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密西西比河在美国。

密西西比河发源于美国北部的艾塔斯卡湖，密西西比河干流流经的各州总计10个：明尼苏达州、威斯康星州、艾奥瓦州、伊利诺伊州、密苏里州、肯塔基州、田纳西州、阿肯色州、密西西比州、路易斯安那州。而整个水系流经美国本土48州中的31个州，加拿大的两个州。其中的威斯康星河最后流经的湖一半在威斯康星，一半在密歇根。

密西西比河为北美洲河流之冠，与其主要支流加在一起按流域面积计算，是仅次于南美洲亚马逊河和非洲刚果河，位居世界第三流域面积（约310万Km²）的大河。密西西比河作为高度工业化国家的中央河流大动脉，已成为世界上最繁忙的商业水道之一。这条曾经难以驾驭的河流流经北美大陆一些最肥沃的农田，如今已经由人类控制并加以利用。

密西西比河的支流很多，比较重要的有54条，由于气候地貌等条件的异同，使东西两侧支流的水文特征截然不同。其中最主要的支流有俄亥俄河、密苏里河、阿肯色河、雷德河和田纳西河等。这些支流像一棵大树上的茂密的枝丫似的分布在整个流域之中。

河源段从河源至明尼苏达州的圣保罗通航起点。河水清凉，静悄悄蜿蜒於有众多湖泊和沼泽的乡间低地。上游从圣保罗至密苏里州圣路易附近密苏里河河口。此段流经石灰岩峭壁之间，沿途经过明尼苏达、威斯康辛、伊利诺和爱荷华州吸收两岸河溪流水。正是这一河段取得了使操阿尔冈昆语的印第安人称之为「河流之父」的特性。自密苏里河汇入处至俄亥俄河口为中段，长322千米。密苏里河水流湍急，泥沙混浊，尤其在氾滥期，给清澈的密西西比河不但增加了流量，而且输入了大量泥沙。俄亥俄河在伊利诺州开罗汇入後，为密西西比河下游，该段河水丰满，河道宽广，两岸之间往往有2.4千米之距，成一棕色洪流，缓缓奔向墨西哥湾。