לדלג לתוכן

חיסון mRNA

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
שעתוק mRNAבמבחנה,הפעלת חסינות מולדת ונרכשת.

חיסון mRNAהואחיסוןהמשתמש בעותק של מולקולה הנקראתRNA שליח(mRNA) כדי לייצר תגובה חיסונית.[1]החיסוןמספקמולקולות של mRNA שמקודד לאנטיגןלתאי מערכת החיסון,המשתמשים ב-mRNA המעוצב כשרטוט לבנייתחלבוןזר שבדרך כלל מיוצר על ידיפתוגן(כגוןנגיף) או על ידי תא סרטני. מולקולות חלבון אלו מעוררותתגובה חיסונית נרכשתהמלמדת את הגוף לזהות ולהרוס את הפתוגן או התאים הסרטניים התואמים. ה-mRNA מוכנס על ידי נוסחה משותפת שלRNAמוקף בננו-חלקיקים שומניים מוצקיםהמגנים על גדילי ה-RNA ומסייעים לספיגתם בתאים.[2][3]

סרטון המראה כיצד פועל חיסון mRNA

ריאקטוגניות, הנטייה של חיסון לייצר תגובות שליליות, דומה לזו של חיסונים רגילים שאינם RNA.[4]לאנשים הרגישים לתגובה אוטואימונית עשויה להיות תגובה שלילית לחיסוני RNA שליח. היתרונות של חיסוני mRNA על פני חיסונים מסורתיים הם קלות התכנון, מהירות ועלות הייצור הנמוכה יותר, השראתחסינות הומורליתוגםחסינות תאיתוחוסר אינטראקציה עם ה־DNA הגנומי.[5][6]לחלק מחיסוני RNA שליח, כמוחיסון Pfizer–BioNTech COVID-19,יש החיסרון של צורך באחסון אולטרה-קר לפני ההפצה,[1]אך חיסוני mRNA אחרים, כגון חיסוניModerna,CureVac ו-Walvax COVID-19, אינם דורשים זאת.[7][8]

בטיפולי RNA, חיסוני RNA שליח משכו עניין רב כמוחיסוני COVID-19.[1]בדצמבר 2020,פייזר-BioNTechומודרנהקיבלו אישור לחיסוני COVID-19 מבוססי mRNA. ב-2 בדצמברסוכנות הפיקוח על תרופות ומוצרי בריאותבבריטניה (MHRA) הפכה לרגולטור התרופות הראשון שאישר חיסון mRNA, ואישר את החיסון Pfizer-BioNTech לשימוש נרחב.[9][10][11]ב-11 בדצמברמנהל המזון והתרופות האמריקאי(FDA) הוציא אישור לשימוש חירום לחיסון Pfizer-BioNTech[12][13]ושבוע לאחר מכן אישר באופן דומה את חיסון Moderna.[14][15]פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואהלשנת 2023 הוענק לקטלין קריקוודרו וייסמןעל פיתוח חיסוני mRNA יעילים נגד COVID-19.[16][17][18]

היסטוריה

[עריכת קוד מקור|עריכה]

מחקר מוקדם

[עריכת קוד מקור|עריכה]
ציר זמן של תגליות מפתח והתקדמות בפיתוח טכנולוגיית תרופות מבוססות mRNA

ההעברההמוצלחת הראשונה של mRNA מעוצב ארוז בתוךננו-חלקיקליפוזומלי לתוך תא פורסמה בשנת 1989.[19][20]mRNA "עירום" (או לא מוגן) מתוצרת מעבדה הוזרק שנה לאחר מכן לשריר של עכברים.[3][21]מחקרים אלו היו ההוכחה הראשונה לכך ש-mRNA שמשועתקבמבחנהעם גן נבחר יכול לספק את המידע הגנטי לייצור חלבון רצוי בתוך רקמת תא חי והובילו להצעת הרעיון של חיסוני RNA שליח.[22][23][24]

ב-1993 הוכח ש-mRNA מכוסה בליפוזוםומקודד לאנטיגןויראלי ממריץתאי Tבעכברים.[25][26]בשנה שלאחר מכן פותח mRNA מגביר עצמי על ידי הכללת אנטיגן ויראלי וגם גן המקודדרפליקאז.[25][27]השיטה שימשה בעכברים כדי לעורר גם תגובהחיסונית תאיתוגם תגובהחיסונית הומורליתנגדפתוגןויראלי.[25]בשנה שלאחר מכן הוכח כי mRNA המקודד לאנטיגן גידולי מעורר תגובה חיסונית דומה נגד תאי סרטן בעכברים.[28][29]

התפתחות

[עריכת קוד מקור|עריכה]

הניסוי הקליני הראשון בבני אדם באמצעותתאים דנדריטיםמחוץ לגוף, ex vivo, שהועברו עם mRNA המקודדים אנטיגנים גידוליים (חיסון mRNA טיפולי לסרטן) החל בשנת 2001.[30][31]ארבע שנים מאוחר יותר, דווח על שימוש מוצלח בנוקלאוזידים שעברו שינוי כשיטה להובלת mRNA בתוך תאים מבלי להפעיל את מערכת ההגנה של הגוף.[30][32]תוצאות ניסויים קליניים של חיסון mRNA המוזרק ישירות לגוף נגד תאים סרטניים דווחו בשנת 2008.[33][34]

BioNTechב-2008,ומודרנהב-2010, נוסדו כדי לפתח טכנולוגיות ביו-mRNA.[35][36]סוכנות המחקר האמריקאיתDARPAהשיקה בשלב זה את תוכנית מחקר הביוטכנולוגיהADEPT לפיתוח טכנולוגיות מתפתחות עבורצבא ארצות הברית.[37][38]הסוכנות זיהתה את הפוטנציאל של טכנולוגיית חומצות גרעין להגנה מפנימגפותוהחלה להשקיע בתחום.[37]מענקי DARPA נתפסו כהצבעת אמון ועודדו סוכנויות ממשלתיות אחרות ומשקיעים פרטיים להשקיע בטכנולוגיית mRNA.[38]DARPA העניק 25 מיליון דולר למודרנה.[39]

הניסויים הקליניים הראשונים בבני אדם באמצעות חיסון mRNA נגד גורם זיהומי (כלבת) החלו בשנת 2013.[40][41]במהלך השנים הבאות, החלו ניסויים קליניים של חיסוני mRNA למספר וירוסים אחרים. חיסוני mRNA לשימוש אנושי נחקרו עבור גורמים זיהומיים כגוןשפעת,[42]וירוס זיקה,ציטומגלווירוס,וירוס צ'יקונגוניה.[43][44]

במרץ 2022 הודיעהמודרנהעל פיתוח חיסוני mRNA ל-15 מחלות:וירוס צ'יקונגוניה,COVID-19,קדחת דימום קרים-קונגו,קדחת דנגי,אבולה,HIV,מלריה,מחלת וירוס מרבורג,קדחת לסה,וירוס קורונה הגורם לתסמונת נשימתית במזרח התיכון (MERS-CoV),מחלותניפהו-henipavirus,קדחת השבר הסורי-אפריקני,חום חמור עם תסמונת טרומבוציטופניה,שחפתוזיקה.[45][46]

תאוצה

[עריכת קוד מקור|עריכה]

מגפת COVID-19וריצוף של הנגיף המחוללSARS-CoV-2בתחילת 2020, הובילו לפיתוח מהיר של חיסוני ה-mRNA הראשונים שאושרו.[47][48]BioNTechומודרנה קיבלו בדצמבר אותה שנה אישורלחיסוני COVID-19מבוססי mRNA. ב-2 בדצמבר, שבעה ימים לאחר הניסוי האחרון שנמשך שמונה שבועות, הפכהסוכנות הפיקוח לתרופות ומוצרי בריאותבבריטניה (MHRA) לרגולטור התרופות העולמי הראשון שאישר חיסון mRNA, והעניק אישור חירום ל-BNT162b2 COVID-19 של פייזר-BioNTech. חיסוןלשימוש נרחב.[9][10][49]ב-11 בדצמבר ה-FDAנתן אישור לשימוש חירום לחיסון Pfizer-BioNTech COVID-19 ושבוע לאחר מכן אישור דומהלחיסון Moderna COVID-19.[50]נמשך פיתוח של חיסוני mRNA אחרים.

