Macrófago

Un macrófago de rato estendendo os seuspseudópodosa ambos os lados para fagocitar dúas partículas.

Macrófago (azul claro) fagocitando unha célula do fungo patóxenoCryptococcus neoformans(amarelo) cando o macrófago estaba iniciando a mitose (xa desapareceu o núcleo e os cromosomas están condensados en azul escuro).

Osmacrófagos(do gregomakros"grande" +fagein"comer" ) son células orixinadas pola diferenciación dosmonocitossanguíneos nos tecidos. Os macrófagos sonfagocitosduns 21micronsde diámetro.Interveñen nadefensa inmunitaria inespecíficaou innata e colaboran no inicio dos mecanismos dedefensa específicosou adaptativos nos animaisvertebrados.O seu papel é realizar afagocitose(englobar e dixerir) restos celulares epatóxenos,xa sexa como células estacionarias nos tecidos ou como células móbiles, que se desprazan pormovemento ameboide.Tamén estimulan aoslinfocitose a outras células inmunes para que respondan aos patóxenos, funcionando comocélulas presentadoras de antíxenos.Son célulasfagocíticasespecializadas que atacan ás substancias estrañas, microbios infecciosos e mesmo a células cancerosas, inxeríndoas e destruíndoas.

Os macrófagos poden identificarse pola expresión específica de determinadas proteínas comoCD14,CD11b,F4/80(ratos)/EMR1(humanos),lisozimaM,MAC-1/MAC-3 eCD68detectada porcitometría de fluxooutinguidura inmunohistoquímica..

Orixe

Os macrófagos proceden dosmonocitos.Estes fórmanse namedula óseaa partir de células pluripotenciais da serie granulocítico-monocítica, estimulados polofactor estimulante das colonias de granulocitos-macrófagos(GM-CSF) e outrascitocinascomo ainterleucina 3(IL-3).

Cando estes factores de crecemento están presentes na medula ósea, a célula proxenitora prolifera e diferénciase enpromonocito,célula que endivisións celularesposteriores producirá o monocito. Adiferenciación celulardacélula naiestá asociada coa expresión de receptores de membrana paracitocinasespecíficas. Os monocitos permanecen na medula ósea menos de 24 horas, despois pasan ácirculación sanguíneae son distribuídos por todo o corpo. Nesta fase, vense aomicroscopionosfrotisde sangre periférico como células de maior tamaño, cuxodiámetrovaría entre 15 e 30μme posúen unha alta relaciónnúcleo/citoplasma.En adultos sans normais, a vida media dun monocito circulante estímase en 70 horas e están nunha proporción do 1 ao 6% do total deleucocitosnun reconto normal en sangre periférico. Unha vez os monocitos saen doscapilares sanguíneose se sitúan nos tecidos, transfórmanse en macrófagos. Esta diferenciación de monocito a macrófago afecta a gran cantidade de cambios como que a célula aumenta o seu tamaño de 5 a 10 veces, os seusorgánulosincrementan tanto o seu número como a súa complexidade, adquire capacidade fagocítica, produce altas concentracións deencimaslíticas e empeza a secretar gran variedade de substancias solubles que realizan diferentes funcións. Os macrófagos son activados por gran variedade de estímulos durante a respuesta inmune. Afagocitosedeantíxenosserve como estímulo inicial; porén, os macrófagos e a súa actividade poden aumentarse porcitocinassecretadas porlinfocitos T colaboradorese produtos bacterianos. Un dos máis potentes activadores de macrófagos é ointerferóngamma.

Nalgunhas partes do corpo, como ostestículos,observouse que os macrófagos proliferan no órgano por división. A diferenza dosneutrófilos(outros fagocitos), que teñen vida curta, os macrófagos poden vivir moito máis no corpo ata un máximo de varios meses.

Poboacións de macrófagos

Actualmente, unha opinión moi compartida é que existen varias formas activadas de macrófagos.A pesar das diferentes formas que hai de activar aos macrófagos, historicamente foron clasificados en dous grupos principais denominadosM1eM2.Os macrófagos M1 son células efectoras inmunitarias que son agresivas contra os microbios e poden fagocitar e dixerir as células moi rapidamente, e producen ademais moitas linfocinas.A medida que se foron descubrindo varias novas formas de activación dos macrófagos, o tipo dos macrofagos M2 utilizouse para describir a todos os outros tipos, incluíndo os que funcionan na curación de feridas e na reparación de tecidos, e aqueles que desactivan a resposta inmunitaria producindo citocinas antiinflamatorias como aIL-10.

