Interleucina 6
![]() | |
PDB1ALU | |
Identificadores | |
Símbolo | IL6 |
Símbolos alt. | BSF2; HGF; HSF; IFNB2; IL-6 |
Entrez | 3569 |
OMIM | |
RefSeq | NP_000591 |
UniProt | P05231 |
Outros datos | |
Locus | Cr. 7:(22.77 – 22.77 Mb) |
Ainterleucina 6(IL-6ou IL6) é unha proteínainterleucinaque actúa comocitocinaproinflamatoria e comomiocinaantiinflamatoria. Nos humanos, está codificada noxeneIL6docromosoma 7.[1]
Segregan IL-6 ascélulas Te osmacrófagospara estimular as respostas inmunitarias, por exemplo durante unha infección e despois dun trauma, especialmente en casos de queimaduras ou outras lesións nos tecidos que orixineninflamación.A IL-6 tamén desempeña un papel na loita contra ainfección,xa que a IL-6 enratosé necesaria para a resistencia contra abacteriaStreptococcus pneumoniae.[2]
Ademais, ososteoblastossegregan IL-6 para estimular a formación deosteoclastos.As células domúsculo lisodatúnica mediada parede de moitos vasos sanguíneos producen tamén IL-6 como citocina proinflamatoria. O papel da IL-6 como citocina antiinflamatoria é mediado polos seus efectos inhibidores sobre oTNF-alfaeIL1A,e a activación doIL-1rae aIL-10.
Función
[editar|editar a fonte]A IL-6 é un importante mediador dafebree daresposta de fase aguda.Ten a capacidade de cruzar abarreira hematoencefálica[3]e iniciar a síntese dePGE2nohipotálamo,cambiando dese xeito o punto de control da temperatura corporal. Nomúsculoetecido adiposo,a IL-6 estimula a mobilización de enerxía que leva a un incremento da temperatura do corpo. A IL-6 poden segregala osmacrófagosen resposta a moléculas microbianas específicas, denominadas padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMPs). Estes PAMPs únense a un importante grupo de moléculas de detección dosistema inmunitario innato,chamadasreceptores de recoñecemento de padrón(PRRs), entre os que están os receptores de tipo Toll (TLRs). Estes están presentes na superficie celular e en compartimentos intracelulares e inducen fervenzas de sinalización intracelular que dan lugar á produción de citocinas inflamatorias.
A IL-6 é tamén esencial para o crecemento dehibridomase encóntrase en moitos medios de clonación suplementarios comobriclone.Os inhibidores da IL-6 (incluíndo osestróxenos) utilízanse para tratar aosteoporoseposmenopáusica. A IL-6 prodúcena tamén osadipocitose crese que é a razón de que os individuos obesos teñan niveis endóxenos máis altos deCRP.[4]A IL-6 administrada por vía intranasal mellora aconsolidación da memoriaemocional asociada ao sono.[5]
A IL-6 é a responsable de estimular a síntese de proteínas de fase aguda, e a produción deneutrófilosnamedula ósea.Axuda a manter o crecemento dascélulas Be é antagonista dascélulas T reguladoras.