מנגנון

[עריכת קוד מקור|עריכה]
המחשה של מנגנון הפעולה של חיסון RNA שליח

המטרה של חיסון היא לעורר אתמערכת החיסון המסתגלתליצורנוגדניםהמכוונים בדיוק לאותופתוגןמסוים. הסמנים על הפתוגן שהנוגדנים מכוונים אליהם נקראיםאנטיגנים.[51]

חיסונים מסורתיים מעוררים תגובת נוגדנים על ידי הזרקה לגוף שלאנטיגנים,וירוס מוחלש, וירוס מומת, או וקטור ויראלי המקודד לאנטיגן רקומביננטי (וירוס נשא לא מזיק עם טרנסגן אנטיגן). אנטיגנים ווירוסים אלה מוכנים וגדלים מחוץ לגוף.

לעומת זאת, בחיסוני mRNA מכניסים לאדם המתחסן קטע קצר מועד[52]שנוצר באופן סינתטישל רצף ה-RNA של נגיף כלשהו. שברי mRNA אלה נקלטים על ידיתאים דנדריטיםבאמצעותפגוציטוסיס.[53]התאים הדנדריטים משתמשים בריבוזומיםכדי לקרוא את ה-mRNA ולייצר את האנטיגנים הנגיפיים שה-mRNA מקודד.[4]הגוף מפרק את שברי ה-mRNA תוך מספר ימים מההחדרה.[54]תאים לא חיסוניים יכולים לספוג mRNA של חיסון, לייצר אנטיגנים ולהציג את האנטיגנים על פני השטח שלהם, אך תאים דנדריטים סופגים את כדוריות ה-mRNA הרבה יותר בקלות.[55]שברי ה-mRNA עוברים שעתוק בציטופלזמהואינם משפיעים על ה-DNA הגנומי של הגוף, הממוקם בנפרד בגרעין התא.[1][56]

ברגע שהאנטיגנים הנגיפיים מיוצרים על ידי התא המארח, קורים תהליכי מערכת החיסון הנרכשת. אנטיגנים מתפרקים על ידיפרוטאזומים.לאחר מכןמולקולות MHCClass I ו-Class II נצמדות לאנטיגן ומעבירות אותו אל הממברנה התאית, וכך "מופעל" התא הדנדריטי.[56]לאחר ההפעלה, תאים דנדריטים נודדים לקשרי לימפה,שם הם מציגים את האנטיגןלתאי TותאיB.[57]תהליך זה מפעיל ייצור נוגדנים המכוונים ספציפית לאנטיגן, וכתוצאה מכך לחסינות.[51]

mRNA

[עריכת קוד מקור|עריכה]
רכיבי mRNA חשובים לביטוי רצף האנטיגן

המרכיב המרכזי של חיסון mRNA הוא מבנה ה-mRNA שלו.[58]ה-mRNA המשועתקבמבחנהנוצר מ-DNAפלסמידמהונדס, בעלמקדם RNA פולימראזורצף התואם למבנה ה-mRNA. על ידי שילוב T7 phageRNA פולימראזו-DNA פלסמיד, ניתן לשעתק את ה-mRNA במעבדה. יעילות החיסון תלויה ביציבות ובמבנה של ה-mRNA המתוכנן.[4]

ל-mRNA המתועתק במבחנה יש אותם מרכיבים מבניים כמו ל-mRNA טבעי בתאיםאיקריוטיים.יש לוCap '5,אזור 5' – לא משועתק (UTR) ו-3'-UTR,מסגרת קריאה פתוחה(ORF), המקודדת את האנטיגן הרלוונטי, וזנב3'-poly(A).על ידי שינוי מרכיבים אלה של ה-mRNA הסינתטי, ניתן לשפר את היציבות ויכולת התרגום של ה-mRNA, וכך לשפר את יעילות החיסון.[58]

ניתן לשפר את ה-mRNA על ידי שימוש באנלוגים סינתטיים של 5'-cap אשר משפרים את היציבות ומגבירים את תרגום החלבון. באופן דומה, ניתן לשנות אלמנטים רגולטוריים באזור ה-5'-לא-מתורגם ובאזור ה-3'-לא-מתורגם, ולבצע אופטימיזציה של אורך זנב ה-poly(A), כדי לייצב את ה-mRNA ולהגביר את ייצור החלבון. ניתן לשנות אתנוקלאוטידיה-mRNA כדי להפחית את ההפעלה של מערכת החיסון המולדת וגם להגדיל אתזמן מחצית החייםשל ה-mRNA בתא המארח. רצף חומצות הגרעין והשימוש בקודוניםמשפיעים על תרגום החלבון. העשרת הרצף בתכולת גואנין-ציטוזין משפרת את יציבות ה-mRNA ואת זמן מחצית החיים, וכך את ייצור החלבון. החלפת קודונים נדירים בקודונים נרדפים המשמשים לעיתים קרובות את התא המארח משפרת גם היא את ייצור החלבון.[4]

העברה

[עריכת קוד מקור|עריכה]
שיטות העברה עיקריות ומולקולות נשא עבור חיסוני mRNA

כדי שחיסון יצליח, מספיק mRNA חייב להיכנס לציטופלזמהשל התא המארח כדי לעורר ייצור של האנטיגנים הספציפיים. אולם כניסה של מולקולות mRNA מתמודדת עם מספר קשיים. לא רק מולקולות mRNA גדולות מכדי לחצות אתקרום התאעל ידידיפוזיהפשוטה, הן גם טעונות שלילי כמו קרום התא, מה שגורם לדחייה אלקטרוסטטיתהדדית. בנוסף mRNA מתכלה בקלות על ידיRNaseבעור ובדם.[56]

פותחו שיטות שונות כדי להתגבר על מכשולים אלו. ניתן לסווג את שיטת מתן החיסון לפי העברת mRNA לתאים – האם היא מתרחשת בתוך (in vivo) האורגניזם או מחוץ לו (ex vivo).[56][3]

Ex vivo

[עריכת קוד מקור|עריכה]

תאים דנדריטיםמציגים אנטיגנים עלפני השטחשלהם, מה שמוביל לאינטראקציות עםתאי Tכדי ליזום תגובה חיסונית. ניתן לאסוף תאים דנדריטים ממטופלים ולתכנת אותם עם ה-mRNA הרצוי, ואז לתת בחזרה לחולים כדי ליצור תגובה חיסונית.[59]

הדרך הפשוטה ביותר שבה תאים דנדריטיםex vivoקולטים מולקולות mRNA היא באמצעותאנדוציטוזה,מסלול די לא יעיל במעבדה שניתן לשפר משמעותית באמצעותאלקטרופורציה.[56]

In vivo

[עריכת קוד מקור|עריכה]

מאז הגילוי כי מתן ישיר של mRNA משועתק במבחנהמוביל לביטוי של אנטיגנים בגוף, נחקרו גישותin vivo.[21]הן מציעות כמה יתרונות על פני שיטותex vivo,במיוחד על ידי הימנעות מהעלות של קציר והתאמת תאים דנדריטים מחולים ועל ידי חיקוי זיהום רגיל.[56]

מסלוליהזרקהשונים, כגון לתוך העור, הדםאו השרירים, מביאים לרמות שונות של ספיגת mRNA, מה שהופך את בחירת הנתיב להיבט קריטי של הכנסת mRNA בפורמט שלin vivo.מחקר אחד הראה, בהשוואת מסלולים שונים, שהזרקה לקשרי לימפהמובילה לתגובה הגדולה ביותר של תאי T.[60]

הזרקת mRNA עירום

[עריכת קוד מקור|עריכה]