Funcións

Fases da inxestión dun patóxeno por un macrófago:
a.Inxestión por medio defagocitosena que se forma unfagosoma
b.A fusión doslisosomasco fagosoma orixina unfagolisosoma,no que o patóxeno é dixerido encimaticamente
c.O material residual é expulsado ou asimilado (isto último non se mostra na imaxe)
Partes:
1.Patóxenos
2.Fagosoma
3.Lisosomas
4.Material residual
5.Citoplasma
6.Membrana plasmática.

Os macrófagos están entre as principais células fagocíticas do corpo, interveñen na reacción inflamatoria, na presentación dos antíxenos aos linfocitos, na rexeneración de tecidos e na hemostasia.

Fagocitose

Artigo principal:Fagocitose.

Unha importante función exercicda polos macrófagos é a eliminación de residuos celularesnecróticosnospulmóns.A eliminación do material das células mortas é importante nas inflamacións crónicas, xa que as fases iniciais da inflamación están dominados polos granulocitosneutrófilos,os cales son inxeridos polos macrófagos cando se fan vellos.

A eliminación do tecido necrótico é en gran medida realizado polosmacrófagos residentes ou fixos,que están situados en sitios estratéxicos como os pulmóns, fígado, tecido nervioso, ósos, bazo e tecidos conectivos, e que inxiren os materiais estraños como os patóxenos, e recrutan a máis macrófagos se é preciso.

Cando un macrófago inxire un patóxeno, o patóxeno queda no interior dunfagosoma(vacúolo fagocítico), o cal despois se fusiona cunlisosoma.Isto orixina un fagolisosoma (ou lisosoma secundario ou vacúolo dixestivo), no que o patóxeno é destruído e dixerido porencimaseperóxidostóxicos. Porén, algunhas bacterias, comoMycobacterium tuberculosis,desenvolveron unha resistencia a este proceso de dixestión. Os macrófagos poden dixerir máis de 100bacteriasantes de que finalmente morran debido aos compostos resultantes da dixestión.

Os macrófagos teñen a capacidade dequimiotaxe,é dicir, a de seren atraídos e desprazarse cara a unha determinada localización pola presenza de determinados factoresquimiotácticosparamonocitoscomointerleucina-I,trombina,factor de crecementoderivado dasplaquetas,factor do complemento C5a, fragmentos decoláxeno,elastina,fibronectina,calicreína,activador do plasminóxeno,inmunoglobulinaseleucotrienos.

Inflamación

Os macrófagos forman parte dainmunidade celularinnata(ainflamación), é dicir, inician unha resposta natural contra osmicroorganismos,porque os macrófagos expresanreceptoresde membrana para numerosas moléculas bacterianas, por exemplo: receptor paralipopolisacárido(CD14), receptoresCD11b/CD18,receptores para manosas,e receptor paraglícidosentre outros. Por tanto, os seus receptores que posúen unha especificidade a ligandos moi ampla como:lipoproteínas,proteínas,poli eoligonucleótidos,polisacáridosaniónicos,fosfolípidose outras moléculas.

Presentación de antíxenos

Artigo principal:Presentación de antíxenos.

Un macrófago J774 activo está capturando catro
conidiosde forma cooperativa. As células J774 foron tratadas con 5 ng/mL deinterferón-γunha noite antes da gravación das imaxes. A observación fíxose nun período de 2,5 horas tomando unha imaxe cada 30s.

Os macrófagos son células versátiles que desempeñan moitas funcións ademais de funcionaren como limpadores que eliminan as células mortas e outros refugallos. Xunto coascélulas dendríticas,son as principais células que funcionan comocélula presentadora do antíxeno.A "presentación" do antíxeno, é básica para iniciar a resposta inmunitaria. Ademais, como células secretoras, osmonocitose os macrófagos son vitais para a regulación das respostas inmunes e o desenvolvemento dainflamación;producen un amplo conxunto de substancias químicas potentes (monocinasoumonoquinas) como encimas, proteínas dosistema do complemento,e factores regulatorios como ainterleucina-1.Ao mesmo tempo, levan na súa superficie receptores paralinfocinasque lles permiten ser "activadas" como células dedicadas exclusivamente a perseguir microbios ou células tumorais.