Papel como miocina
[editar|editar a fonte]A IL-6 considérase tamén unhamiocina,é dicir, unha citocina producida polomúsculo,que aumenta en cantidade en resposta ácontracción muscular.[6]Elévase significativamente co exercicio, e aparece antes que outras citocinas na circulación. Durante o exercicio, crese que actúa de modo similar ao dashormonaspara mobilizar os substratos extracelulares e/ou aumentar a entrega do substrato.[7]
A IL-6 ten amplas funcións antiinflamatorias no seu papel como miocina. A IL-6 foi a primeira miocina que se descubriu que se segregaba ao torrente circulatorio en resposta ás contraccións musculares.[8]O exercicio aeróbico provoca unha resposta de citocinas sistémica, entre as que están, por exemplo, a IL-6, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra), e a IL-10. O papel como miocina da IL-6 descubriuse por casualidade ao observarse que se incrementaba de modo expoñencial de xeito proporcional á duración do exercicio e á cantidade de masa muscular implicada. Demostrouse consistentemente que a concentración noplasmade IL-6 aumenta durante o exercicio muscular e este incremento vai seguido da aparición de IL-1ra e da citocina antiinflamatoriaIL-10.En xeral, a resposta de citocinas ao exercicio e a sepse é distinta á doTNF-α.Así, a resposta de citocinas ao exercicio non vai precedida dun incremento no plasma de TNF-α. Despois do exercicio, a concentración basal en plasma de IL-6 pode multiplicarse por 100, pero son máis frecuentes incrementos menos drásticos. O incremento inducido polo exercico de IL-6 no plasma ocorre de maneira expoñencial e o pico do nivel de IL-6 alcánzase cando finaliza o exercicio ou pouco despois. A magnitude do incremento de IL-6 plasmática inducida polo exercicio está determinada por unha combinación do modo, intensidade e duración do exercicio.[9]
A IL-6 fora clasificada previamente como citocina proinflamatoria. Por tanto, pensouse primeiramente que a resposta de IL-6 inducida polo exercicio estaba relacionada con danos musculares.[10]Porén, despois fíxose evidente que o exercicio excéntrico non está asociado cun maior incremento no plasma de IL-6 en comparación con cando se realiza un exercicio concéntrico que implica contraccións musculares que non danan o músculo. Este descubrimento demostra claramente que non é necesario un dano muscular para provocar un incremento en plasma de IL-6 durante o exercicio. De feito, o exercicio excéntrico pode orixinar un pico retardado e unha diminución moito máis lenta da IL-6 plasmática durante a recuperación.[11]
Traballos recentes demostraron que tanto as vías de sinalización deaugas arribacoma as deaugas abaixopara a IL-6 demiocitosemacrófagosdifiren claramente. Parece que a diferenza do que ocorre na sinalización IL-6 en macrófagos, a cal é dependente da activación da vía de sinalizaciónNF-κB,a expresión intramuscular de IL-6 é regulada por unha rede de fervenzas de sinalización, como as vías Ca2+/NFAT e glicóxeno/p38 MAPK. Así, cando a IL-6 está sinalizando en monocitos ou macrófagos, crea unha resposta proinflamatoria, mentres que a activación de IL-6 e a súa sinalizción no músculo é totalmente independente dunha resposta previa deTNFou da activación de NF-κB, e é de tipo antiinflamatorio.[12]
A IL-6, entre un crecente número doutras miocinas recentemente identificadas, segue sendo un importante asunto na investigación sobre miocinas. Crese que ten un impacto beneficioso sobre a saúde e o funcionamento do corpo cando aumenta en resposta ao exercicio físico.[13][14]
Receptor
[editar|editar a fonte]A IL-6 sinaliza por medio dun complexoreceptor de citocinas de tipo Ida superficie celular, que consta dunha cadea IL-6Rα para a unión aoligando(CD126), e o compoñente transdutor do sinalgp130(tamén chamado CD130). O CD130 é o transdutor de sinais común de varias citodinas como ofactor inhibidor da leucemia(LIF),factor neurotrópico ciliar,oncostatina M,IL-11ecardiotrofina-1,e exprésase case ubicuamente na maioría dos tecidos. Ao contrario, a expresión de CD126 está restrinxida a certos tecidos. A medida que IL-6 interacciona co seu receptor, desencadéase a unión das proteínas gp130 e IL-6R para formar un complexo, o que activa o receptor. Estes complexos xuntan as rexións intracelulares da gp130 para iniciar unha fervenza detransdución de sinaispor medio de certosfactores de transcrición,asquinases Janus(JAKs) e Transdutores de Sinais e Activadores de Transcrición (Signal Transducers and Activators of TranscriptionouSTATs).[15]
A IL-6 é probablemente a mellor estudada das citocinas que utiliza nos seus complexos de sinalización a gp130, que tamén se chama transdutor de sinais de IL-6 (IL6ST). Outras citocinas que sinalizan a través de receptores que conteñen gp130 son ainterleucina 11(IL-11), ainterleucina 27(IL-27), ofactor neurotrófico ciliar(CNTF), acardiotrofina-1(CT-1), acitocina similar á cardiotrofina(CLC), ofactor inhibidor da leucemia(LIF), aoncostatina M(OSM), e a proteína similar á interleucina 6 doherpesvirus asociado ao sarcoma de Kaposi(KSHV-IL6).[16]Estas citocinas denomínanse comunmente citocinassimilares a IL-6ouque utilizan gp130.[17]
Ademais do receptor unido a membranas, foi purificada unha forma solublle do IL-6R (chamado sIL-6R) dosoro sanguíneohumano e daurina.Moitas célulasneuronaisnon responden á estimulación pola IL-6 soa, pero a diferenciación e supervivencia de células neuronais pode estar mediada pola acción do sIL-6R. O complexo sIL-6R/IL-6 pode estimular o crecemento dasneuritase promover a supervivencia das neuronas e, deste modo, pode ser importante na rexeneración dos nervios porremielinación.
