Lompat ke isi

Hipertensi paru

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Hipertensi paru
Diagram yang mengilustrasikan hipertensi paru
Informasi umum
Nama lainHipertensi arterial paru, hipertensi pulmonal
SpesialisasiPulmonologi,kardiologi
PenyebabMultifaktor
Faktor risikoRiwayat keluarga,emboli paru,HIV/AIDS,penyakit sel sabit,penggunaankokain,penyakit paru obstruktif kronis,apnea tidur,tinggal di daerah ketinggian, kehamilan, jenis kelamin
Awal munculUsia 20 hingga 60
DurasiKronis
DiagnosisKateterisasi jantung kanan
PerawatanTerapi pendukung,terapi spesifik,transplantasi paru
PengobatanEpoprostenol,treprostinil,iloprost,bosentan,ambrisentan,macitentan,sildenafil

Hipertensi paruatauhipertensi pulmonaladalah kondisipeningkatan tekanandi dalampembuluh darah arteriyang berasal darijantungmenujuparu-paruyang menyebabkan jantung sebelah kanan bekerja lebih keras.[1][2][3]Gejala yang timbul adalah gejala khas yang akan ditemukan pada seseorang dengan gagal fungsi jantung kanan yaitu sesak napas, napas pendek atau terputus-putus, nyeri dada, mudah lelah saat beraktivitas,batuk,pusing hinggapingsan.[4][5][6][7][8][9][10]Riwayat dalam keluarga, jenis kelamin, kehamilan, tinggal di daerah ketinggian, konsumsi beberapa jenis obat, serta penyakit sepertiemboli paru,HIV/AIDS,penyakit sel sabit,penyakit jantung bawaan,penyakit paru obstruktif kronis,danapnea tidurmerupakan faktor risiko terjadinya hipertensi paru.[6][11]

Pengobatan yang diberikan untuk hipertensi paru tergantung kepada penyakit atau kondisi lain yang menyertainya. Terapi obat spesifik untuk hipertensi paru adalah golonganantagonis kalsium,antagonis reseptor endotel(endothelin receptor antagonistatau ERAs),penghambat fosfodiesterase tipe 5(phosphodiesterase type 5atau PDE5), danstimulan siklase guanilat(guanylate cyclase stimulatorsatau GCSs), serta analogprostasiklin(prostaglandinI2atau PGI2), danagonis reseptor prostasiklin(agonist receptor prostacyclin). Terapi pendukungnya adalahantikoagulan,obat-obatdiuretik,oksigen, obat jantung sepertidigoksin,serta penanganan terhadapanemiajika ditemukan saat pemeriksaan. Selain terapi obat-obatan, ada pilihan terapi operatif yaituseptostomi atrium,tromboendarterektomi paru,dantransplantasi paru.[12][13][14][15][16]

Hipertensi paru pada wanita setelah masapubertas1,7 hingga 1,9 kali lebih banyak dibanding pria. Biasanya penyakit ini menyerang mereka yang berusia 20 hingga 60 tahun, tetapiprevalensitertinggi ada pada usia 20 hingga 40 tahun. Tingkat kejadian hipertensi paru tidak dipengaruhi olehrasatauetnis.Penyakit ini merupakan penyakit langka dengan prevalensi secara global adalah 6,6 hingga 26 kasus per 1 juta orang dewasa. Penderita hipertensi paru yang tidak ditangani dapat bertahan hidup sekitar 2,8 hingga 3 tahun. Penyakit ini tidak bisa sembuh dan penderitanya harus mengonsumsi obat seumur hidup.[7][12][17][18][19]

Definisi

Animasi potongan membujur jantung. Ventrikel kanan merupakan ruang di sebelah kiri bawah; darah dari ventrikel kanan dipompa ke paru-paru melalui arteri pulmonalis (tengah atas).

Arteri pulmonalisadalah pembuluh darah yang bertanggung jawab untuk membawa darah dari jantung ke paru-paru. Seseorang didiagnosis menderita hipertensi paru bila memiliki nilai tekanan arteri pulmonalis rata-rata (TAPr) ≥ 20mmHg,dengan nilai normal TAPr adalah 14 ± 3,3 mmHg. Penilaian tekanan arteri pulmonalis dilakukan melalui prosedurkateterisasi jantung kanandan kriteria ini berlaku sama untuk orang dewasa dan anak-anak.[20][21][22][23]

Definisi hipertensi paru tersebut berlaku sejak tahun 2018. Definisi sebelumnya adalah peningkatan TAPr ≥ 25 mmHg dalam kondisi istirahat atau ≥ 30 saat beraktivitas, dengan tekanan kapiler paru rata-rata serta tekanan akhirdiastolventrikel kiri jantung kurang dari 15 mmHg. Nilai normal TAPr dalam kondisi istirahat adalah 14 ± 3 mmHg dengan batas normal tingginya di angka 20 mmHg. Perubahan kriteria ini disebabkan adanya perbedaan gambaran klinis pada seseorang dengan TAPr antara 20-25 mmHg dari berbagai hasil laporan kasus di seluruh dunia. Ada yang sudah merasakan sesak napas, tetapi ada juga yang masih dalam kondisi sehat tanpa keluhan apa pun.[19][24][25][26]

Peningkatan tekanan arteri pulmonalis pada penderita hipertensi paru terjadi karena penyempitan pembuluh darah dari jantung yang menuju ke paru-paru sehingga darah sulit untuk lewat. Sebagai akibatnya, tekanan di dalam arteri pulmonalis akan meningkat.[a]Dalam waktu yang lama, hal ini akan menyebabkan pembesaran jantung sebelah kanan. Beban kerja yang berlebih dan pembesaran jantung kanan akan menyebabkan berkurangnya kemampuan jantung kanan untuk memompa darah ke paru-paru.[12][19]

Kateterisasi jantung kanan untuk mengetahui nilai TAPr dilakukan dengan cara memasukkankateteryang terhubung dengan monitor untuk memandu dan mengukur tekanan di dalam pembuluh darah. Kateter masuk melaluivena femoralisyang terletak di daerah selangkangan dan menyusur ke arah atas menuju sisi kanan jantung.[19][29]

Gejala dan tanda

Gejala(keluhan yang dirasakan penderita) dan tanda klinis (yang didapatkan saat pemeriksaan fisik)[30]penderita hipertensi paru tidak bersifat spesifik (karena dapat ditemukan pada penyakit paru dan jantung yang lain), timbul secara perlahan-lahan dan dalam intensitas ringan. Gejala ringan ini dirasakan selama berbulan-bulan hingga tahunan sebelum seseorang mulai merasa terganggu. Hal ini yang sering menyebabkan keterlambatan dalam penentuan diagnosis dan penanganan serta memperburukprognosisnya.[31][32]