הזרקת mRNA עירום פירושה שמתן החיסון נעשה רק בתמיסתחיץ.[61]אופן קליטת mRNA זה ידוע מאז שנות ה-90.[21]המחקרים הקליניים הראשונים השתמשו בהזרקות תוך עוריות של mRNA עירום לשם חיסון.[62][63]נעשה שימוש במגוון שיטות למתן mRNA עירום, כגון זריקות תת-עוריות, תוך ורידיות ותוך גידוליות. העברת mRNA עירומה גורמת לתגובה חיסונית, אך ההשפעה חלשה יחסית, ולאחר הזרקה ה-mRNA לרוב מתכלה במהירות.[56]

וקטורים של פולימרים ופפטידים

[עריכת קוד מקור|עריכה]

ניתן לערבב פולימרים קטיוניים (ביון חיובי, קַטְיוֹן, יש יותר פרוטונים מאלקטרונים) עם mRNA כדי ליצור ציפויים מגנים הנקראים פוליפלקסים. אלה מגנים על ה-mRNA הרקומביננטי מפני האנזימים שהםריבונוקלאזותומסייעים לחדירתו לתאים. פרוטמין הואפפטידקטיוניטבעי והוא שימש לעטוף mRNA לחיסון.[64][65]

וקטור ננו-חלקיקי ליפידי

[עריכת קוד מקור|עריכה]
הרכבה של ננו-חלקיק ליפיד RNA

ה-FDA אישר את השימוש בננו-חלקיקים שומניים מוצקיםכמערכת למתן תרופות ב-2018, כאשר הסוכנות אישרה את תרופת ה־SiRNAהראשונה,Onpattro.[66]כינוס מולקולת ה-mRNA בננו-חלקיקים שומניים מוצקים היו פריצת דרך קריטית לייצור חיסוני mRNA בר-קיימא, ופתרו מספר מחסומים טכניים מרכזיים בהעברת מולקולת ה-mRNA לתא המארח.[66][67]מחקר בשימוש בשומנים להעברת siRNA לתאים הפך לבסיס למחקר דומה בשימוש בשומנים להעברת mRNA.[68]עם זאת, היה צורך להמציא שומנים חדשים כדי ליצור כמוסות של גדילי mRNA, שהם הרבה יותר ארוכים מגדילי siRNA.[68]

הליפידמספק שכבת הגנה מפני התפוררות, המאפשר פלט שעתוק חזק יותר. בנוסף, ההתאמה האישית של השכבה החיצונית של הליפיד מאפשרת מיקוד של סוגי תאים רצויים באמצעות אינטראקציותליגנד.עם זאת, מחקרים רבים הדגישו גם את הקושי לחקור סוג זה של העברה, והוכיחו כי קיים חוסר עקביות בין יישומיםin vivoו-in vitroשל ננו-חלקיקים בהכנסה לתא.[69]ניתן להכניס את הננו-חלקיקים לגוף ולהעביר אותם בדרכים מרובות, כגון בעירוי תוך ורידיאו דרךמערכת הלימפה.[66]

בעיה אחת עם ננו-חלקיקי שומנים היא שכמה מפריצות הדרך המובילות לשימוש מעשי בטכנולוגיה זו כרוכות בשימוש במיקרו-נוזלים.קשה להגדיל תאי תגובה מיקרו-נוזליים, מכיוון שכל המטרה של מיקרופלואידיקה היא לנצל את ההתנהגויות בקנה מידה קטן של נוזלים. הדרך היחידה לעקוף את המכשול הזה היא להפעיל מספר רב של תאי תגובה מיקרופלואידיים במקביל, משימה חדשה הדורשת ציוד בנוי בהתאמה אישית.[70][71]עבור חיסוני mRNA COVID-19, זה היה צוואר הבקבוק העיקרי בייצור. פייזר השתמשה בגישה מקבילה כזו כדי לפתור את בעיית קנה המידה. לאחר שמצאה כי לא ניתן להגדיל את ההזרקה באופן ישיר,[72]פייזר ייצרה כ-100 מהמזרקים הקטנים (כל אחד בערך בגודל של מטבע של חצי דולר אמריקאי), חיברה אותם במשאבות ומסננים ב "מבוך של צנרת,"[73][74]והקימה מערכת מחשב לוויסות זרימה ולחץ דרכם.[72]

בעיה נוספת בשימוש בקנה מידה גדול בשיטת הכנסה זו, היא הזמינות של השומנים החדשים המשמשים ליצירת ננו-חלקיקים שומניים, במיוחד שומנים קטיוניים הניתנים למינון. לפני 2020, שומנים כאלה יוצרו בכמויות קטנות שנמדדו בגרמים או קילוגרמים, ושימשו למחקר רפואי ולקומץ תרופות למצבים נדירים. כאשר הבטיחות והיעילות של חיסוני mRNA התבררו בשנת 2020, החברות הבודדות שהצליחו לייצר את השומנים הנדרשים התמודדו עם האתגר של הגדלת הייצור כדי להגיב להזמנות של כמה טונות של שומנים.[71][75]

וקטור ויראלי

[עריכת קוד מקור|עריכה]

בנוסף לשיטות מסירה לא-ויראליות,נגיפי RNAהונדסוכדי להשיג תגובות אימונולוגיות דומות. נגיפי RNA טיפוסיים המשמשים כווקטורים כולליםרטרו-וירוסים,לנטי-וירוסים, אלפא-וירוסים ורבדו-וירוסים (rhabdoviruses), שכל אחד מהם יכול להיות שונה במבנה ובתפקוד.[76]מחקרים קליניים השתמשו בווירוסים כאלה על מגוון מחלותבחיות מודלכגון עכברים,עוףופרימטים.[77][78][79]

יתרונות

[עריכת קוד מקור|עריכה]

חיסונים מסורתיים

[עריכת קוד מקור|עריכה]
יתרונות וחסרונות של סוגים שונים של פלטפורמות חיסונים

חיסוני mRNA מציעים יתרונות על פניחיסוניםמסורתיים.[4][5]הם לא בנויים מפתוגן פעיל או מומת ולכן אינם מדבקים. חיסונים מסורתיים דורשים ייצור פתוגנים, שאם נעשה בכמויות גבוהות, עלול להגביר את הסיכון להתפרצויות מקומיות של הנגיף במתקן הייצור. יתרון ביולוגי נוסף של חיסוני mRNA הוא שמכיוון שהאנטיגנים מיוצרים בתוך התא, הם מעורריםחסינות תאית,כמו גםחסינות הומורלית.[6][80]

לחיסוני mRNA יש יתרון בייצור: ניתן לעצב אותם במהירות. Moderna עיצבה את חיסוןה-mRNA-1273ל-COVID-19 תוך יומיים.[81]ניתן לייצר אותם מהר יותר, זול יותר ובאופן סטנדרטי יותר (עם פחות שיעורי שגיאות בייצור), מה שיכול לשפר את ההיענות להתפרצויות חמורות.[4][5]

לחיסון ה-Pfizer–BioNTech נדרשו במקור 110 ימים לייצור המוני (לפני שפייזר החלה לייעל את תהליך הייצור וקיצרה אותו ל-60 יום בלבד). ייצור זה היה מהיר יותר באופן משמעותי מייצור חיסוני שפעת ופוליו מסורתיים.[73]בתוך מסגרת זמן גדולה יותר, זמן הייצור בפועל הוא כ-22 ימים: שבועיים לשיבוט מולקולרי שלפלסמידיםשל DNA וטיהור של DNA, ארבעה ימיםלשעתוקDNA-ל-RNA וטיהור של mRNA, וארבעה ימים להכנסת mRNA לננו-חלקיקיליפידיםואז מילוי וגימור.[82]רוב הימים הדרושים לייצור מוקצים לבקרת איכות קפדנית בכל שלב.

