte dos danos tisulares na inflamación crónica. Entre estes produtos, podemos salientar asespecies reactivas do oxíxeno(ERO) e donitróxeno,así como os encimas dos lisosomas,citocinas,factores de crecementoe outros mediadores da inflamación. Algúns destes produtos, como osradicais libres,son tóxicos e destrúen tanto os microbios coma os tecidos; outros atraen outros tipos celulares ou inducen a produción decoláxenopor parte dosfibroblastosou aanxioxénese.De feito, poderían existir dúas poboacións diferentes de macrófagos activados, en función do tipo de activación que sufriran:

activación por microbios ou IFN-γ: produción de substancias inflamatorias, daniñas para os tecidos (ROS e RNS,proteases,citocinas, factores decoagulación,metabolitosdoácido araquidónico);
activación porIL-4e outras citocinas: produción de substancias mediadoras da reparación dos tecidos (factores de crecemento, citocinas fibroxénicas, factores anxioxénicos comoFGF...).

As armas destrutuvas das que dispoñen os macrófagos convértenos nuns combatentes eficaces na loita contra a invasión por axentes patóxenos, mais isto tamén se converte nunha arma temible de dobre gume cando se dirixe cara aos propios tecidos. Por iso, adestrución de tecidosé un elemento característico da inflamación crónica, xa que a diferenza da inflamación aguda, na cal os macrófagos desaparecen cando se elimina a causa (morren ou entran nas vías linfáticas), na inflamación crónica os macrófagos acumúlanse, aumentando os danos colaterais.

Linfocitos

Oslinfocitosson células que se mobilizan na resposta inmunitaria específica, activándose co obxectivo de produciranticorpose células con capacidade de identificar e destruír o microbio patóxeno. Os macrófagos segregan citocinas (sobre todoTNFeIL-1) equimiocinasque recrutan leucocitos procedentes do sangue e mobilízanos cara á zona afectada. As interaccións entre linfocitos e macrófagos son bidireccionais, xa que os macrófagos recrutan e activan linfocitos, e estes á súa vez segregan citocinas (sobre todo IFN-γ) cunha potente capacidade de activar macrófagos. De maneira que unha vez que os linfocitos entran en acción, a inflamación tende a agravarse, converténdose en crónica e grave.

Células plasmáticas

Ascélulas plasmáticasdiferéncianse a partir doslinfocitos Bactivados. A súa función consiste na produción de grandes cantidades de anticorpos dirixidos contra o microbio patóxeno, ou en ocasións contra antíxenos endóxenos (nas enfermidadesautoinmunes). Nalgúns pacientes con inflamación crónica (como aartrite reumatoide), as células plasmáticas, linfocitos ecélulas presentadoras de antíxenosacumúlanse en nódulos similares aosganglios linfáticos,que conteñen mesmocentros xerminaisben definidos. Estes nódulos denomínanseórganos linfoides terciarios.

Eosinófilos

Oseosinófilosson abondosos en reaccións inflamatorias mediadas porIgEe en infeccións porparasitos.Estes leucocitos teñen gránulos que conteñen aproteína básica principal,unha proteína catiónica moi básica que é tóxica tanto para os parasitos coma para os tecidos. Teñen un papel importante na destrución de tecidos en reaccións inmunes, como as alerxias.

Mastocitos

Osmastocitos,igual que os macrófagos, son células sentinelas amplamente distribuídas polos tecidos, que reaccionan ao estrés físico (calor, frío, presión), e participan tanto na inflamación aguda coma na crónica. Nas súas membranas teñen receptores paraIgE,que en reacciónss dehipersensibilidadeinmediata, estimulan a desgranulación, liberando mediadores comohistaminaeprostaglandinas.Este tipo de reacción ocore nas reaccións alérxicas, e pode chegar a producir unchoque anafiláctico.Na inflamación crónica, como presentan unha gran variedade de mediadores, poden promover ou limitar a inflamación, en función das circunstancias.

Neutrófilos

Aínda que osneutrófilos(PMN) son característicos da inflamación aguda, en moitos casos de inflamación crónica pode detectarse a súa presenza durante meses, quer debido á persistencia da infección quer debido a mediadores producidos poloslinfocitos.Isto ocorre por exemplo naosteomielite(infección bacteriana crónica doóso) ou no dano crónico dospulmónsinducido polofume do tabacoe outros irritantes.

Inflamación granulomatosa

Granuloma con necrose central no tecido pulmonar dun paciente detuberculose.