Gejala

Gejala utama hipertensi paru adalah sesak napas.[2][4][7][12][15][16][26][31][32][33]Napas penderita hipertensi paru menjadi lebih cepat dan pendek. Untuk kebutuhan oksigen yang sama, dibutuhkan tarikan napas yang lebih banyak dan cepat agar bisa mengakomodasi kebutuhan normal. Hal ini dipicu oleh aliran darah yang tersumbat yang menyebabkan transportasi dan pertukaran oksigen terganggu sehingga oksigen yang beredar dalam pembuluh darah pun tidak maksimal.[4][28][34][35][36]Penderita hipertensi paru juga mudah lelah saat beraktivitas. Aktivitas apa pun memerlukan oksigen sebagai sumber energi dalam jumlah yang lebih banyak dibandingkan saat sedang istirahat. Jumlah oksigen yang terganggu akibat sumbatan arteri pulmonalis menyebabkan otot-otot pernapasan bekerja lebih banyak sehingga mudah terasa lelah.[2][4][6][26][32][34][35]

Beberapa orang akan merasakan pusing,[2][6][7][34]mengeluh nyeri dada yang timbul akibat peningkatan tekanan di jantung dan arteri pulmonalis,[2][4][6][15][16][26][28][31]serta mengalamiprasinkopatau perasaan seperti akan pingsan; ini adalah fase lanjut dari kurangnya oksigen ke kepala.[15][16][26][28]Suara serak akibat penekanan saraf di daerah leher (saraf laring rekuren) juga dikeluhkan meskipun jarang terjadi.[4][7][26]Batuk terus-menerus yang membuat penderita terjaga sepanjang malam kemungkinan merupakan tanda gagal jantung.[4][7]

Gejala prasinkop yang tidak diatasi akan berkembang dan menyebabkan seseorang pingsan. Hal ini terjadi karena otak kehilangan pasokan oksigen dalam jumlah yang cukup besar secara tiba-tiba.[2][4][7][15][16][31][33]Selain batuk kering, beberapa orang juga akan mengeluarkan darah saat batuk (hemoptisis) karena pecahnya pembuluh darah kecil paru yang melebar. Gejala ini jarang terjadi, tetapi merupakan hal yang serius.[4][7][12][26]Gejala lain yang dikeluhkan penderita hipertensi paru adalah nafsu makan berkurang dan nyeri perut kanan atas.[4][35]Penderita hipertensi paru juga dapat mengalamiletargiatau disebut jugasomnolen,yaitu kondisi ketika seseorang mengantuk dan tidur sepanjang hari. Saat dibangunkan penderita masih bisa memberikan respons, tetapi mereka dengan cepat akan kembali tertidur. Berbeda dengan pingsan yang terjadi karena berkurangnya pasokan oksigen dalam jumlah besar secara tiba-tiba, letargi terjadi karena oksigen berkurang dalam jumlah kecil tetapi terjadi terus menerus.[4]

Tanda

Gambaran jari tabuh atauclubbing fingers

Salah satutanda klinisyang ditemukan saatpemeriksaan fisikadalahjari tabuh(clubbing finger).[4][5]Edematungkai juga dapat terjadi dan diakibatkan oleh kelebihan cairan di jantung kanan sehingga cairan kembali ke sirkulasi sistemik.[2][4][6][12][15][16][26][28][31]Cairan yang kembali ke sirkulasi sistemik ini juga yang menyebabkan perut membesar terisi air (asites). Selain cairan, perut membesar juga dapat disebabkan oleh pembesaran hati atau keduanya.[2][4][6][7][12][15][16][26][31]Pada penderita hipertensi paru juga akan didapatkansianosisakibat rendahnya kadar oksigen di dalam pembuluh darah.[4][6][7][33][34]Selain itu, salah satu dampak berkurangnya aliran darah ke jaringan adalahsindrom Raynaud,yang dapat diamati pada jari-jari tangan, kaki, telinga, dan ujung hidung.[4][12][26][31][37]Pada pemeriksaan fisik, akan ditemukan pula denyut jantung yang cepat (palpitasi) dan/atau tidak teratur (aritmia) akibat kompensasi untuk mengejar kebutuhan oksigen yang tidak tercukupi.[6][28][36]

Distensi vena jugularis. Vena jugularis eksterna ditunjukkan dengan panah.

Pada kondisi lanjut, akan timbul pulsasi (denyutan) ventrikel kanan yang terlihat dan teraba di daerah parasternal kiri (daerah di sebelah kiri tulang dada) yang berarti telah terjadihipertrofi(pembesaran) ventrikel kanan.[12][15][16][31]Pada pemeriksaanauskultasi,akan terdengarbunyi jantung S2yang terpisah cukup jauh denganbunyi jantung S1,yang berarti ada penundaan aktivasi listrik dari ventrikel kanan.[26][38]Selain itu, akan didapati bunyi komponen P dari S2yang terjadi karena adanya peningkatan tekanan di dalam arteri akibatlumen pembuluh darahyang menyempit.[12][15][16][26][31][38]Tanda hipertensi paru lainnya adalah suara ejeksi klik pulmonalis, yakni bunyi yang terjadi saat pembukaan maksimalkatup aortaatau katup pulmonalis (katup antara ventrikel kanan dan arteri pulmonalis) karena dilatasi (pelebaran) aorta atau dilatasi arteri pulmonalis.[26][39]

Pemeriksaan pada penderita hipertensi paru juga akan menemukan bunyi jantung S3gallop pada ventrikel kanan. Bunyi jantung S3adalah bunyi jantung yang normal terdengar pada anak-anak atau atlet yang terlatih, tetapi pada orang dewasa hal ini adalah tanda awal dari gagal jantung.[4][12][15][16][26][40]Beberapa penderita akan memperdengarkan bunyi murmurregurgitasi katup trikuspidalataumurmur pansistolik.Bunyinya meningkat saat inspirasi dan menurun saat ekspirasi (ini dikenal dengan istilahtanda Carvallo) yang terjadi karena dilatasi ventrikel kanan.[4][12][15][16][26][31][41]Selain murmur pansistolik, murmur lain yang akan terdengar adalah murmur dekresendo (bunyi tambahan jantung yang kekuatan bunyinya menurun) yang melemah saatdiastolik(fase relaksasi ventrikel setelah kontraksi) awal. Murmur ini juga disebutmurmur Graham Steell.[4][15][42]Sebagian besar penderita akan memperlihatkan distensi vena jugularis, akibat peningkatantekanan vena jugularisyang timbul karena adanya kegagalan ventrikel kanan memompa darah ke paru-paru.[12][15][26][31][43]

Gejala hipertensi paru bisa berbeda antara satu individu dengan individu lainnya, begitu juga dengan tanda yang didapatkan pada pemeriksaan fisik. Namun, terdapat lima tanda yang menunjukkan bahwa hipertensi paru yang seseorang derita sudah termasuk berat. Lima tanda yang harus dievaluasi tersebut adalah sesak napas saat sedang beristirahat,curah jantungrendah dengan tandaasidosis metabolik,hipoksemia,tanda gagal fungsi jantung kanan (distensi vena jugularis,edema tungkai,hepatomegali), dan pingsan.[15]

Komplikasi

Komplikasi hipertensi paru adalah aritmia yang terjadi akibat jantung kanan yang bekerja lebih keras dalam memompa darah. Lama-kelamaan hal ini akan mengakibatkan kelemahan jantung sehingga impuls listriknya tidak bekerja dengan baik.[11][44][45]Pembesaran jantung kanan sendiri dapat berujung pada gagal fungsi jantung. Hal ini biasa disebutcor pulmonaleatau masalah jantung yang timbul akibat masalah di paru-paru.[11][44][45]Seseorang dengan hipertensi paru juga bisa mengalami komplikasi penggumpalan darah,[11][44][45]pendarahan pada paru-paru dengan manifestasi batuk darah,[11][44][45]serta kerusakan fungsi hati.[11]