Interaccións
[editar|editar a fonte]A interleucina 6 presentainteracciónscoreceptor da interleucina 6.[18][19][20]e coaglicoproteína 130.[21]
Papel en enfermidades
[editar|editar a fonte]A IL-6 estimula os procesosinflamatorioseautoinmunesen moitas doenzas, como por exemplo adiabetes,[22]aterosclerose,[23]depresión,[24]enfermidade de Alzheimer,[25]lupus eritematoso sistémico,[26]mieloma múltiple,[27]cancro de próstata,[28]enfermidade de Behçet,[29]eartrite reumatoide.[30]
Cancro
[editar|editar a fonte]Recentemente, Anestakis et al. delinearon os mecanismos utilizados polasinterleucinasna progresión do cancro e as súas posibilidades de aplicación para ainmunoterapia do cancro.[31]A IL-6 desempeña algúns papeis na regulación do microambiente do tumor,[32]na produción nocancro de mamade células similares áscélulas nai,[33]nasmetástasespor medio da regulación á baixa daE-cadherina,[34]e a alteración dametilación do ADNno cancro oral.[35]
Os pacientes concancro metastático/avanzado teñen altos niveis de IL-6 no sangue.[36]Un exemplo disto é ocancro pancreático,no que a elevación de IL-6 nos pacientes está correlacionada con malas taxas de supervivencia.[37] Por todo isto, hai un interese en desenvolver axentesanti-IL-6como terapia contra moitas destas doenzas.[38][39]O primeiro destes axentes é otocilizumab,que xa se está a utilizar para tratar aartrite reumatoide,[40]aenfermidade de Castleman[41]e a artrite idiopática xuvenil sistémica.[42]Outros axentes están na fase de probas clínicas.[43]
Doenzas infecciosas
[editar|editar a fonte]Enterovirus 71
[editar|editar a fonte]Uns altos niveis de IL-6 están asociados co desenvolvemento deencefaliteen nenos e modelos de ratos inmunodeficientes infectados poloEnterovirus 71(EV71). Este virus altamente contaxioso causa normalmente unha enfermidade máis suave chamadaenfermidade de boca, pés e mans,pero pode causar unha encefalite mortal nalgúns casos. Os pacientes con infección por EV71 que teñen un certopolimorfismo xenéticona IL-6 tamén parecen ser máis susceptibles de desenvolver encefalite.