חיסוני DNA

[עריכת קוד מקור|עריכה]

בנוסף ליתרונות שלחיסוני DNAתאורטיים על פניחיסוניםמסורתיים מבוססים, לחיסוני mRNA יש יתרונות נוספים על פני חיסוני DNA. ה-mRNAמתורגםבציטוזול,כך שאין צורך שה-RNA ייכנס לגרעין התא,והסיכון להשתלב בגנוםהמארח נמנע.[3]ניתן לשלב נוקלאוזידים שעברו שינוי (לדוגמה pseudouridines, 2'-O-methylated nucleosides) ב-mRNA כדי לדכא גירויתגובה חיסוניתכדי למנועדיכוי מערכת החיסוןולייצר אפקט מתמשך יותר באמצעות יכולת שעתוק משופרת.[83][84][85]ניתן לייעל אתמסגרת הקריאה הפתוחה (ORF)ואתהאזורים הלא מתורגמים (UTR)של mRNA למטרות שונות (הנדסת רצף של mRNA), למשל באמצעות העשרת תוכן הגואנין-ציטוזין או בחירת UTRs ספציפיים הידועים כמגבירים את התרגום.[86]ניתן להוסיף קידוד ORF נוסף למנגנוןשכפולכדי להגביר את תרגום האנטיגן ולפיכך את התגובה החיסונית, תוך הפחתת כמות חומר המוצא הדרושה.[87][88]

חסרונות

[עריכת קוד מקור|עריכה]

אחסון

[עריכת קוד מקור|עריכה]

mRNA הוא שביר, כך שיש לשמור על חיסונים מסוימים בטמפרטורות נמוכות כדי להימנע מפירוק ובכך לתת חסינות יעילה מעט לנמען. חיסון mRNABNT162b2של פייזר-BioNTech חייב להישמר בין 80 ל-60 מעלות מתחת לאפס.[89][90]לפי Moderna ניתן לאחסן את חיסוןה-mRNA-1273שלהם בטמפרטורה שבין 25 ל-15 מעלות מתחת לאפס,[91]כמו במקפיא ביתי,[90]ושהוא נשאר יציב בין 2 ל-8 מעלות עד 30 ימים.[91][92]בנובמבר 2020, כתב העת המדעינייצ'רדיווח ש "הבדלים בניסוחי LNP או מבנים משניים של mRNA יכולים להסביר את ההבדלים ביציבות התרמוסטטית [בין Moderna ל-BioNtech]. מומחים רבים סבורים ששני מוצרי החיסון יתבררו בסופו של דבר כבעלי דרישות אחסון וחיי מדף דומים בתנאי טמפרטורה מגוונים."[80]נחקרות מספר פלטפורמות שעשויות לאפשר אחסון בטמפרטורות גבוהות יותר.[4]

לפני 2020, אף פלטפורמה טכנולוגית של mRNA (תרופה או חיסון) לא אושרה לשימוש בבני אדם, כך שהיה סיכון להשפעות לא ידועות.[80]מגפת ה-COVID-19 של 2020 דרשה יכולת ייצור מהירה יותר של חיסוני mRNA, הפכה אותם לאטרקטיביים עבור ארגוני בריאות לאומיים, והובילה לוויכוח על סוג האישור הראשוני שחיסוני mRNA צריכים לקבל (כולל אישור שימוש חירום אוטפול חמלה) לאחר שמונה שבועות של ניסויים אחרונים בבני אדם.[93][94]

תופעות לוואי

[עריכת קוד מקור|עריכה]

הריאקטוגניות דומה לזו של חיסונים רגילים שאינם RNA. עם זאת, לאלו הרגישים לתגובה אוטואימונית עשויה להיות תגובה שלילית לחיסוני mRNA.[4]גדילי ה-mRNA בחיסון עלולים לעורר תגובה חיסונית לא מכוונת. כדי למזער זאת, רצפי mRNA בחיסוני mRNA מתוכננים לחקות את אלה המיוצרים על ידי תאי המארח.[95]

השפעות ריאקטוגניות חזקות אך חולפות דווחו בניסויים של חיסוני mRNA COVID-19 חדשים; רוב האנשים לא יחוו תופעות לוואי חמורות הכוללות חום ועייפות. תופעות לוואי קשות מוגדרות ככאלה המונעות פעילות יום-יומית.[96]

יעילות

[עריכת קוד מקור|עריכה]

לחיסוני COVID-19 mRNA של Moderna ו-Pfizer-BioNTech יש שיעורי יעילות של 90 עד 95 אחוזים. חיסוני mRNA קודמים, ניסויי תרופות על פתוגנים אחרים מלבד COVID-19 לא היו יעילים והיה צריך לנטוש אותם בשלבים הראשונים של הניסויים.

הרופאה-מדענית מרגרט ליו הצהירה כי היעילות של חיסוני ה-mRNA החדשים ל-COVID-19 עשויה לנבוע מ "תגובה דלקתית לא ספציפית ל-mRNA שיכולה להיות להגביר את התגובה החיסונית הספציפית שלו, בהתחשב בכך שטכניקת הנוקלאוזידים המותאמת הפחיתה את הדלקת אך לא ביטלה אותה לחלוטין", וכי "זה עשוי גם להסביר את התגובות האינטנסיביות כמו כאבים וחום שדווחו אצל חלק מהמקבלים של ה-mRNA SARS-CoV-2 חיסונים". תגובות אלו, אף שהיו חמורות, היו חולפות ודעה נוספת היא שהאמינו שהן הן תגובה למולקולות הליפידים שהעבירו את התרופה. אין אישור מחקרי לטענות אלה.

ספקות

[עריכת קוד מקור|עריכה]

יש מידע מוטעה המרמז שחיסוני mRNA יכולים לשנות את ה-DNA בגרעין.[97]mRNA בציטוזולמתפרק במהירות לפני שיספיק להיכנס לגרעין התא. חיסוני mRNA חייבים להיות מאוחסנים בטמפרטורה נמוכה מאוד וללאRNAsesכדי למנוע פירוק mRNA.רטרו-וירוסיכול להיות RNA חד-גדילי (בדיוק כפי שרבים מחיסוניSARS-CoV-2הם RNA חד-גדילי) שחודר לגרעין התא ומשתמש ברוורס טרנסקריפטאזכדי ליצור DNA מה-RNA בגרעין התא. לרטרו-וירוס יש מנגנונים לייבוא לגרעין, אך ל-mRNA אחר (כמו החיסון) חסרים מנגנונים אלו. ברגע שהוא נכנס לגרעין, יצירת DNA מ-RNA לא יכולה להתרחש ללאתעתיק הפוך ופריימרים מתאימים,שניהם מלווים נגיף רטרו, אך לא יהיו נוכחים עבור mRNA אקסוגני אחר (כגון חיסון) גם אם הוא יכול לחדור לגרעין.[98]

הגברה

[עריכת קוד מקור|עריכה]

חיסוני mRNA משתמשים ב-mRNA שאינו מגביר (קונבנציונלי) או ב-mRNA מגביר עצמי.[99]חיסוני Pfizer–BioNTech ומודרנה משתמשים ב-mRNA שאינו מגביר. שני סוגי ה-mRNA ממשיכים להיחקר כשיטות חיסון נגד פתוגנים פוטנציאליים אחרים וסרטן.[100]

אי הגברה

[עריכת קוד מקור|עריכה]
מנגנון חיסוני mRNA שאינם מגבירים ושיש בהם הגברה עצמית

חיסוני ה-mRNA הראשוניים משתמשים במבנה mRNA שאינו מגביר.[101]ל-mRNA שאינו מגביר יש רקמסגרת קריאה אחת פתוחההמקודדת לאנטיגן הרלוונטי.[102]הכמות הכוללת של mRNA הזמינה לתא שווה לכמות הנמסרת על ידי החיסון. חוזק המינון מוגבל על ידי כמות ה-mRNA שניתן להעביר על ידי החיסון.[103]חיסונים שאינם מגבירים, מחליפים את האורידין ב-N1-Methylpseudouridine בניסיון להפחית רעילות.[104]

הגברה עצמית

[עריכת קוד מקור|עריכה]

חיסוני mRNA (saRNA) בעלי הגברה עצמית משכפלים את ה-mRNA שלהם לאחר ההעברה.[105]ל-mRNA מגביר עצמי יש שתימסגרות קריאה פתוחות.המסגרת הראשונה, כמו mRNA רגיל, מקודדת לאנטיגן הרלוונטי. המסגרת השנייה מקודדתלאנזים RNA רפליקאז(וחלבוני העזר שלו) המשכפל את מבנה ה-mRNA בתא. זה מאפשר מנות חיסון קטנות יותר.[105]המנגנונים וכתוצאה מכך ההערכה של mRNA מגביר עצמי עשויים להיות שונים, שכן mRNA מגביר עצמי הוא מולקולה הרבה יותר גדולה.[3]