Penyebab dan klasifikasi

Hipertensi paru dapat disebabkan oleh berbagai hal. Maka dari itu,Organisasi Kesehatan Dunia(WHO) membuat sistem klasifikasi hipertensi paru yang didasarkan pada penyebabnya. Klasifikasi WHO ini pertama kali dibuat pada tahun 1973 diJenewa,Swiss,saat Simposium Hipertensi Paru WHO yang pertama.[46]Sistem klasifikasi ini berturut-turut mengalami revisi. Revisi kedua dikeluarkan tahun 1998,[47]yang ketiga tahun 2003,[48]yang keempat tahun 2008,[49]yang kelima tahun 2013,[50]dan yang keenam tahun 2018.[22][51][52]

Pada awalnya penyakit ini dibagi atas dua kategori, yaitu hipertensi paru primer jika penyebabnya diketahui dan hipertensi paru sekunder bila penyebabnya tidak diketahui. Namun, dengan perkembangan teknologi kedokteran dalam halpencitraan medis,pemahaman mekanisme patofisiologi, dan teknologipenanda molekuler,diketahui ada beberapa keadaan pada hipertensi paru primer yang ditemukan pada hipertensi paru sekunder. Hal ini menyebabkan klasifikasi terbaru yang dibuat WHO tidak lagi didasarkan pada penyakit yang berhubungan dengan hipertensi paru, tetapi berdasarkan mekanisme terjadinya.[24][53]

Klasifikasi terbaru hipertensi paru dirilis dalam European Heart Journal volume 43 nomor 38 pada tanggal 7 Oktober 2022.[54]

Grup 1: Hipertensi arteri paru

Grup 2: Hipertensi paru karena penyakit jantung kiri

Grup 3: Hipertensi paru karena penyakit jantung dan atau hipoksia

Grup 4: Hipertensi paru karena obstruksi arteri pulmonalis

Grup 5: Hipertensi paru dengan mekanisme yang belum jelas atau karena penyebab multifaktor

Selain klasifikasi WHO tersebut, beberapagenjuga diketahui bertanggung jawab menyebabkan hipertensi paru, yaitubone morphogenic protein receptor type 2(BMPR2),bone morphogenic protein receptor type1B2(BMPR1B2),mothers against decapentaplegic homolog 9(SMAD9),caveolin 1(CAV1),potassium channel subfamily K member 3(KCNK3), daneukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4(EIF2AK4).[11][19][26][56]

Ada beberapa hal yang menjadi faktor risiko untuk terjadinya hipertensi paru selain penyakit yang disebutkan dalam klasifikasi WHO yaitu jenis kelamin, kehamilan, tinggal di tempat ketinggian, serta kondisi medis yaitu apnea tidur dan penyakit sel sabit.[6][11]

Patofisiologi

Gambaran sediaanhistologisyang menunjukkan penebalan dinding arteri pulmonalis sehingga lubang pembuluh darah menyempit

Hipertensi paru ditandai dengan peningkatan tekanan di dalam arteri pulmonalis akibat penyempitan diameter pembuluh darah. Respons jantung (terutamaventrikelkanan) terhadap hipertensi paru adalah dengan meningkatkan pompanya agar darah bisa melewati pembuluh darah yang menyempit. Dalam jangka panjang, hal ini akan menyebabkan pembesaran otot ventrikel kanan, kelemahan fungsi yang dapat mengakibatkan gagal fungsi, dan bahkan kematian.[10][57]

Dalam hipertensi paru, ada banyak penyakit yang bisa menyebabkan berkurangnya diameter arteri pulmonalis. Interaksi berbagaisenyawa kimiamenyebabkan terjadinyavasokonstriksi(penyempitan lubang pembuluh darah) danvasodilasi(pelebaran lubang pembuluh darah). Dua mekanisme utama yang umum pada hipertensi paru adalah peningkatantahanan vaskular parudan peningkatan tekanan di dalam vena paru.[26]

Mekanisme umum

Peningkatan tahanan vaskular paru

Peningkatan tahanan ini terjadi karena rusaknya dinding pembuluh darah, vasokonstriksipatologisatau keduanya, dan perubahan bentuk dinding pembuluh darah. Perubahan bentuk ini disebabkan oleh banyak faktor seperti vasokonstriksiendotel(yang disebabkan karena aktivitastromboksandanendotelin-1yang bersifat sebagai vasokonstriktor), proliferasi (pertumbuhan dan pertambahan sel yang cepat),hipertrofi(pembesaran), danperadangankronis pada otot polos pembuluh darah. Selain karena kerusakan pembuluh darah, adanya penyumbatan juga dapat menyebabkan peningkatan tahanan vaskular dan kerusakan endotel yang mengaktivasi prosespembekuan darah.Keadaan ini akan bertambah berat karena adanya penurunan aktivitas aktivatorplasminogenyang timbul karenadisfungsi platelet,aktivitasinhibitor aktivator plasminogen tipe 1,dan kadarfibrinopeptida Ayang tinggi.[15][58][59][60]

Peningkatan tekanan vena paru

Mekanisme yang lain adalah peningkatan tekanan vena pulmonalis yang sering kali disebabkan oleh penyakit yang menyerang jantung sebelah kiri dan meningkatkan tekanan di ventrikel kiri. Akibat beban yang berlebih, tekanan di dalam vena pulmonalis juga meningkat. Hal ini menyebabkan kerusakan dinding pembuluh darah kapiler. Dalam jangka panjang,membrandinding pembuluh darah kapiler juga dapat mengalami penebalan yang tidak bisa diperbaiki.[15][26]

Kombinasi vasokonstriksi pembuluh darah paru,trombosislokal, dan perubahan bentuk (remodelling) dinding arteri pulmonalis adalah mekanisme yang bertanggung jawab terhadap peningkatan tahanan pembuluh darah paru dan peningkatan tekanan arteri pulmonalis.[15][58][59][60]

Mekanisme molekuler

Pada awal terjadinya hipertensi paru, peningkatan tekanan arteri pulmonalis akan menyebabkan terjadinyatrombosisarteriopati pulmonal(penyakit arteri pulmonalis akibat penyumbatan lumennya oleh bekuan darah). Karakteristiknya adalah trombosisin situpada otot polos arteri pulmonalis. Pada kondisi lanjut, trombosisin situini berkembang menjadi arteriopati fleksogenik pulmonalis (penyakit arteri pulmonalis yang memberikan gambaranplexiformatau bentuk jaring pada pemeriksaan histopatologis) yang ditandai denganfibrosispada lapisan tunika intima pembuluh darah yang berbentuk konsentris dan penebalan lapisan tunika media pembuluh darah, yang akan menggantikan struktur endotel arteri pulmonalis yang normal. Gambaranpatologihipertensi paru dikelompokkan dalam tiga subtipe, yaitu arteriopati fleksogenik primer, arteriopati tromboemboli (penyakit pembuluh darah karena sumbatan oleh bekuan darah), dan penyumbatan vena pulmonalis.Arteriopati fleksogenikprimer merupakan bentuk kapiler pulmonal yang tidak beraturan (bukan lagi bentuk anatomis aslinya). Arteriopati tromboemboli ditandai dengan fibrosis lapisan tunika intima pembuluh darah dan trombosisin situ.Arteriopati ini ada dua bentuk: tromboemboli makro yang biasanya ditemukan pada hipertensi paru sekunder dan berisi gumpalan besar di tengah lumen pembuluh darah, serta tromboemboli mikro dengan trombus di bagian distal (ujung) pembuluh darah yang hanya menyumbat pembuluh darah kecil. Penyumbatan vena pulmonalis adalah bentuk yang jarang ditemukan; keadaan ini disebabkan oleh penipisan lapisan tunika intima pembuluh darah vena pulmonalis.[10][12][16][27][57][58][61]