Modificacións epixenéticas
[editar|editar a fonte]A IL-6 pode orixinar varias doenzas neurolóxicas debido ao seu impacto sobre as modificaciónsepixenéticasno cerebro.[44][45][46][47]A IL-6 activa a vía dafosfoinosítido 3-quinase(PI3K), e unha diana situadaaugas abaixoé aproteína quinase B(PKB) (Hodge et al., 2007). A PKB activada pola IL-6 podefosforilarosinal de localización nucleardaADN metiltransferase-1(DNMT1).[48]Esta fosforilación causa o desprazamento da DNMT1 aonúcleo.[48]A DNMT1 recruta outras DNMTs, como a DNMT3A e DNMT3B, as cales, formando un complexo, recrutan HDAC1.[47]Este complexo engade grupos metilo aillas CpGsituadas nospromotoresxénicos, afectando á estrutura da cromatina que rodea a secuencia de DNA e inhibindo o acceso ao xene da maquinaria transcricional, polo que non hai transcrición.[47]O incremento da IL-6, por tanto, pode hipermetilar as secuencias de ADN e seguidamente diminuír aexpresión xénicapor medio dos seus efectos sobre a expresión de DNMT1.[46]
Esquizofrenia
[editar|editar a fonte]A indución da modificación epixenética feita pola IL-6 propúxose como un mecanismo que intervén na patoloxía da esquizofrenia por medio da hipermetilación e represión do promotor daGAD67.[47]Esta hipermietilación pode lever potencialmente á diminución dos niveis de GAD67 que se observa nos cerebros das persoas que teñenesquizofrenia.[49]A GAD67 pode estar implicada na patoloxía da esquizofrenia por medio dos seus efectos sobre os niveis deGABAe nasoscilacións neurais.[50]As oscilacións neurais ocorren cando as neuronas GABAérxicas inhibidoras envías impulsos sincronicamente e causan a inhibición de moitas neuronas excitatorias diana ao mesmo tempo, o que produce un ciclo de inhibición e desinhibición.[50]Estas oscilacións neurais están implicadas na esquizofrenia, e estas alteracións poden ser as responsables dos síntomas tanto negativos coma positivos da esquizofrenia.[51]
Depresión
[editar|editar a fonte]Os efectosepixenéticosde IL-6 tamén foron implicados na patoloxía dadepresión.Os efectos da IL-6 sobre a depresión son mediados por medio da represión da expresión dofactor neurotrófico derivado do cerebro(BDNF) no cerebro; a DNMT1 hipermetila opromotordo BDNF e reduce os niveis de BDNF.[52]A función do BDNF alterada foi implicada na depresión,[53]a cal é probablemente debida a unha modificación epixenética despois da regulación á alza da IL-6.[52]O BDNF é un factor neurotrófico implicado na formación nasneuronasde espiñas neuronais, e na súa densidade e morfoloxía.[54]A regulación á baixa de BDNF pode, por tanto, causar a diminución da conectividade do cerebro. A depresión caracterízase por unha conectividade alterada, en especial entre ocórtex cingulado anteriore outras áreaslímbicas,como ohipocampo.[55]O córtex cingulado anterior é responsable da detección de incongruencias entre a experiencia esperada e a percibida.[56]A alteración da conectividade do córtex cingulado anterior na depresión pode, por tanto, causar alteracións das emocións despois de certas experiencias, o que leva a reaccións depresivas.[56]Esta alteración da conectividade é mediada pola IL-6 e os seus efectos epixenéticos sobre a regulación do BDNF.[52]
Notas
[editar|editar a fonte]- ↑Ferguson-Smith AC, Chen YF, Newman MS, May LT, Sehgal PB, Ruddle FH (April 1988). "Regional localization of the interferon-beta 2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21".Genomics2(3): 203–8.PMID3294161.doi:10.1016/0888-7543(88)90003-1.
- ↑van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, Buurman WA, Kopf M, Lowry SF (1997)."Interleukin-6 gene-deficient mice show impaired defense against pneumococcal pneumonia".J. Infect. Dis.176(2): 439–44.PMID9237710.doi:10.1086/514062.
- ↑Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG (September 1994). "Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier".Neurosci. Lett.179(1-2): 53–6.PMID7845624.doi:10.1016/0304-3940(94)90933-4.
- ↑Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B; et al. (1999). "Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects".Circulation99(16): 2219–2222.doi:10.1161/01.CIR.99.16.2219.c.
- ↑Benedict C, Scheller J, Rose-John S, Born J, Marshall L (October 2009)."Enhancing influence of intranasal interleukin-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep".FASEB J.23(10): 3629–36.PMID19546306.doi:10.1096/fj.08-122853.