חיסוני SaRNA שנחקרים כולליםחיסון נגד מלריה.[106]חברת Bio Gritstone החלה בשנת 2021 ניסוי שלב 1 של חיסון saRNA COVID-19, המשמש כחיסון דחף.החיסון נועד לכוון הן לחלבון הספייק של נגיףה-SARS-CoV-2והן לחלבונים נגיפיים שעשויים להיות פחות מועדים לשונות גנטית, כדי לספק הגנה טובה יותר מפני גרסאות SARS-CoV-2.[107][108]חיסוני saRNA חייבים להשתמש באורידין, שנדרש לשם שכפול.[109]

ראו גם

[עריכת קוד מקור|עריכה]

לקריאה נוספת

[עריכת קוד מקור|עריכה]
  • Dolgin E (בספטמבר 2021)."The tangled history of mRNA vaccines"(PDF).Nature.597(9): 318–24.Bibcode:2021Natur.597..318D.doi:10.1038/d41586-021-02483-w.PMID34522017.{{cite journal}}:(עזרה)
  • Sahin U, Karikó K,Türeci Ö(באוקטובר 2014)."mRNA-based therapeutics – developing a new class of drugs".Nat Rev Drug Discov.13(10): 759–80.doi:10.1038/nrd4278.PMID25233993.{{cite journal}}:(עזרה)