Ketidakseimbangan efektor vaskular

Jalur prostasiklin (PGI2) dan tromboksan A2.Senyawaprostasiklinbersifat vasodilator kuat dan senyawatromboksan A2bersifat vasokonstriktor kuat. Keduanya diproduksi oleh sel endotel dariasam arakidonatmelalui proses yang disebut prostasiklin sintase dan siklooksigenase. Ikatan prostasiklin dengan reseptor spesifik I-prostanoid (IP) akan mengaktifkan enzim siklase adenilat.Enzimini berperan mengubahadenosina trifosfat(ATP) menjadiadenosina monofosfat siklik(cAMP) sehingga terjadi relaksasi otot polos yang akan menyebabkan vasodilasi. Prostasiklin akan menghambat agregasiplatelet(keping darah), menurunkan proliferasi otot polos, serta menghasilkan efek antitrombosis dan antiinflamasi. Pada penderita hipertensi paru, jalursiklooksigenaseyang seharusnya seimbang antara prostasiklin dan tromboksan A2 akan lebih cenderung ke jalur tromboksan A2 sehingga yang terjadi adalah hal sebaliknya: agregasi (berkumpulnya) platelet, vasokonstriksi, dan proliferasi. Kecenderungan ini akan menyebabkan produksi prostasiklin penderita hipertensi paru mengalami penurunan, begitu juga dengan ekspresi reseptor prostasiklin dan sintase prostasiklin.[15][16][24][62]

Jalur endotelin-1.Endotelin-1 adalah senyawa vasokonstriktor kuat yang dihasilkan oleh membran sel endotel. Endotelin-1 mengaktifkan ETAdan ETB,dua pasangan reseptor protein-G yang ditemukan di sel otot polos pembuluh darah. ETAyang ditemukan di sel otot polos vaskular akan menyebabkan vasokonstriksi,hipertrofi,proliferasi,migrasi sel, danfibrosis.ETByang ada di otot polos vaskular akan mengakibatkan vasokonstriksi, sedangkan ETByang ada di permukaan endotel akan mengaktifkan nitrogen monoksida dan produksi prostasiklin dan menyebabkan vasodilasi dan antiproliferasi. Pada penderita hipertensi paru, terjadi peningkatan ekspresi ETAdan ETBdi otot polos namun ekspresi ETBdi permukaan endotel mengalami penurunan.[16][24][62]

Nitrogen monoksida (NO).Senyawanitrogen monoksidadihasilkan di sel endotel oleh enzimeNOS(endothelial nitric oxide synthase) dari reaksioksidasiL-arginin menjadi L-sitrulin oleh NADPH (nikotinamida adenina dinukleotidahidrogen fosfat) dan kofaktor lainnya. NO ini akan mengalami difusi ke sel otot polos pembuluh darah paru dan berikatan dengan enzim siklase guanilat. Ini akan menyebabkan perubahan molekul guanosin trifosfat menjadi guanosin monofosfat siklik (cGMP). cGMP ini akan mengaktifkan enzim protein kinase dependen-cGMP yang akan menyebabkan vasodilasi. Nitrogen monoksida akan menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah paru, agregasi platelet, dan trombosis. Pada penderita hipertensi paru, penurunan kadar nitrogen monoksida akan merangsang hal yang sebaliknya.[16][24][62]

Serotonin (5-hidroksitriptamina).Peranserotonindalam hipertensi paru adalah sebagai vasokonstriktor yang meningkatkan hipertrofi (pertambahan ukuran otot) danhiperplasia(pembesaran organ atau jaringan karena peningkatan reproduksi sel) sel otot polos.[16][24]

Peptida intestinal vasoaktif (VIP).Hormon VIP merupakan vasodilator kuat yang bekerja menghambat aktivasi platelet dan proliferasi sel otot polos.[24]

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (FPEV).Pada keadaanhipoksia,produksi FPEV akan meningkat dan merangsang respon angiogenik (proses pembentukan pembuluh darah baru) yang abnormal.[10][24]

Faktor lingkungan

Hipoksia.Secara sistemik, kondisihipoksiamerangsang timbulnya vasodilasi pada pembuluh darah sistemik tetapi menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah paru. Efek ini sebagian diregulasi oleh endotelin danserotonindan sebagian lagi oleh aktivitas kanal ion pada otot polos arteri paru. Hipoksia akut menyebabkan perubahan sifat vaskular, sedangkan hipoksia kronis menginduksi perubahan bentuk pembuluh darah, proliferasi dan migrasi otot polos pembuluh darah, serta peningkatan deposisimatriksvaskular.[12][24][62][63]

Anoreksigen.Anoreksigen adalah obat menyebabkan seseorang kehilangan nafsu makan dan menekan rasa lapar. Obat anoreksigen sepertiaminoreksdapat menyebabkan hipertensi paru melalui mekanisme peningkatan kadar serotonin yang bertindak sebagai faktor pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah. Anoreksigen melepaskan neurotransmiter 5-HT (5-hidroksitriptamin) dari platelet dan menghambat penyerapan ulangnya kembali ke platelet dan sel permukaan endotel. Konsentrasi 5-HT akan meningkat dan efeknya diperpanjang dengan cara menghambat oksidase monoamin B. Anoreksigen juga merupakan penghambat kanalkaliumdengan cara menyebabkan depolarisasi membran kanal dan meningkatkan pelepasan Ca2+dariretikulum sarkoplasmasehingga menyebabkan vasokonstriksi.[15][24][64]

Genetik

Secara genetik, patofisiologi terjadinya hipertensi paru disebabkan melalui dua mekanisme, yaitu mekanisme yang berperan di dalam jalur reseptor TGF-β dan jalur reseptor serotonin.