- ↑Febbraio MA, Pedersen BK (2005). "Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?".Exerc Sport Sci Rev33(3): 114–9.PMID16006818.doi:10.1097/00003677-200507000-00003.
- ↑Petersen AM, Pedersen BK (April 2005)."The anti-inflammatory effect of exercise".J. Appl. Physiol.98(4): 1154–62.PMID15772055.doi:10.1152/japplphysiol.00164.2004.
- ↑Pedersen BK, Febbraio MA (October 2008)."Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6".Physiol. Rev.88(4): 1379–406.PMID18923185.doi:10.1152/physrev.90100.2007.
- ↑Pedersen BK (July 2013). "Muscle as a secretory organ". Compr Physiol 3 (3): 1337–62. doi:10.1002/cphy.c120033.PMID 23897689
- ↑Bruunsgaard H, Galbo H, Halkjaer-Kristensen J, Johansen TL, MacLean DA, Pedersen BK (March 1997)."Exercise-induced increase in serum interleukin-6 in humans is related to muscle damage".J. Physiol. (Lond.).499 ( Pt 3): 833–41.PMC1159298.PMID9130176.
- ↑Pedersen BK (July 2013). "Muscle as a secretory organ".Compr Physiol3(3): 1337–62.PMID23897689.doi:10.1002/cphy.c120033.
- ↑The Role of Exercise-InducedMyokines in Muscle Homeostasis and the Defense against Chronic Diseases. Claus Brandt and Bente K. Pedersen. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010, Article ID 520258, 6 pages. doi:10.1155/2010/520258
- ↑Muñoz-Cánoves P, Scheele C, Pedersen BK, Serrano AL (September 2013)."Interleukin-6 myokine signaling in skeletal muscle: a double-edged sword?".FEBS J.280(17): 4131–48.PMC4163639.PMID23663276.doi:10.1111/febs.12338.
- ↑Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: Focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 88: 1379-1406, 2008.
- ↑Heinrich PC, Behrmann I, Müller-Newen G, Schaper F, Graeve L (1998)."Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway".Biochem. J.334 ( Pt 2) (Pt 2): 297–314.PMC1219691.PMID9716487.
- ↑Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (1995). "Interleukin-6 family of cytokines and gp130".Blood86(4): 1243–54.PMID7632928.
- ↑Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Müller-Newen G, Schaper F (2003)."Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation".Biochem. J.374(Pt 1): 1–20.PMC1223585.PMID12773095.doi:10.1042/BJ20030407.
- ↑Schwantner A, Dingley AJ, Ozbek S, Rose-John S, Grötzinger J (January 2004). "Direct determination of the interleukin-6 binding epitope of the interleukin-6 receptor by NMR spectroscopy".J. Biol. Chem.279(1): 571–6.PMID14557255.doi:10.1074/jbc.M311019200.
- ↑Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (March 2003). "Signaling of human ciliary neurotrophic factor (CNTF) revisited. The interleukin-6 receptor can serve as an Alpha -receptor for CTNF".J. Biol. Chem.278(11): 9528–35.PMID12643274.doi:10.1074/jbc.M210044200.
- ↑Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yamasaki K, Yasukawa K, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T (August 1989). "Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130".Cell58(3): 573–81.PMID2788034.doi:10.1016/0092-8674(89)90438-8.
- ↑Kallen KJ, zum Büschenfelde KH, Rose-John S (March 1997). "The therapeutic potential of interleukin-6 hyperagonists and antagonists".Expert Opin Investig Drugs6(3): 237–66.PMID15989626.doi:10.1517/13543784.6.3.237.
- ↑Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (December 2005). "Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?".Diabetes.54 Suppl 2: S114–24.PMID16306329.doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2.S114.
- ↑Dubiński A, Zdrojewicz Z (April 2007). "[The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]".Pol. Merkur. Lekarski(en Polish)22(130): 291–4.PMID17684929.