קישורים חיצוניים

[עריכת קוד מקור|עריכה]
ויקישיתוףמדיה וקבצים בנושאחיסון mRNAבוויקישיתוף

הערות שוליים

[עריכת קוד מקור|עריכה]
  1. ^1234Park KS, Sun X, Aikins ME, Moon JJ (בדצמבר 2020)."Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems".Advanced Drug Delivery Reviews.169:137–51.doi:10.1016/j.addr.2020.12.008.PMC7744276.PMID33340620.{{cite journal}}:(עזרה)
  2. ^Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG (באפריל 2019)."Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery".Mol Ther.27(4): 710–28.doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012.PMC6453548.PMID30846391.{{cite journal}}:(עזרה)
  3. ^12345Verbeke R, Lentacker I, De Smedt SC, Dewitte H (באוקטובר 2019)."Three decades of messenger RNA vaccine development".Nano Today.28:100766.doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.ארכיוןמ-11 בינואר 2021.נבדק ב-8 בדצמבר 2020.{{cite journal}}:(עזרה)
  4. ^12345678Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D (באפריל 2018)."mRNA vaccines — a new era in vaccinology".Nature Reviews Drug Discovery.17(4): 261–279.doi:10.1038/nrd.2017.243.ISSN1474-1784.PMC5906799.PMID29326426.{{cite journal}}:(עזרה)
  5. ^123PHG Foundation (2019)."RNA vaccines: an introduction".University of Cambridge.ארכיוןמ-6 בדצמבר 2018.נבדק ב-18 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  6. ^12Kramps T, Elders K (2017). "Introduction to RNA Vaccines".RNA Vaccines: Methods and Protocols.Methods in Molecular Biology. Vol. 1499. pp. 1–11.doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_1.ISBN978-1-4939-6479-6.PMID27987140.
  7. ^Crommelin DJ, Anchordoquy TJ, Volkin DB, Jiskoot W, Mastrobattista E (במרץ 2021)."Addressing the Cold Reality of mRNA Vaccine Stability".Journal of Pharmaceutical Sciences.110(3): 997–1001.doi:10.1016/j.xphs.2020.12.006.ISSN0022-3549.PMC7834447.PMID33321139.{{cite journal}}:(עזרה)
  8. ^"Mexico to start late-stage clinical trial for China's mRNA COVID-19 vaccine".Reuters.11 במאי 2021.ארכיוןמ-23 באוגוסט 2021.נבדק ב-19 באוגוסט 2021.{{cite web}}:(עזרה)
  9. ^12"UK authorises Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine"(הודעה לעיתונות). Department of Health and Social Care.2 בדצמבר 2020.אורכב מ-המקורב-2 בדצמבר 2020.נבדק ב-2 בדצמבר 2020.{{cite press release}}:(עזרה)
  10. ^12"UK approves Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week".The Guardian.2 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-2 בדצמבר 2020.נבדק ב-2 בדצמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  11. ^"Conditions of Authorisation for Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine"(Decision). Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency.8 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-7 בדצמבר 2020.נבדק ב-10 בדצמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  12. ^"FDA Takes Key Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for First COVID-19 Vaccine"(הודעה לעיתונות).11 בדצמבר 2020.אורכב מ-המקורב-31 בינואר 2021.נבדק ב-6 בפברואר 2021.{{cite press release}}:(עזרה)
  13. ^Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M, et al. (בדצמבר 2020)."The Advisory Committee on Immunization Practices' Interim Recommendation for Use of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine – United States, December 2020"(PDF).MMWR Morb Mortal Wkly Rep.69(50): 1922–24.doi:10.15585/mmwr.mm6950e2.PMC7745957.PMID33332292.ארכיון(PDF)מ-19 בדצמבר 2020.נבדק ב-7 בפברואר 2021.{{cite journal}}:(עזרה)
  14. ^"FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine"(הודעה לעיתונות).18 בדצמבר 2020.אורכב מ-המקורב-19 בדצמבר 2020.נבדק ב-21 בדצמבר 2020.{{cite press release}}:(עזרה)
  15. ^Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M, et al. (בינואר 2021)."The Advisory Committee on Immunization Practices' Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine – United States, December 2020"(PDF).MMWR Morb Mortal Wkly Rep.69(5152): 1653–56.doi:10.15585/mmwr.mm695152e1.PMC9191904.PMID33382675.ארכיון(PDF)מ-9 בפברואר 2021.נבדק ב-7 בפברואר 2021.{{cite journal}}:(עזרה)
  16. ^"The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023".NobelPrize.org(באנגלית אמריקאית).נבדק ב-2023-10-03.
  17. ^"Hungarian and US scientists win Nobel for COVID-19 vaccine discoveries".Reuters(באנגלית). 2023-10-02.נבדק ב-2023-10-03.
  18. ^"The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023".NobelPrize.org(באנגלית אמריקאית).נבדק ב-2023-10-03.
  19. ^Xu S, Yang K, Li R, Zhang L (בספטמבר 2020)."mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection".International Journal of Molecular Sciences.21(18): 6582.doi:10.3390/ijms21186582.PMC7554980.PMID32916818.Initiation of cationic lipid-mediated mrna transfection; Concept proposal of mRNA-based drugs{{cite journal}}:(עזרה)
  20. ^Malone RW,Felgner PL,Verma IM (באוגוסט 1989)."Cationic liposome-mediated RNA transfection".Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.86(16): 6077–81.Bibcode:1989PNAS...86.6077M.doi:10.1073/pnas.86.16.6077.PMC297778.PMID2762315.{{cite journal}}:(עזרה)
  21. ^123Wolff JA, Malone RW, Williams P, Chong W, Acsadi G, Jani A,Felgner PL(במרץ 1990). "Direct gene transfer into mouse muscle in vivo".Science.247(4949 Pt 1): 1465–8.Bibcode:1990Sci...247.1465W.doi:10.1126/science.1690918.PMID1690918.{{cite journal}}:(עזרה)
  22. ^"After COVID-19 successes, researchers push to develop mRNA vaccines for other diseases".Nature.31 במאי 2021.ארכיוןמ-13 באוקטובר 2021.נבדק ב-31 ביולי 2021.When the broad range of vaccines against COVID-19 were being tested in clinical trials, only a few experts expected the unproven technology of mRNA to be the star. Within 10 months, mRNA vaccines were both the first to be approved and the most effective. Although these are the first mRNA vaccines to be approved, the story of mRNA vaccines starts more than 30 years ago, with many bumps in the road along the way. In 1990, the late physician-scientist Jon Wolff and his University of Wisconsin colleagues injected mRNA into mice, which caused cells in the mice to produce the encoded proteins. In many ways, that work served as the first step toward making a vaccine from mRNA, but there was a long way to go—and there still is, for many applications.{{cite news}}:(עזרה)
  23. ^Xu S, Yang K, Li R, Zhang L (בספטמבר 2020)."mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection".International Journal of Molecular Sciences.21(18): 6582.doi:10.3390/ijms21186582.PMC7554980.PMID32916818.Concept proposal of mRNA vaccines (1990){{cite journal}}:(עזרה)
  24. ^Patent:WO1990011092(אורכב14.10.2021 בארכיוןWayback Machine);Inventors: Philip L. Felgner, Jon Asher Wolff, Gary H. Rhodes, Robert Wallace Malone, Dennis A. Carson; Assignees: Vical Inc., Wisconsin Alumni Research Foundation; Title: "Expression of Exogenous Polynucleotide Sequences in a Vertebrate(אורכב09.12.2021 בארכיוןWayback Machine)";(Quote:" The present invention relates to introduction of naked DNA and RNA sequences into a vertebrate to achieve controlled expression of a polypeptide. It is useful in gene therapy, vaccination, and any therapeutic situation in which a polypeptide should be administered to cells in vivo "; Example 8: mRNA vaccination of mice to produce the gpl20 protein of HIV virus); Priority date: 21 March 1989; Publication date: 4 October 1990.
  25. ^123Pascolo S (באוגוסט 2004). "Messenger RNA-based vaccines".Expert Opinion on Biological Therapy.4(8): 1285–94.doi:10.1517/14712598.4.8.1285.PMID15268662.{{cite journal}}:(עזרה)
  26. ^Martinon F, Krishnan S, Lenzen G, Magné R, Gomard E, Guillet JG, et al. (ביולי 1993). "Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA".European Journal of Immunology.23(7): 1719–22.doi:10.1002/eji.1830230749.PMID8325342.{{cite journal}}:(עזרה)
  27. ^Zhou X, Berglund P, Rhodes G, Parker SE, Jondal M, Liljeström P (בדצמבר 1994). "Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine".Vaccine.12(16): 1510–14.doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4.PMID7879415.{{cite journal}}:(עזרה)
  28. ^Kallen KJ, Theß A (בינואר 2014)."A development that may evolve into a revolution in medicine: mRNA as the basis for novel, nucleotide-based vaccines and drugs".Therapeutic Advances in Vaccines.2(1): 10–31.doi:10.1177/2051013613508729.PMC3991152.PMID24757523.{{cite journal}}:(עזרה)
  29. ^Conry RM, LoBuglio AF, Wright M, Sumerel L, Pike MJ, Johanning F, et al. (באפריל 1995). "Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector".Cancer Research.55(7): 1397–400.PMID7882341.{{cite journal}}:(עזרה)
  30. ^12Sahin U, Karikó K, Türeci Ö (באוקטובר 2014)."mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs".Nature Reviews Drug Discovery.13(10): 759–80.doi:10.1038/nrd4278.ISSN1474-1784.PMID25233993.{{cite journal}}:(עזרה)
  31. ^Heiser A, Coleman D, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, Lallas CD, et al. (בפברואר 2002)."Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors".The Journal of Clinical Investigation.109(3): 409–17.doi:10.1172/JCI14364.ISSN0021-9738.PMC150859.PMID11828001.{{cite journal}}:(עזרה)