Jalur reseptor TGF-β.Gen yang berhubungan dengan famili reseptor TGF-β (transforming growth factor beta) dalam halstimulasikejadian hipertensi paru adalahbone morphogenetic protein receptortipe 2 (BMPR2), dengan cara mengatur pertumbuhan sel pembuluh darah melalui aktivasi jalur Smad dan LIM (Lin-11, Isl-1 dan protein Mec-3) kinase dan ikatan ligan.Liganuntuk reseptor TGF-β adalah TGF-β, protein morfogenetik tulang, dan aktivin. Mutasi gen ini menyebabkan hilangnya efekinhibisiterhadap BMP yang mengatur pertumbuhan dan proliferasi endotel dan otot polos pembuluh darah paru. BMPR2 juga menstimulasiangiogenesisdengan meningkatkan angiopoietin-1 yang akan meningkatkan kadar TIE2 (reseptor angiopoietin). Peningkatan kadar TIE2 akan menurunkan kadar BMPR1A yang akan meningkatkan faktor pertumbuhan SMAD9 sehingga terjadi proliferasi sel yang berlebihan serta perubahan bentuk pembuluh darah. Mutasi yang lain adalahmutasiactivin receptor-like kinase 1(ALK1). Dalam kondisi normal, ikatan TGF-β dengan ALK-1 menurunkan respon proliferasi endotel yang diatur oleh ikatan TGF-β dengan ALK-5. Saat terjadi mutasi, proliferasinya menjadi tidak terkendali.[15][16][19][58][62]

Jalur serotoninergik.Secara genetik, penyebab terjadinya hipertensi paru ada padagenyang berhubungan dengan proteinpengangkut serotonin,yang disebut juga 5-HTT (5-hydroxytryptamin transporter) atau SERT (serotonin transporter). Varian alelik-L dari gen 5-HTT terkait dengan peningkatan pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah. Keadaan hipoksia pada penderita hipertensi paru akan menyebabkan peningkatan ekspresi 5-HT2B(bagian dari 5HT2yang mengikat neurotransmiter 5HT). Saat ekspresi 5-HT2Bmeningkat, akan terjadi peningkatan pelepasan serotonin melalui pengangkut serotonin, yang berujung pada proliferasi sel dan perubahan bentuk pembuluh darah paru.[24]

Diagnosis

Penegakan diagnosis hipertensi paru tidak bisa dilakukan hanya dengananamnesis(pemeriksaan riwayat kesehatan) dan pemeriksaan fisik yang paling teliti sekalipun. Hal ini dikarenakan gejalanya yang bersifat sangat umum dan menyerupai gejala penyakit paru atau gangguan jantung. Penegakandiagnosispenyakit ini diawali dari asumsi atau kecurigaan setelah menyingkirkan berbagai penyakit yang memberikan gambaran klinis yang serupa. Ada banyak pemeriksaan yang harus dilakukan sebelum memastikan seseorang menderita penyakit hipertensi paru. Selain untuk menentukan diagnosis, pemeriksaan dengan menggunakan berbagai alat bantu diagnostik pada hipertensi paru juga bertujuan untuk mengetahui penyakit yang mendasari kondisi ini menurut klasifikasi WHO 2018.[7][11][31][51][65][66]

Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Gambaran sindrom Raynaud

Dugaan yang kuat, anamnesis yang teliti, serta pemeriksaan fisik yang akurat adalah hal yang utama saat mencurigai seseorang menderita hipertensi paru. Pertanyaan yang harus diajukan ketika anamnesis adalah riwayat keluhan yang sama dalam keluarga, riwayat konsumsi dan penggunaan obat dalam jangka waktu yang lama sebelumnya, riwayat konsumsi alkohol, riwayat penyakit lain yang pernah dan sedang diderita, serta informasi domisili. Gejala yang paling sering dirasakan adalah sesak dan/atau mudah lelah saat beraktivitas yang dulu tidak pernah dirasakan, napas pendek, pusing, nyeri dada, penglihatan mendadak gelap sampai pingsan, dan batuk. Temuan pada pemeriksaan fisik bervariasi tergantung beratnya kondisi penyakit. Dari inspeksi bisa ditemukan jari tabuh, sianosis, sindrom Raynaud, edema tungkai,asites,dan pulsasi vena jugularis. Dari palpasi bisa didapatkanhepatomegali(pembesaran hati), pulsasi ventrikel kanan, dantakikardiapada perabaan pembuluh darah di tangan. Dari auskultasi bisa didapatkan takiaritmia, bunyi jantung S2yang terpisah jauh, bunyi jantung S3,bunyi komponen P dari S2,ejeksi klik pulmonal, murmur regurgitasi trikuspidal, dan murmur Graham Steell.[4][12][26][55][65][67][68]

Elektrokardiografi

EKG dengan deviasi aksis kanan

PemeriksaanEKGdilakukan untuk menilai kelainan impuls listrik di jantung. Dari pemeriksaan ini kemungkinan akan didapatkan gambaran hipertrofi ventrikel kanan yaitu deviasi aksis kanan, R > S di V1 dan gelombang R prekordial yang tinggi, blok berkas cabang kanan inkomplet (incompleteRBBB) dan kelainan irama jantung. Tidak jarang juga hasil EKG memberikan hasil normal untuk seseorang yang positif menderita hipertensi paru.[4][12][29][51][65][69]

Foto toraks

Foto toraks dilakukan untuk melihat pembesaran ventrikel kanan yang kadang disertai dengan pembesaran atrium kanan, jaringan parut (fibrosis interstisiel paru), pelebaran hilus, dan tanda pelebaran arteri pulmonalis. Selain itu, foto toraks dipakai untuk melihat penyakit paru yang bisa menyebabkan hipertensi paru sepertiemfisema paru.[12][26][31][66][68]

Pemeriksaan darah

Pemeriksaan darah tidak bisa dipakai untuk diagnosis hipertensi paru, tetapi bisa menyingkirkan kemungkinan penyakit lain dan mengidentifikasi penyakit yang menyebabkan hipertensi paru. Pemeriksaannya meliputi panel metabolik lengkap untuk melihat fungsiginjaldanhati;tes autoantibodi sepertiantibodi antinuklir,faktor reumatoid,antibodi antikardiolipin,laju endap darahuntuk penyaringanpenyakit autoimun;testirotropinuntuk melihat kelainantiroid;pemeriksaan petanda HIV;pemeriksaan gas darahuntuk melihat konsentrasi oksigen di dalam arteri; serta hitung darah lengkap untuk melihat kemungkinan infeksi, peningkatanhemoglobin,dan anemia. Pemeriksaanpeptida natriuretik tipe BdanN-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP) yang merupakan petanda adanya kegagalan jantung juga dapat dilakukan mengingat kadar NT-proBNP penderita hipertensi paru akan mengalami peningkatan. Selain itu, dapat pula dilakukan pemeriksaan waktu protrombin danwaktu tromboplastin parsial.Analisis gas darah juga dapat dilaksanakan untuk menilai beratnya keadaan hipoksia dan menyingkirkanasidosissebagai penyebab hipertensi paru. Hasil analisis gas darah akan menunjukkan penurunan tekanan parsial oksigen alveolar (PaO2) dengan tekanan parsial karbondioksida alveolar (PaCO2) yang meningkat atau normal.[12][26][51][68][69][70]

Tes fungsi paru dan tes berjalan 6 menit

Pemeriksaan ini dilakukan untuk menilai kadar oksigen dalam darah, jumlah udara yang dapat ditampung oleh paru-paru, dan kemampuan paru-paru untuk melakukan pertukaran oksigen, serta untuk mengidentifikasi penyakit paru obstruktif atau restriktif. Pemeriksaan tes fungsi paru dilakukan dengan menggunakanspirometri.Walaupun hasil kapasitas difusi paru penderita hipertensi paru bisa menunjukkan hasil yang normal, tetapi sebagian besar kapasitasdifusiparu terhadap karbon dioksida sudah mengalami penurunan. Selain itu, tes sederhana berupates berjalan 6 menitdapat dilakukan untuk melihat toleransi seseorang terhadap aktivitas.[12][26][29][68]