- ↑Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (March 2010). "A meta-analysis of cytokines in major depression".Biol. Psychiatry67(5): 446–57.PMID20015486.doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033.
- ↑Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease".Biol. Psychiatry68(10): 930–41.PMID20692646.doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012.
- ↑Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004)."Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus".Lupus13(5): 339–43.PMC2014821.PMID15230289.doi:10.1191/0961203304lu1023oa.
- ↑Gadó K, Domján G, Hegyesi H, Falus A (2000). "Role of INTERLEUKIN-6 in the pathogenesis of multiple myeloma".Cell Biol. Int.24(4): 195–209.PMID10816321.doi:10.1006/cbir.2000.0497.
- ↑Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (March 2001). "Interleukin-6 and prostate cancer progression".Cytokine Growth Factor Rev.12(1): 33–40.PMID11312117.doi:10.1016/S1359-6101(00)00021-6.
- ↑Hirohata S, Kikuchi H (Dec 2012). "Changes in biomarkers focused on differences in disease course or treatment in patients with neuro-Behçet's disease".Intern. Med.51(24): 3359–65.PMID23257520.doi:10.2169/internalmedicine.51.85834.
- ↑Nishimoto N (May 2006). "Interleukin-6 in rheumatoid arthritis".Curr Opin Rheumatol18(3): 277–81.PMID16582692.doi:10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1.
- ↑Anestakis, Doxakis; Petanidis, Savvas; Kalyvas, Spyridon; Nday, Christiane; Tsave, Olga; Kioseoglou, Efrosini; Salifoglou, Athanasios (2015). "Mechanisms and Αpplications of Ιnterleukins in Cancer Immunotherapy".International Journal of Molecular Sciences16(1): 1691–1710.ISSN1422-0067.PMID25590298.doi:10.3390/ijms16011691.
- ↑Li, J.; Mo, H.-Y.; Xiong, G.; Zhang, L.; He, J.; Huang, Z.-F.; Liu, Z.-W.; Chen, Q.-Y.; Du, Z.-M.; Zheng, L.-M.; Qian, C.-N.; Zeng, Y.-X. (2012). "Tumor Microenvironment Macrophage Inhibitory Factor Directs the Accumulation of Interleukin-17-producing Tumor-infiltrating Lymphocytes and Predicts Favorable Survival in Nasopharyngeal Carcinoma Patients".Journal of Biological Chemistry287(42): 35484–35495.ISSN0021-9258.PMID22893706.doi:10.1074/jbc.M112.367532.
- ↑Yuan, Yawei (2011). "IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition promotes the generation of breast cancer stem-like cells analogous to mammosphere cultures".International Journal of Oncology.ISSN1019-6439.PMID22134360.doi:10.3892/ijo.2011.1275.
- ↑Miao, Jin-Wei; Liu, Li-Jiang; Huang, Jie (2014). "Interleukin-6-induced epithelial-mesenchymal transition through signal transducer and activator of transcription 3 in human cervical carcinoma".International Journal of Oncology.ISSN1019-6439.PMID24806843.doi:10.3892/ijo.2014.2422.
- ↑Gasche, Jacqueline A.; Hoffmann, Jürgen; Boland, C. Richard; Goel, Ajay (2011). "Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering DNA methylation in oral cancer cells".International Journal of Cancer129(5): 1053–1063.ISSN0020-7136.PMID21710491.doi:10.1002/ijc.25764.
- ↑"Cancer Patients Typically Have Increased Interleukin-6 Levels".American Society of Clinical Oncology 2006 Annual Meeting, Abstracts 8632 and 8633.Medscape. 2006-06-26.
- ↑Bellone, Graziella; Smirne, Carlo; Mauri, Francesco Angelo; Tonel, Elena; Carbone, Anna; Buffolino, Alessandra; Dughera, Luca; Robecchi, Antonio; Pirisi, Mario; Emanuelli, Giorgio (2005). "Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival".Cancer Immunology, Immunotherapy55(6): 684–698.ISSN0340-7004.PMID16094523.doi:10.1007/s00262-005-0047-0.