  32. ^Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D (באוגוסט 2005)."Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA".Immunity.23(2): 165–75.doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008.PMID16111635.{{cite journal}}:(עזרה)
  33. ^Blakney AK, Ip S, Geall AJ (בינואר 2021)."An Update on Self-Amplifying mRNA Vaccine Development".Vaccines.9(2): 97.doi:10.3390/vaccines9020097.PMC7911542.PMID33525396.{{cite journal}}:(עזרה)
  34. ^Weide B, Carralot JP, Reese A, Scheel B, Eigentler TK, Hoerr I, et al. (בפברואר–במרץ 2008). "Results of the first phase I/II clinical vaccination trial with direct injection of mRNA".Journal of Immunotherapy.31(2): 180–8.doi:10.1097/CJI.0b013e31815ce501.PMID18481387.{{cite journal}}:(עזרה)
  35. ^"BioNTech's founders: scientist couple in global spotlight".France 24.13 בנובמבר 2020.ארכיוןמ-14 בפברואר 2021.נבדק ב-31 ביולי 2021.{{cite web}}:(עזרה)
  36. ^"The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race".Stat.10 בנובמבר 2020.ארכיוןמ-10 בנובמבר 2020.נבדק ב-16 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  37. ^12"How a secretive Pentagon agency seeded the ground for a rapid coronavirus cure".The Washington Post.30 ביולי 2020.ארכיוןמ-2 באוגוסט 2021.נבדק ב-21 ביוני 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  38. ^12"DARPA's gambles might have created the best hopes for stopping COVID-19".BioCentury.19 במרץ 2020.ארכיוןמ-18 ביוני 2021.נבדק ב-19 ביוני 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  39. ^"DARPA Awards Moderna Therapeutics A Grant For Up To $25 Million To Develop Messenger RNA Therapeutics"(הודעה לעיתונות).2 באוקטובר 2013.אורכב מ-המקורב-2 ביוני 2021.נבדק ב-31 במאי 2021.{{cite press release}}:(עזרה)
  40. ^Dolgin E (בספטמבר 2021). "The tangled history of mRNA vaccines".Nature.597(7876): 318–24.Bibcode:2021Natur.597..318D.doi:10.1038/d41586-021-02483-w.ISSN0028-0836.PMID34522017.{{cite journal}}:(עזרה)
  41. ^Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, Mehr KT, Backert L, Finak G, et al. (בספטמבר 2017). "Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial".The Lancet.390(10101): 1511–20.doi:10.1016/S0140-6736(17)31665-3.PMID28754494.{{cite journal}}:(עזרה)
  42. ^Dolgin E (בנובמבר 2021). "mRNA flu shots move into trials".Nature Reviews Drug Discovery.20(11): 801–3.doi:10.1038/d41573-021-00176-7.PMID34635829.{{cite journal}}:(עזרה)
  43. ^Hou X, Zaks T, Langer R, Dong Y (באוגוסט 2021)."Lipid nanoparticles for mRNA delivery".Nature Reviews Materials.6(12): 1078–94.Bibcode:2021NatRM...6.1078H.doi:10.1038/s41578-021-00358-0.ISSN2058-8437.PMC8353930.PMID34394960.{{cite journal}}:(עזרה)
  44. ^"COVID-19 and Your Health".Centers for Disease Control and Prevention.11 בפברואר 2020.ארכיוןמ-3 במרץ 2021.נבדק ב-26 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  45. ^"Moderna Announces Its Global Public Health Strategy".investors.modernatx.com(באנגלית אמריקאית).ארכיוןמ-16 במרץ 2022.נבדק ב-15 במרץ 2022.{{cite web}}:(עזרה)
  46. ^Steenhuysen, Julie; Erman, Michael (8 במרץ 2022)."Moderna plots vaccines against 15 pathogens with future pandemic potential".Reuters(באנגלית).ארכיוןמ-14 במרץ 2022.נבדק ב-15 במרץ 2022.{{cite news}}:(עזרה)
  47. ^Ball P (בינואר 2021). "The lightning-fast quest for COVID vaccines — and what it means for other diseases".Nature.589(7840): 16–18.Bibcode:2021Natur.589...16B.doi:10.1038/d41586-020-03626-1.PMID33340018.{{cite journal}}:(עזרה)
  48. ^Wherry EJ, Jaffee EM, Warren N, D'Souza G, Ribas A (באפריל 2021)."How Did We Get a COVID-19 Vaccine in Less Than 1 Year?".Clinical Cancer Research.27(8): 2136–38.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-0079.ISSN1078-0432.PMC8052930.PMID33542081.{{cite journal}}:(עזרה)
  49. ^"Covid Pfizer vaccine approved for use next week in UK".BBC News.2 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-2 בדצמבר 2020.נבדק ב-2 בדצמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  50. ^Office of the Commissioner (18 בדצמבר 2020)."Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine".FDA.ארכיוןמ-14 בינואר 2021.נבדק ב-21 בדצמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  51. ^12Batty CJ, Heise MT, Bachelder EM, Ainslie KM (בדצמבר 2020)."Vaccine formulations in clinical development for the prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection".Advanced Drug Delivery Reviews.169:168–89.doi:10.1016/j.addr.2020.12.006.PMC7733686.PMID33316346.{{cite journal}}:(עזרה)
  52. ^Hajj KA, Whitehead KA (בספטמבר 2017)."Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery".Nature Reviews Materials.2(10): 17056.Bibcode:2017NatRM...217056H.doi:10.1038/natrevmats.2017.56.{{cite journal}}:(עזרה)
  53. ^Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (בנובמבר 2012)."Developing mRNA-vaccine technologies".RNA Biology.9(11): 1319–30.doi:10.4161/rna.22269.PMC3597572.PMID23064118.{{cite journal}}:(עזרה)
  54. ^Anand P, Stahel VP (במאי 2021)."Review the safety of Covid-19 mRNA vaccines: a review".Patient Safety in Surgery.15(1): 20.doi:10.1186/s13037-021-00291-9.PMC8087878.PMID33933145.{{cite journal}}:(עזרה)
  55. ^"How do the new COVID-19 vaccines work?".Scope.Stanford Medicine.22 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-30 בינואר 2021.נבדק ב-28 בינואר 2021.{{cite web}}:(עזרה)
  56. ^1234567Xu S, Yang K, Li R, Zhang L (בספטמבר 2020)."mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection".International Journal of Molecular Sciences.21(18): 6582.doi:10.3390/ijms21186582.PMC7554980.PMID32916818.{{cite journal}}:(עזרה)
  57. ^Fiedler K, Lazzaro S, Lutz J, Rauch S, Heidenreich R (2016). "MRNA Cancer Vaccines".Current Strategies in Cancer Gene Therapy.Recent Results in Cancer Research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les Recherches Sur le Cancer.Recent Results in Cancer Research. Vol. 209. pp. 61–85.doi:10.1007/978-3-319-42934-2_5.ISBN978-3-319-42932-8.PMID28101688.
  58. ^12Jackson NA, Kester KE, Casimiro D, Gurunathan S, DeRosa F (בפברואר 2020)."The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective".npj Vaccines.5(1): 11.doi:10.1038/s41541-020-0159-8.ISSN2059-0105.PMC7000814.PMID32047656.{{cite journal}}:(עזרה)
  59. ^Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K (בפברואר 2015). "mRNA-based dendritic cell vaccines".Expert Review of Vaccines.14(2): 161–76.doi:10.1586/14760584.2014.957684.PMID25196947.{{cite journal}}:(עזרה)
  60. ^Kreiter S, Selmi A, Diken M, Koslowski M, Britten CM, Huber C, et al. (בנובמבר 2010)."Intranodal vaccination with naked antigen-encoding RNA elicits potent prophylactic and therapeutic antitumoral immunity".Cancer Research.70(22): 9031–40.doi:10.1158/0008-5472.can-10-0699.PMID21045153.{{cite journal}}:(עזרה)
  61. ^"Vaccine components".Immunisation Advisory Centre.22 בספטמבר 2016.ארכיוןמ-26 בינואר 2021.נבדק ב-20 בדצמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  62. ^Probst J, Weide B, Scheel B, Pichler BJ, Hoerr I, Rammensee HG, Pascolo S (באוגוסט 2007). "Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent".Gene Therapy.14(15): 1175–80.doi:10.1038/sj.gt.3302964.PMID17476302.{{cite journal}}:(עזרה)
  63. ^Lorenz C, Fotin-Mleczek M, Roth G, Becker C, Dam TC, Verdurmen WP, et al. (ביולי 2011)."Protein expression from exogenous mRNA: uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway".RNA Biology.8(4): 627–36.doi:10.4161/rna.8.4.15394.PMID21654214.{{cite journal}}:(עזרה)
  64. ^Weide B, Pascolo S, Scheel B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, Eigentler TK, et al. (ביוני 2009). "Direct injection of protamine-protected mRNA: results of a phase 1/2 vaccination trial in metastatic melanoma patients".Journal of Immunotherapy.32(5): 498–507.doi:10.1097/CJI.0b013e3181a00068.PMID19609242.{{cite journal}}:(עזרה)
  65. ^Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X (בפברואר 2021)."mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy".Molecular Cancer.20(1): 33.doi:10.1186/s12943-021-01311-z.PMC7884263.PMID33593376.{{cite journal}}:(עזרה)
  66. ^123"How nanotechnology helps mRNA Covid-19 vaccines work".Stat.1 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-1 בדצמבר 2020.נבדק ב-3 בדצמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  67. ^Reichmuth AM, Oberli MA, Jaklenec A, Langer R, Blankschtein D (במאי 2016)."mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles".Therapeutic Delivery.7(5): 319–34.doi:10.4155/tde-2016-0006.PMC5439223.PMID27075952.{{cite journal}}:(עזרה)
  68. ^12"Without these lipid shells, there would be no mRNA vaccines for COVID-19".Chemical & Engineering News.American Chemical Society.6 במרץ 2021.ארכיוןמ-5 במרץ 2021.נבדק ב-6 במרץ 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  69. ^Paunovska K, Sago CD, Monaco CM, Hudson WH, Castro MG, Rudoltz TG, et al. (במרץ 2018)."A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation".Nano Letters.18(3): 2148–57.Bibcode:2018NanoL..18.2148P.doi:10.1021/acs.nanolett.8b00432.PMC6054134.PMID29489381.{{cite journal}}:(עזרה)