Polisomnografi

Pemeriksaanpolisomnografi(disebut juga oksimetri nokturnal) bertujuan untuk mengetahui kondisi hipoksemia nokturnal (penurunan kadar oksigen dalam darah pada malam hari saat seseorang sedang tidur) danapnea tidur.Hal ini karena prevalensi dua kondisi ini pada penderita hipertensi paru sekitar 70-80%. Hasil yang didapatkan adalah kadar oksigen yang berkurang pada malam hari.[9][33][55][71]

Ultrasonografi jantung (ekokardiografi)

Pemeriksaanultrasonografijantung akan memberikan data tentang fungsi ventrikel, abnormalitas katup, dan perkiraan tekanan arteri pulmonalis. Dari pemeriksaan ini akan didapatkan pembesaran ventrikel, regurgitasi katup trikuspidal,efusi perikardium,rasio ukuran basal ventrikel kiri dan kanan yang > 1, dilatasi ruang jantung sebelah kanan dengan gangguan pengisian ventrikel kiri, dan pergerakan paradoks septum interventrikel.Ekokardiografi Dopplerakan memberikan perkiraan tekanan sistolik arteri pulmonalis dengan cara menghitung kecepatan aliran sistolik yang melewati katup pulmonalis atau aliran balik pada katup trikuspidal.[9][12][15][16][29][31]

Sidik ventilasi-perfusi paru (skintigrafi)

Skintigrafibertujuan untuk melihat bekuan darah atau fibrosis yang menyumbat di sepanjang pembuluh darah. Bahanradioaktifdalam jumlah kecil dihirup dan sejumlah dosis kecil lainnya disuntikkan ke dalam pembuluh darah. Skintigrafi juga digunakan untuk membedakan hipertensi paru akibatembolidengan yang nonemboli. Kelemahan pemeriksaan ini adalah diharuskannya pemaparan pasien terhadap ion radiasi. Kelebihannya adalah dapat menjadi dasar untuk melakukan angiografi paru saat diketahui adanya tromboemboli.[31][33][51][70][72]

Tomografi terkomputasi resolusi tinggi dan angiografi paru

Hipertensi paru dengan emfisema pada pemeriksaan tomografi terkomputasi dengan kontras
Hasilangiogrampada pengidaphipertensi paru tromboemboli kronis.

Kombinasi pencitraan dengantomografi terkomputasiresolusi tinggi danangiografiparu akan memberikan gambaranparenkimparu, morfologi jantung, dan pembuluh darahnya. Penderita hipertensi paru akan memperlihatkan gambaran dilatasi ventrikel, dilatasi atrium kanan, serta pelebaran arteri pulmonalis (diameter di atas 29 mm) atau rasioaorta asendens≥ 1.[31][51][55]

Pencitraan resonansi magnetik jantung

Pemeriksaan ini dilakukan untuk melihat abnormalitas dinding pembuluh darah, volume ventrikel, danfraksi ejeksi.Sirkulasi paru bahkan dapat dinilai dengan menggunakan angiografi resonansi magnetikgadoliniumtiga dimensi. Kelebihan alat ini dibandingkan dengan sidik ventilasi-perfusi adalah tidak ada radiasi yang digunakan. Namun, alat ini memiliki kelemahan yaitu tidak dapat dilakukan pada orang yang memiliki alat pacu jantung atau besi di dalam tubuhnya.[16][31][51][55]

Ultrasonografi abdomen

Seperti halnya pemeriksaan darah, pemeriksaan ini dilakukan bukan untuk menegakkan diagnosis melainkan untuk menyingkirkan kemungkinan penyebab hipertensi paru. Tujuannya untuk penetapan klasifikasi. Pemeriksaan ini dilakukan unntuk melihat ada tidaknyahipertensi portal.[55]

Kateterisasi jantung kanan dan tes vasoreaktivitas

Pemeriksaankateterisasi jantung kananadalah standar utama diagnosis hipertensi paru karena merupakan satu-satunya pemeriksan yang akan memberikan nilai tekanan arteri pulmonalis yang akurat dan aktual. Pemeriksaan ini biasanya dilengkapi dengan tes vasoreaktivitas untuk menentukan bagaimana respons pembuluh darah terhadap pemberian antagonis kalsium. Tes vasoreaktivitas ini menggunakan vasodilator mekanisme kerja cepat seperti inhalasi nitrogen oksida, epoprostenol intravena, atau adenosin intravena. Seseorang dikatakan memiliki hasil positif jika setelah pemberian obat ini terjadi vasodilasi arteri pulmonalis dan penurunan tekanan arteri pulmonalis setidaknya 10 mmHg (untuk pasien dengan TAP yang kurang dari 40 mmHg) dan peningkatan curah jantung.[15][22][29][31][51][52]

Pemeriksaan genetika

Pemeriksaaan genetika dilakukan bila ada riwayat penyakitteleangiektasia hemoragik herediterbaik yang diderita oleh pasien atau merupakan riwayat dalam keluarga. Pemeriksaannya adalah penyaringan untuk mutasi gen BMPR2. Bila hasil BMPR2 negatif, dilakukan pemeriksaan lanjutan untuk gen ACVRl1 dan ENG. Bila hasilnya masih negatif, dilanjutkan dengan pemeriksaan KCNK3 dan CAV1. Jika terdapat riwayat penyakit oklusi vena pulmonalis dan hemangiomatosis kapiler paru dalalm jumlah besar di keluarga, dilakukan pemeriksaan mutasi EIF2AK4.[55]

Penatalaksanaan

Hipertensi paru adalah kondisi penyakit yang mengharuskan seseorang berobat seumur hidup. Penatalaksanaannya tergantung jenis hipertensi paru yang diderita sesuai dengan klasifikasi WHO 2018.[22]Hingga kini, penyakit ini tetap belum bisa disembuhkan. Tujuan pemberian terapi adalah memperbaiki kualitas hidup dan mengurangi risiko kematian. Strategi pengobatannya meliputi tiga tahapan. Tahap pertama adalah pendekatan umum dan terapi pendukung. Pendekatan umum adalah terapi tidak terkait obat-obatan yang membantu meringankan keluhan penderita, mencegah kemungkinan komplikasi dan perburukan kondisi, serta menangani segala aspek dalam kehidupan penderita. Terapi pendukung pada hipertensi paru berbeda-beda untuk tiap individu tergantung kepada klasifikasinya. Sebagai contoh, hanya penderita hipertensi paru yang disebabkan tromboemboli kronis yang akan diberikan obat pengencer darah (antikoagulan), sedangkandiuretikhanya diberikan untuk penderita yang bengkak. Sementara itu, strategi pengobatan yang kedua adalah terapi spesifik. Terapi spesifik ini bekerja langsung pada pembuluh darah paru. Strategi pengobatan yang ketiga adalah terapi kombinasi (menggabungkan beberapa obat dari terapi spesifik) hingga tindakan transplantasi paru jika pengobatan sebelumnya tidak menunjukkan hasil yang memadai.[16][55][73]