- ↑Barton BE (August 2005). "Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes".Expert Opin. Ther. Targets9(4): 737–52.PMID16083340.doi:10.1517/14728222.9.4.737.
- ↑Smolen JS, Maini RN (2006)."Interleukin-6: a new therapeutic target".Arthritis Res. Ther.8 Suppl 2 (Suppl 2): S5.PMC3226077.PMID16899109.doi:10.1186/ar1969.
- ↑Emery, P.; Keystone, E.; Tony, H. P.; Cantagrel, A.; van Vollenhoven, R.; Sanchez, A.; Alecock, E.; Lee, J.; Kremer, J. (2008). "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial".Annals of the Rheumatic Diseases67(11): 1516–1523.ISSN0003-4967.PMID18625622.doi:10.1136/ard.2008.092932.
- ↑Nishimoto, N. (2005). "Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease".Blood106(8): 2627–2632.ISSN0006-4971.doi:10.1182/blood-2004-12-4602.
- ↑Yokota, Shumpei; Imagawa, Tomoyuki; Mori, Masaaki; Miyamae, Takako; Aihara, Yukoh; Takei, Shuji; Iwata, Naomi; Umebayashi, Hiroaki; Murata, Takuji; Miyoshi, Mari; Tomiita, Minako; Nishimoto, Norihiro; Kishimoto, Tadamitsu (2008). "Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial".The Lancet371(9617): 998–1006.ISSN0140-6736.PMID18358927.doi:10.1016/S0140-6736(08)60454-7.
- ↑First IL-6–blocking drug nears approval for rare blood disorder,Nature Medicine, October 7, 2013
- ↑Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH (October 2007)."Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6".J. Neurosci.27(40): 10695–702.PMC2387067.PMID17913903.doi:10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007.
- ↑Kaiser L, Fritz RS, Straus SE, Gubareva L, Hayden FG (July 2001). "Symptom pathogenesis during acute influenza: interleukin-6 and other cytokine responses".J. Med. Virol.64(3): 262–8.PMID11424113.doi:10.1002/jmv.1045.
- ↑46,046,1Foran E, Garrity-Park MM, Mureau C, Newell J, Smyrk TC, Limburg PJ, Egan LJ (April 2010). "Upregulation of DNA methyltransferase-mediated gene silencing, anchorage-independent growth, and migration of colon cancer cells by interleukin-6".Mol. Cancer Res.8(4): 471–81.PMID20354000.doi:10.1158/1541-7786.MCR-09-0496.
- ↑47,047,147,247,3Kundakovic M, Chen Y, Guidotti A, Grayson DR (February 2009)."The reelin and GAD67 promoters are activated by epigenetic drugs that facilitate the disruption of local repressor complexes".Mol. Pharmacol.75(2): 342–54.PMC2684898.PMID19029285.doi:10.1124/mol.108.051763.
- ↑48,048,1Hodge DR, Cho E, Copeland TD, Guszczynski T, Yang E, Seth AK, Farrar WL (2007). "IL-6 enhances the nuclear translocation of DNA cytosine-5-methyltransferase 1 (DNMT1) via phosphorylation of the nuclear localization sequence by the AKT kinase".Cancer Genomics Proteomics4(6): 387–98.PMID18204201.
- ↑Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR, Impagnatiello F, Pandey G, Pesold C, Sharma R, Uzunov D, Costa E, DiGiorgi Gerevini V (November 2000). "Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study".Arch. Gen. Psychiatry57(11): 1061–9.PMID11074872.doi:10.1001/archpsyc.57.11.1061.
- ↑50,050,1Gandal MJ, Sisti J, Klook K, Ortinski PI, Leitman V, Liang Y, Thieu T, Anderson R, Pierce RC, Jonak G, Gur RE, Carlson G, Siegel SJ (2012)."GABAB-mediated rescue of altered excitatory-inhibitory balance, gamma synchrony and behavioral deficits following constitutive NMDAR-hypofunction".Transl Psychiatry2:e142.PMC3410621.PMID22806213.doi:10.1038/tp.2012.69.