É un patrón característico de inflamación crónica que só se encontra nalgúns casos ben definidos de inflamación crónica. Ungranulomaorixínase cando as células intentan illar un corpo estraño que non pode serfagocitado.Prodúcese normalmente unha forte activación delinfocitos T,que induce á súa vez a activación intensa dos macrófagos. Como resultado desta activación, prodúcense os granulomas, que son focos de inflamación crónica, nos que o axente patóxeno está no centro, rodeado por macrófagos transformados en células pseudo-epiteliais, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos e en ocasións células plasmáticas. O prototipo de enfermidade granulomatosa é atuberculose,pero os granulomas poden identificarse noutras enfermidades, como asífilis,vasculite,sarcoidose,lepraou aenfermidade de Crohn.Pódense detectar dous tipos fundamentais de granulomas:

Por corpo estraño: xerados por materiais externos relativamene inertes, como otalco(asociado co abuso de drogas por vía intravenosa), suturas ou outros materiais que non se fagocitan doadamente; frecuentemente debido ao uso depróteses,material cirúrxico,sílice,berilio...
Inmunitario: inducido por unha variedade de axentes que poden inducir unha resposta inmune mediada por células, cando o axente patóxeno é dificilmente degradable.

O granuloma pode ir asociado a:

Necrose.
- Caseosa: producida pormicobacterias.
- Abscesificada: naenfermidade por rabuñazo de gato,infeccións porBartonella...
Fibrose: que limita perfectamente o granuloma como ocorre nasarcoidose.
Linfocitos e células plasmáticas: rodeándoo.
Outros granulomas: non individuais, senón fusionados (tuberculoseoubrucelose).

Cando existe moita fibrose diferénciase perfectamente o granuloma e denomínasesarcoidose:enfermidade que afecta principalmente aopulmón,ganglios linfáticos,pel,conxuntiva,ril... Outras veces pode formarse un espazo con gas; tamén poden aparecer cristais deácido úrico,que se depositan formando o granuloma (gota). Na tuberculose o granuloma caracterízase por necrose caseosa central sen inclusións e sen fibrose, o que o diferencia dasarcoidose.Porén, hai tantas presentacións atípicas de granulomas que sempre cómpre identificar o axente patóxeno por outros métodos: tinguiduras específicas, cultivos celulares, técnicas moleculares (como a técnica dareacción en cadea da polimeraseou PCR) ou estudos serolóxicos.

Notas

↑Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, Girardin SE (2007)."Chronic inflammation: importance of NOD2 and NALP3 in interleukin-1beta generation".Clin. Exp. Immunol.147(2): 061127015327006––.PMC 1810472.PMID 17223962.doi:10.1111/j.1365-2249.2006.03261.x.
↑Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). "Ch.2 Innate Immunity". En Saunders (Elsevier).Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system(3rd ed.).ISBN 978-1-4160-4688-2.
↑Goldsby Richard,Inmunología,5ta. edición, Editorial Mc Graw Hill, Capítulo I páx. 7.
↑^4,0^4,1^4,2^4,3^4,4^4,5^4,6Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). "Ch.2 Acute and chronic inflammation". En Saunders (Elsevier).Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease(8th ed.).ISBN 978-1-4160-3121-5.
↑Ames, B.N.; Cathcart, R.; Schwiers, E.; Hochstein, P. (1981)."Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis"(PDF).Proc Natl Acad Sci USA78:6858–6862. Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 05 de febreiro de 2015.Consultado o2010-01-26.

[pmid17223962-1] Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, Girardin SE (2007)."Chronic inflammation: importance of NOD2 and NALP3 in interleukin-1beta generation".Clin. Exp. Immunol.147(2): 061127015327006––.PMC 1810472.PMID 17223962.doi:10.1111/j.1365-2249.2006.03261.x.

[ABBAS-2] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). "Ch.2 Innate Immunity". En Saunders (Elsevier).Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system(3rd ed.).ISBN 978-1-4160-4688-2.

[3] Goldsby Richard,Inmunología,5ta. edición, Editorial Mc Graw Hill, Capítulo I páx. 7.

[Robbins-4] 4,0^4,1^4,2^4,3^4,4^4,5^4,6Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). "Ch.2 Acute and chronic inflammation". En Saunders (Elsevier).Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease(8th ed.).ISBN 978-1-4160-3121-5.

[5] Ames, B.N.; Cathcart, R.; Schwiers, E.; Hochstein, P. (1981)."Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis"(PDF).Proc Natl Acad Sci USA78:6858–6862. Arquivado dendeo orixinal(PDF)o 05 de febreiro de 2015.Consultado o2010-01-26.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]