  70. ^"Opinion: A straightforward explanation why more COVID-19 vaccines can't be produced with help from 'dozens' of companies".MarketWatch.3 בפברואר 2021.ארכיוןמ-5 בפברואר 2021.נבדק ב-5 בפברואר 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  71. ^12"Why manufacturing Covid vaccines at scale is hard".Chemistry World.Royal Society of Chemistry.23 במרץ 2021.ארכיוןמ-24 במרץ 2021.נבדק ב-26 במרץ 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  72. ^12"Manufacturing moonshot: How Pfizer makes its millions of Covid-19 vaccine doses".CNN.2 באפריל 2021.ארכיוןמ-1 באפריל 2021.נבדק ב-3 באפריל 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  73. ^12"Race to the Vaccine: A COVID-19 vaccine life cycle: from DNA to doses".USA Today.Gannett.7 בפברואר 2021.ארכיוןמ-25 בפברואר 2021.נבדק ב-24 בפברואר 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  74. ^"mRNA Covid-19 Vaccines Are Fast to Make, but Hard to Scale".The Wall Street Journal.3 במרץ 2021.ארכיוןמ-4 באפריל 2021.נבדק ב-3 באפריל 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  75. ^"Why grandparents can't find vaccines: Scarcity of niche biotech ingredients".The Washington Post.18 בפברואר 2021.ארכיוןמ-26 בפברואר 2021.נבדק ב-7 במרץ 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  76. ^Lundstrom K (במרץ 2019)."RNA Viruses as Tools in Gene Therapy and Vaccine Development".Genes.10(3): 189.doi:10.3390/genes10030189.PMC6471356.PMID30832256.{{cite journal}}:(עזרה)
  77. ^Huang TT, Parab S, Burnett R, Diago O, Ostertag D, Hofman FM, et al. (בפברואר 2015)."Intravenous administration of retroviral replicating vector, Toca 511, demonstrates therapeutic efficacy in orthotopic immune-competent mouse glioma model".Human Gene Therapy.26(2): 82–93.doi:10.1089/hum.2014.100.PMC4326030.PMID25419577.{{cite journal}}:(עזרה)
  78. ^Schultz-Cherry S, Dybing JK, Davis NL, Williamson C, Suarez DL, Johnston R, Perdue ML (בדצמבר 2000)."Influenza virus (A/HK/156/97) hemagglutinin expressed by an alphavirus replicon system protects chickens against lethal infection with Hong Kong-origin H5N1 viruses".Virology.278(1): 55–59.doi:10.1006/viro.2000.0635.PMID11112481.{{cite journal}}:(עזרה)
  79. ^Geisbert TW, Feldmann H (בנובמבר 2011)."Recombinant vesicular stomatitis virus-based vaccines against Ebola and Marburg virus infections".The Journal of Infectious Diseases.204(Suppl 3): S1075–81.doi:10.1093/infdis/jir349.PMC3218670.PMID21987744.{{cite journal}}:(עזרה)
  80. ^123Dolgin E (בנובמבר 2020). "COVID-19 vaccines poised for launch, but impact on pandemic unclear".Nature Biotechnology.doi:10.1038/d41587-020-00022-y.PMID33239758.{{cite journal}}:(עזרה)
  81. ^"Moderna's groundbreaking coronavirus vaccine was designed in just 2 days".Business Insider.26 בנובמבר 2020.ארכיוןמ-11 בינואר 2021.נבדק ב-28 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  82. ^"From science to syringe: COVID-19 vaccines are miracles of science and supply chains".CTV News.Bell Media.27 בפברואר 2021.ארכיוןמ-27 בפברואר 2021.נבדק ב-28 בפברואר 2021.{{cite news}}:(עזרה)
  83. ^Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D (באוגוסט 2005)."Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA".Immunity.23(2): 165–75.doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008.PMID16111635.{{cite journal}}:(עזרה)
  84. ^Karikó K, Muramatsu H, Ludwig J, Weissman D (בנובמבר 2011)."Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA".Nucleic Acids Research.39(21): e142.doi:10.1093/nar/gkr695.PMC3241667.PMID21890902.{{cite journal}}:(עזרה)
  85. ^Pardi N, Weissman D (17 בדצמבר 2016). "Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases".RNA Vaccines.Methods in Molecular Biology. Vol. 1499. Springer New York. pp. 109–21.doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6.ISBN978-1-4939-6479-6.PMID27987145.{{cite book}}:(עזרה)
  86. ^Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (בנובמבר 2012)."Developing mRNA-vaccine technologies".RNA Biology.9(11): 1319–30.doi:10.4161/rna.22269.PMC3597572.PMID23064118.{{cite journal}}:(עזרה)
  87. ^Berglund P, Smerdou C, Fleeton MN, Tubulekas I, Liljeström P (ביוני 1998). "Enhancing immune responses using suicidal DNA vaccines".Nature Biotechnology.16(6): 562–65.doi:10.1038/nbt0698-562.PMID9624688.{{cite journal}}:(עזרה)
  88. ^Vogel AB, Lambert L, Kinnear E, Busse D, Erbar S, Reuter KC, et al. (בפברואר 2018)."Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses".Molecular Therapy.26(2): 446–55.doi:10.1016/j.ymthe.2017.11.017.PMC5835025.PMID29275847.{{cite journal}}:(עזרה)
  89. ^"Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Vaccination Storage & Dry Ice Safety Handling".Pfizer.ארכיוןמ-24 בינואר 2021.נבדק ב-17 בדצמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  90. ^12"Why Does Pfizer's COVID-19 Vaccine Need To Be Kept Colder Than Antarctica?".NPR.org.ארכיוןמ-1 בפברואר 2021.נבדק ב-18 בנובמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  91. ^12"Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine"(PDF).ModernaTX, Inc.ארכיוןמ-28 בינואר 2021.נבדק ב-21 בדצמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  92. ^"Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures".NPR.org.אורכב מ-המקורב-16 בנובמבר 2020.נבדק ב-18 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  93. ^"Experts Tell F.D.A. It Should Gather More Safety Data on Covid-19 Vaccines".New York Times.22 באוקטובר 2020.ארכיוןמ-26 בינואר 2021.נבדק ב-21 בנובמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  94. ^"Pfizer boss warns on risk of fast-tracking vaccines".Financial Times.30 בספטמבר 2020.ארכיוןמ-18 בנובמבר 2020.נבדק ב-21 בנובמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  95. ^PHG Foundation (2019)."RNA vaccines: an introduction".University of Cambridge.ארכיוןמ-6 בדצמבר 2018.נבדק ב-18 בנובמבר 2020.{{cite web}}:(עזרה)
  96. ^Wadman M (בנובמבר 2020). "Public needs to prep for vaccine side effects".Science.370(6520): 1022.doi:10.1126/science.370.6520.1022.PMID33243869.{{cite journal}}:(עזרה)
  97. ^"Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more"(Reality Check). BBC.2 בדצמבר 2020.ארכיוןמ-13 במרץ 2021.נבדק ב-10 בדצמבר 2020.{{cite news}}:(עזרה)
  98. ^Skalka AM (2014)."Retroviral DNA Transposition: Themes and Variations".Microbiology Spectrum.2(5): 1101–23.doi:10.1128/microbiolspec.MDNA3-0005-2014.ISBN9781555819200.PMC4383315.PMID25844274.
  99. ^Deering RP, Kommareddy S, Ulmer JB, Brito LA, Geall AJ (ביוני 2014). "Nucleic acid vaccines: prospects for non-viral delivery of mRNA vaccines".Expert Opin Drug Deliv.11(6): 885–99.doi:10.1517/17425247.2014.901308.PMID24665982.{{cite journal}}:(עזרה)
  100. ^Blakney AK, Ip S, Geall AJ (בינואר 2021)."An Update on Self-Amplifying mRNA Vaccine Development".Vaccines.9(2): 97.doi:10.3390/vaccines9020097.PMC7911542.PMID33525396.{{cite journal}}:(עזרה)
  101. ^Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X (בפברואר 2021)."mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy".Molecular Cancer.20(1): 33.doi:10.1186/s12943-021-01311-z.PMC7884263.PMID33593376.{{cite journal}}:(עזרה)
  102. ^Deering RP, Kommareddy S, Ulmer JB, Brito LA, Geall AJ (ביוני 2014). "Nucleic acid vaccines: prospects for non-viral delivery of mRNA vaccines".Expert Opin Drug Deliv.11(6): 885–99.doi:10.1517/17425247.2014.901308.PMID24665982.{{cite journal}}:(עזרה)
  103. ^Versteeg L, Almutairi MM, Hotez PJ, Pollet J (בספטמבר 2019)."Enlisting the mRNA Vaccine Platform to Combat Parasitic Infections".Vaccines.7(4): 122.doi:10.3390/vaccines7040122.PMC6963228.PMID31547081.{{cite journal}}:(עזרה)
  104. ^"New crop of COVID-19 mRNA vaccines could be easier to store, cheaper to use".www.science.org(באנגלית).ארכיוןמ-5 באפריל 2022.נבדק ב-6 באפריל 2022.{{cite web}}:(עזרה)
  105. ^12Bloom K, van den Berg F, Arbuthnot P (באפריל 2021)."Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases".Gene Therapy.28(3–4): 117–129.doi:10.1038/s41434-020-00204-y.PMC7580817.PMID33093657.{{cite journal}}:(עזרה)
  106. ^"A Malaria Vaccine Candidate".Science Translational Medicine.1 במרץ 2021.ארכיוןמ-6 במאי 2021.נבדק ב-7 במאי 2021.{{cite web}}:(עזרה)
  107. ^אתר למנויים בלבדSarah Knapton, ‏First 'variant-proof' Covid vaccine starts trials in Manchester,The Telegraph,20 September 2021
  108. ^"Gritstone Announces Dosing of First Volunteer in Trial Evaluating Self-Amplifying mRNA as a COVID-19 Vaccine Booster and Immunogenicity Enhancer".PipelineReview.20 בספטמבר 2021.ארכיוןמ-22 בספטמבר 2021.נבדק ב-21 בספטמבר 2021.{{cite web}}:(עזרה)
  109. ^"New crop of COVID-19 mRNA vaccines could be easier to store, cheaper to use".www.science.org(באנגלית).ארכיוןמ-5 באפריל 2022.נבדק ב-6 באפריל 2022.{{cite web}}:(עזרה)
אוחזר מתוך "https://he.wikipedia.org/w/index.php?title=חיסון_mRNA&oldid=39550805"