- ↑Uhlhaas PJ, Singer W (February 2010). "Abnormal neural oscillations and synchrony in schizophrenia".Nat. Rev. Neurosci.11(2): 100–13.PMID20087360.doi:10.1038/nrn2774.
- ↑52,052,152,2Sharma RP, Tun N, Grayson DR (2008). "Depolarization induces downregulation of DNMT1 and DNMT3a in primary cortical cultures".Epigenetics3(2): 74–80.PMID18536530.doi:10.4161/epi.3.2.6103.
- ↑Hwang JP, Tsai SJ, Hong CJ, Yang CH, Lirng JF, Yang YM (December 2006)."The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic-factor gene is associated with geriatric depression".Neurobiol. Aging27(12): 1834–7.PMID16343697.doi:10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.013.
- ↑Ethell IM, Pasquale EB (February 2005). "Molecular mechanisms of dendritic spine development and remodeling".Prog. Neurobiol.75(3): 161–205.PMID15882774.doi:10.1016/j.pneurobio.2005.02.003.
- ↑Greicius MD, Flores BH, Menon V, Glover GH, Solvason HB, Kenna H, Reiss AL, Schatzberg AF (September 2007)."Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus".Biol. Psychiatry62(5): 429–37.PMC2001244.PMID17210143.doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.020.
- ↑56,056,1Somerville LH, Heatherton TF, Kelley WM (August 2006). "Anterior cingulate cortex responds differentially to expectancy violation and social rejection".Nat. Neurosci.9(8): 1007–8.PMID16819523.doi:10.1038/nn1728.
Véxase tamén
[editar|editar a fonte]Bibliografía
[editar|editar a fonte]- De Kloet ER, Oitzl MS, Schöbitz B (1994)."Cytokines and the brain corticosteroid receptor balance: relevance to pathophysiology of neuroendocrine-immune communication".Psychoneuroendocrinology19(2): 121–34.PMID8190832.doi:10.1016/0306-4530(94)90002-7.
- Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T (2002). "Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease".Endocr. J.49(3): 273–84.PMID12201209.doi:10.1507/endocrj.49.273.
- Ishihara K, Hirano T (2003). "IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease".Cytokine Growth Factor Rev.13(4-5): 357–68.PMID12220549.doi:10.1016/S1359-6101(02)00027-8.
- Culig Z, Bartsch G, Hobisch A (2002). "Interleukin-6 regulates androgen receptor activity and prostate cancer cell growth".Mol. Cell. Endocrinol.197(1-2): 231–8.PMID12431817.doi:10.1016/S0303-7207(02)00263-0.
- Rattazzi M, Puato M, Faggin E, Bertipaglia B, Zambon A, Pauletto P (2003). "C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?".J. Hypertens.21(10): 1787–803.PMID14508181.doi:10.1097/01.hjh.0000084735.53355.44.
- Berger FG (2004). "The interleukin-6 gene: a susceptibility factor that may contribute to racial and ethnic disparities in breast cancer mortality".Breast Cancer Res. Treat.88(3): 281–5.PMID15609131.doi:10.1007/s10549-004-0726-0.
- Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M (2005)."IL-10, IL-6, and TNF- Alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia--the good, the bad, and the ugly".Kidney Int.67(4): 1216–33.PMID15780075.doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x.
- Vgontzas AN, Bixler EO, Lin HM, Prolo P, Trakada G, Chrousos GP (2005). "IL-6 and its circadian secretion in humans".Neuroimmunomodulation12(3): 131–40.PMID15905620.doi:10.1159/000084844.
- Jones SA (2005). "Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6".J. Immunol.175(6): 3463–8.PMID16148087.
- Copeland KF (2005). "Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines".Mini Rev Med Chem5(12): 1093–101.PMID16375755.doi:10.2174/138955705774933383.
- Mastorakos G, Ilias I (2006). "Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress".Ann. N. Y. Acad. Sci.1088:373–81.PMID17192581.doi:10.1196/annals.1366.021.