Terapi umum

Aktivitas fisik dan pola hidup

Seseorang dengan hipertensi paru tidak direkomendasikan untuk melakukan aktivitas fisik berlebih karena peningkatan kebutuhan oksigen akan meningkatkan tekanan di dalam arteri pulmonalis. Kegiatan yang menyebabkan sesak napas dan nyeri dada perlu dihindari. Mereka juga sangat dianjurkan untuk mengubah pola hidup dan pola makan, serta menjaga berat badan. Berat badan bukan hanya yang berhubungan dengan massa otot, tetapi juga kenaikan berat badan karena akumulasi cairan. Jumlah cairan yang masuk (air yang diminum) dan keluar (lewaturine) setiap hari harus dihitung volumenya. Pada penderita hipertensi paru dengan bengkak, dokter akan menganjurkan jumlah cairan yang masuk lebih kecil dibandingkan jumlah cairan yang keluar agar bengkak bisa dikurangi. Bengkak yang berkurang akan membantu meringankan kerja jantung. Pada penderita hipertensi paru yang tidak bengkak, jumlah cairan masuk dan cairan keluar juga tetap dihitung. Tujuannya untuk mencegah kenaikan berat badan dari akumulasi cairan. Kenaikan berat badan 2 pon (0,91 kg) per hari atau 5 pon (2,3 kg) dalam seminggu harus disikapi dengan serius. Penderita yang mengalamiobesitasdianjurkan untuk menurunkan berat badan agar bisa meringankan beban pompa jantung. Mengurangi atau menghentikan kebiasaanmerokokdan mengonsumsialkoholakan membantu mengurangi keluhan penderita. Penderita sangat dianjurkan untuk mengonsumsi makanan yang banyak mengandungkaliumsepertipisang,yang mengandungmagnesiumsepertikacang-kacangandanbrokoli,serta memperbanyakbuah,sayur,dan makanan yang berserat tinggi agar tidak sulit buang air besar. Aktivitas mengejan saat buang air akan meningkatkan kerja jantung. Penderita perlu membatasi konsumsigaram,karena garam (natrium) akan menahan cairan di dalam tubuh. Produk yang mengandung natrium tinggi adalah makanan yang diawetkan dengan metodepengasinan,makanan cepat saji,kerang,udang,makanan kaleng,danminuman bersoda.[16][73][74][75][76][77]

Kesehatan reproduksi wanita

Penderita hipertensi paru dianjurkan untuk menghindarikehamilankarena keberadaan janin meningkatkan sirkulasi darah sehingga akan memperberat kerja jantung. Selain itu, obat hipertensi paru golongan antagonis reseptor endotelin bersifatteratogenik,yang dapat memengaruhi perkembangan janin dan meningkatkan potensi bayi terlahir dengan kecacatan. Untuk mencegah kehamilan, penggunaankontrasepsiyang mengandung hormonestrogentidak dianjurkan karenametabolitestrogen akan menyebabkan peningkatanremodelling(perubahan bentuk) pembuluh darah paru yang akan meningkatkan kemungkinan terjadinya hipertensi paru. Untuk hal ini, penderita diharuskan berkonsultasi dengan dokterkebidanandan kandungan. Terapi hormonal pascamenopause sampai saat ini belum diketahui apakah memberikan efek samping atau tidak.[7][16][74][78]

Tindakan bedah elektif

Tindakanbedahuntuk seseorang dengan hipertensi paru memiliki risiko tinggi terutama yang mengonsumsi antikoagulan karena akan timbul komplikasi perdarahan. Bila tindakan operasi harus dilakukan dengan berbagai pertimbangan, diperlukan tim dokter yang berpengalaman menangani kemungkinan komplikasi yang terjadi selama dan sesudah operasi.[16][55][74]

Pencegahan infeksi

Untuk menurunkan risikopneumonia(yang menyumbang angka sebesar 7% sebagai penyebab kematian pada penderita hipertensi paru), penderita dianjurkan tindakanvaksinasiuntukpneumonia pneumokokusdaninfluenza.Selain itu, infeksi saluran pernapasan akan meningkatkan frekuensi pernapasan yang akan memperberat kondisi penderita hipertensi paru. Vaksin flu berkala setiap tahun sangat dianjurkan pada penderita hipertensi paru.[16][55][74][79]

Aspek psikososial

Penyakit hipertensi paru akan memberikan dampak terhadap seseorang dalam semua aspek kehidupan, baik secara fisik, ekonomi, sosial, dan psikologis. Hal ini terkadang menimbulkanstres.Untuk meringankan hal ini, edukasi bahkan konseling tentang penyakit ini dapat diberikan kepada penderita, keluarga terdekat dan mereka yang hidup dengannya baik di lingkungan tempat tinggal atau pekerjaan. Hal ini juga dapat dicapai dengan mengikuti grup atau asosiasi penderita hipertensi paru.[16][55][74]

Panduan pengobatan

Panduan yang diberikan bertujuan agar penderita hipertensi paru tidak melewatkan obat atau mengurangi dosis obat yang diresepkan, dan tidak mengonsumsi obat yang lain (kimia danherbal) untuk kondisi medis apa pun sebelum berkonsultasi dengan dokter yang merawatnya.[55][80]

Perjalanan dan tempat ketinggian

Berada diketinggianlebih dari 4.000 kaki (1.200 m) secara otomatis akan mengurangi konsentrasi oksigen di dalam darah hingga 25%. Karena itu, konsultasi dengan dokter yang merawat diperlukan untuk mengetahui risiko perjalanan dengan menggunakan pesawat. Untuk orang yang sehat, efek penurunan konsentrasi oksigen saat berada di dalam pesawat tidak akan memberikan keluhan yang berarti. Namun, bagi penderita hipertensi paru sedikit saja perubahan konsentrasi oksigen akan menimbulkan sesak, terutama dalam perjalanan yang memakan waktu lama. Hal ini juga berlaku bagi penderita yang berdomisili di dataran tinggi, karena penurunan konsentrasi oksigen.[75][81]

Terapi pendukung

Obat antikoagulan

Obatantikoagulanatau pengencer darah diberikan untuk penderita hipertensi paru yang disebabkan oleh tromboemboli paru. Penderita dengan tromboemboli cenderung mudah terjadi penyumbatan oleh bekuan darah akibat aliran darah yang tidak lancar, apalagi karena penderita hipertensi paru dianjurkan untuk tidak boleh lelah, sehingga kurang beraktivitas.Warfarindapat membantu menurunkan pembentukan bekuan darah dan terbukti mampu mengontrol hipertensi paru dan berperan dalam perbaikan klinis. Penggunaan obat ini senantiasa selalu dipantau risiko perdarahannya.[7][11][12][13][15][16][55][80][82][83]