Despois de dixerir un patóxeno, un macrófago debe presentar oantíxenoaoslinfocitos Th.Os antíxenos son moléculas, xeralmente proteínas situadas na superficie dos patóxenos, que o sistema inmunitario utiliza para a súa identificación e que fan que se active a resposta inmunitaria. O macrófago dixire o antíxeno durante a fagocitose, fragmentándoo en cachos, que son os que serán presentados. Estes fragmentos de antíxeno son integrados na membrana plasmática do macrófago e mostrados na súa superficie unidos ás proteínas da membrana docomplexo maior de histocompatibilidade de clase II(CMHou en inglés e máis usadoMHC), o que indica ás outras células que o macrófago non é un patóxeno a pesar de ter os antíxenos estraños sobe a súa superficie.

A presentación do antíxeno na superficie dos macrófagos unidos aoMHC de clase IInosganglios linfáticosestimula oslinfocitos TH1(linfocitos T axudantes de tipo 1) a proliferar (principalmente debido á secreción deIL-12por parte do macrófago). Estas células Th activan os demaislinfocitosiniciando a resposta inmunitaria.

Cando oslinfocitos Bse activan, empezan a produciranticorposque se unirán aos antíxenos do patóxeno, ou respostas celulares. A unión dos anticorpos cos antíxenos facilita que os patóxenos sexan fagocitados polos macrófagos, xa que estes teñen receptores para a porción Fc dos anticorpos, que facilitan a adhesión. Nalgúns casos, os patóxenos son moi resistentes á adhesión polos macrófagos.

Os macrófagos son responsables tamén doutra liña de defensa contra as células tumorais e células infectadas porfungosouparasitos,que ten que ver tamén coa súa relación coas células T. Unha vez que a célula T recoñeceu o seu particular antíxeno na superficie de células aberrantes, a célula T actívase, e empeza a producir mediadores químicos coñecidos comolinfocinasque estimulan aos macrófagos a ser máis agresivos.

Rexeneración muscular e doutros tecidos

Cando comeza a utilizarse un músculo de forma potencialmente daniña, chegan a el sucesivamente dúas subpoboacións de macrófagos que van intevir na súa reparación. A primeira subpoboación chega cando se incrementa o uso dun músculo dabondo como para producir aliseda membrana muscular einflamación,e é unha subpoboación fagocítica, que pode degradar os contidos dasfibras muscularesdanadas.Esta primeira invasión de macrófagos fagocíticos chega á súa máxima concentración arredor de 24 horas despois da aparición de danos no músculo ou sobrecarga,pero a súa concentración declina rapidamente despois de 48 horas.

O segundo grupo de macrófagos en chegar non é fagocítico, e distribúese preto das fibras rexenerativas. Chegan á súa máxima concentración entre dous e catro días despois e esta permanece elevada durante varios días mentres ten lugar a reconstrución muscular.A primeira subpoboación non ten beneficio directo na reparación do músculo, pero a segunda si.

Pénsase que os macrófagos liberan substancias solubles que inflúen na proliferación, diferenciación, crecemento, reparación, e rexeneración do músculo, pero neste momento o factor liberado non se coñece.Un estudo realizado en 2006 demostrou a influencia dos macrófagos na rexeneración muscular do músculo sóleo de ratos. A depleción da poboación de macrófagos facía que non se puidese rexenerar o músculo.

A implicación dos macrófagos na reparación de tecidos non é específica do músculo; poden acumularse en numerosos tecidos durante a fase de curación que segue a un dano.

Hemostasia

O macrófago intervén nahemostasiaporque produce unha serie de substancias que participan nacoagulacióncomo son:proteína C,trombomodulina,factor tisular,factor VII,factor XIIIe oinhibidor do activador do plasminóxeno.

Macrófagos dos tecidos

Esquema dun macrófago

A maioría dos macrófagos están estacionados nos tecidos nos puntos estratéxicos nos que é probable que ocorra unha invasión microbiana ou acumulación de po. Este conxunto de macrófagos residentes nos tecidos denomínase sistema de macrófagos tisulares ousistema fagocítico mononuclear,que funciona como unha primeira liña de defensa contra a infección. Cando se produce unha infección, primeiro actúan estes, e despois chegan máis macrófagos procedentes da transformación de monocitos sanguíneos extravasados. Cada tipo de macrófago, segundo a súa localización, ten un nome específico:

Nome da célula	Localización
Macrófagos alveolares	alvéolosdospulmóns
Histiocitos	tecido conectivo
Células de Kupffer	fígado
Microglía	tecido nervioso
Célulaepitelioide	granulomas
Osteoclastos	óso
Células do revestimento dossinusoides	bazo
Células intraglomerulares mesanxiais	riles
Células xigantes	Tecido conectivo

O estudo dalgúns tipos de macrófagos é complicado. As investigacións sobre as células de Kupffer son difíciles de facer, porque só son accesibles á análise histioquímica porbiopsiaouautopsia.Nasrataseratosson difíciles de illar e despois da purificación só se poden obter dun rato aproximadamente 5 millóns de células.

Os macrófagos poden ter funciónsparácrinasnos órganos, que son específicas para cada órgano. Nos testículos, por exemplo, os macrófagos viuse que poden interaccionar coascélulas de Leydigsecretando 25-hidroxicolesterol, un oxiesterol que pode ser convertido entestosteronapola célula de Leydig veciña.Ademais, os macrófagos testiculares poden participar na creación dun ambiente inmunoloxicamente privilexiado (illado) no testículo, e na mediación da infertilidade durante a inflamación do testículo.

Enfermidades

Dous macrófagos alveolares moi activos están inxerindo conidios. Gravación feita durante 2,5 horas tamando unha imaxe cada 30 s.

Debido ao seu papel na fagocitose, os macrófagos están implicados en moitas enfermidades do sistema inmunitario. Por exemplo, participan na formación degranulomas,danos inflamatorios que poden ser causados por diversas enfermidades. Foron descritos algúns trastornos, principalmente raros, nos que hai unha fagocitose e función dos macrófagos ineficaz.

Tuberculose

Unha vez englobado por un macrófago o axente causante datuberculose,oMycobacterium tuberculosis,este evita as defensas celulares e mesmo utiliza o macrófago para replicarse.

Enfermidades cardíacas

Os macrófagos son as células predominantes na creación de placas progresivas deaterosclerose.

Infección por VIH

Os macrófagos tamén xogan un papel nainfección por VIH/SIDA(causada polovirus da inmunodeficiencia humana). Igual ca ascélulas T,os macrófagos poden ser infectados polo VIH, e mesmo funcionan como reservorio para que continúe a replicación do virus por todo o corpo. O VIH pode entrar no macrófago ao ligarse a proteína gp120 da superficie do virus co receptor de membranaCD4do macrófago e cun segundo receptor de membrana, o CCR5 (un receptor dequimiocina). Serven como reservorio para o virus tanto os macrófagos coma os monocitos circulantes.

Cáncer

Crese que nalgúns casos os macrófagos axudan a proliferar ás células cancerosas. Son atraídos por células tumorais faltas de osíxeno (en estado dehipoxia) e promoven ainflamación crónica.Os compostos inflamatorios como ofactor de necrose tumoral(TNF) liberados polos macrófagos activan o intrruptor xénicofactor nuclear kapa B(NF-κB). O NF-κB despois entra no núcleo dunha célula tumoral e activa a produción de proteínas que deteñen aapoptosee promoven a proliferación celular e a inflamación.

Historia

O rusoElie Metchnikoffrecibiu oPremio Nobel de Fisioloxía e Medicinapolos seus traballos sobre ainmunidadeno ano1908.Descubriu que certas células illadas dixerían partículas que el introducira notubo dixestivodas larvas depeixescoas que estudaba. A estas células chamounasfagocitose máis tarde identificounos comoglóbulos brancose viu que formaban a primeira liña de defensa contra as infeccións nosseres vivos.

O termomacrófagofoi asignado porAschoffen1924a un conxunto de células compoñentes dosistema retículo-endotelialque está formado non só pormonocitos,macrófagos ehistiocitos,mais tamén porfibroblastos,células endoteliaisecélulas reticulares.Despois de1969,definiuse o concepto desistema fagocítico mononuclear,formado por unha variedade de macrófagos, derivados de monocitos procedentes damedula ósea,abandonándose o concepto de sistema retículo-endotelial, que está constituído por células distintas funcional e inmunoloxicamente.

Véxase tamén

Outros artigos

• Célula escumosa
• Célula xigante do corpo estraño
• Célula xigante de Langhans
• Célula xigante de Touton
• M-CSF

Ligazóns externas

• HIV and the MacrophageArquivado02 de decembro de 2007 enWayback Machine.Un libro sobre o papel dos macrófagos na patoxénese da SIDA
• The role of macrophages in HIV pathogenesis
• Macrophages NewsMacrophages News provided by insciences organisation
• www.macrophages.comThe Macrophage Community Website