Diuretik

Obat-obatdiuretikmembantu mengeluarkan kelebihan cairan dari dalam tubuh sehingga beban jantung memompa darah menjadi lebih ringan. Efek ini berbanding lurus dengan penurunan tekanan arteri pulmonalis. Kondisi cairan tubuh yang tidak berlebihan akan mengurangi keluhan sesak terutama pada penderita dengan keluhan bengkak. Diuretik yang digunakan adalahfurosemidadanspironolakton.Agar tidak terjadihipokalemiadanhiponatremia,penggunaan diuretik dibarengi dengan pemeriksaanelektrolitberkala serta pemberian preparatkalium.[13][83][84]

Obat inotropik

Pemberiandigoksinbelum sepenuhnya diteliti efikasinya, tetapi dapat membantu memperbaiki pompa jantung penderita dengan gagal fungsi ventrikel kanan dengan cara menaikkancurah jantung.[12][55][62][83]

Anemia dan zat besi

Defisiensizat besidananemiaadalah hal yang lazim pada penderita hipertensi paru dan memerlukan koreksi karena darah adalah alat angkut oksigen. Jumlahnya yang kurang dalam sirkulasi otomatis akan berdampak pada penurunan kadar oksigen dalam pembuluh darah. Untuk memperbaiki kondisi ini, dapat diberikan zat besi intravena karena penderita hipertensi paru sebagian besar mengalami gangguan penyerapan zat besi oral.[11][55]

Terapi spesifik

Antagonis kalsium

Antagonis kalsiumyang sering digunakan untuk mendapatkan efek vasodilasi pembuluh darah adalahnifedipin,diltiazem,danamlodipin.Nifedipin dan amlodipin diberikan untuk penderita dengan denyut jantung yang cenderung rendah sedangkan diltiazem untuk yang denyut jantungnya cepat. Antagonis kalsium ini terutama memberikan hasil yang positif kepada penderita dengan tes vasoreaktivitas yang positif.[11][12][15][16][55][62][85]

Antagonis reseptor endotelin

Endotelin-1 memberikan efek vasokonstriksi dan proliferasi terhadap sel otot polos pembuluh darah. Dengan pemberian antagonis reseptornya, maka proses ini akan dihambat. Obat yang biasa digunakan adalahambrisentan,bosentan,danmacitentan.Ketiga obat ini memberikan efek peningkatan kemampuan aktivitas, mengurangi keluhan, dan memperbaikihemodinamikapenderita hipertensi paru. Namun, pemberiannya dalam jangka panjang perlu disertai dengan evaluasi fungsi hati. Bosentan diketahui meningkatkan enzim aminotransferase hati.[7][16][19][55][62][83][86]

Penghambat fosfodiesterase tipe 5

Senyawa fosfodiesterase tipe 5 bertanggung jawab terhadap degradasi monofosfat guanosin siklik. Monofosfat guanosin siklik akan merelaksasi pembuluh darah dan memberikan efek vasodilasi. Dengan menghambat fosfodiesterase tipe 5, kadar monofosfat guanosin siklik akan meningkat. Obat golongan ini juga terbukti bersifat antiproliferatif. Ada tiga obat dari golongan ini yaknisildenafil,tadalafil,danvardenafil.Ketiganya biasa digunakan untuk pengobatandisfungsi ereksipada pria. Obat-obat ini terbukti memperbaiki keluhan hemodinamika penderita. Sildenafil dikonsumsi tiga kali sehari, tadalafil sehari sekali, dan vardenafil dua kali sehari. Ketiga obat ini memberikan efek samping nyeri kepala danepistaksis.[7][15][16][19][55][62][83][87]

Stimulator guanilat siklase

Stimulator guanilat siklase sepertiriociguatbekerja dengan meningkatkan produksimonofosfat guanosin siklase.Obat ini juga memiliki efek antiproliferasi dan mencegah perubahan bentuk pembuluh darah. Pemberiannya tiga kali sehari dan tidak dianjurkan diberikan bersamaan dengan penghambat fosfodiesterase tipe 5. Efek samping pemberian obat ini adalahhipotensi.[7][16][19][55][62][83][88]

Analog prostasiklin dan agonis reseptor prostasiklin

Prostasiklinmerupakan vasodilator kuat. Pada penderita hipertensi paru, ekspresi sintase prostasiklin dan produksinya mengalami penurunan. Analog prostasiklin danagonis reseptor prostasiklinbekerja dengan mekanisme yang berbeda tetapi dengan tujuan yang sama yaitu vasodilasi pembuluh darah. Analog prostasiklin bekerja dengan memberikan sifat yang sama dengan prostasiklin (menyebabkan vasodilasi pembuluh darah) sedangkan agonis reseptor prostasiklin bekerja dengan cara mengaktivasi reseptor prostasiklin yang juga akan menyebabkan vasodilasi. Obat analog prostasiklin adalahberaprost,treprostinil,epoprostenol,daniloprost,sedangkan obat agonis reseptor prostasiklin adalahseleksipag.Epoprostenol hanya ada dalam sediaan intravena, iloprost sediaannya dalam bentuk inhalasi dan intravena, treprostinil memiliki empat bentuk sediaan (untuk pemberian subkutan, intravena, inhalasi, danoral), sedangkan beraprost dan seleksipag hanya tersedia dalam bentuk oral. Efek samping golongan analog prostasiklin adalah nyeri kepala, nyeri pada rahang, dandiare.[7][15][16][19][55][62][83][89][90]

Terapi operatif

Septostomi atrial

Prosedur ini membuat pirau interatrial (jalur untuk lewatnya darah antara atrium kanan dan atrium kiri, normalnya tidak ada hubungan antara kedua atrium) kanan ke kiri untuk mengurangi tekanan di dalam jantung kanan dan meningkatkanpreload(tekanan ventrikel kiri yang menunjukkan peregangannya saat akhir diastol) ventrikel kiri dan curah jantung. Tindakan ini merupakan tindakan pendahuluan sebelum dilakukan transplantasi paru dan hanya bersifatpaliatifdan tidak dianjurkan dilakukan pada penderita stadium terminal hipertensi paru yangsaturasi oksigenistirahatnya di bawah 85%. Indikasi tindakan ini adalah individu yang tidak memperlihatkan perbaikan dengan obat-obatan.[16][55][62][73][91]

Tromboendarterektomi paru

Tromboendarterektomi paruadalah tindakan untuk penderita hipertensi paru dengan sumbatan trombus yang bertujuan untuk menyingkirkan bekuan darah dari dalam pembuluh darah. Tindakan ini merupakan tindakan dengan risiko tinggi.[16][55][62][73][92][93]

Tranplantasi paru

Tindakan ini merupakan pilihan terakhir saat semua tindakan tidak memberikan efek yang diinginkan. Menurut pedomanEuropean Society of Cardiology(ESC) tahun 2015, secara keseluruhankesintasan5 tahun pascaoperasinya tercatat sekitar 45 hingga 50% dengan perbaikan kualitas hidup, sedangkan data terbaru (berdasarkan publikasi tahun 2008 hingga 2012) menunjukkan kesintasan 5 tahunnya meningkat hingga 52 hingga 75% dan kesintasan 10 tahunnya 45 hingga 66%. Transplantasi yang dilakukan adalah transplantasi paru dan jantung, atau transplantasi kedua paru saja.[12][16][55][73][94]

Prognosis

Prognosis hipertensi paru secara garis besar dipengaruhi oleh dua hal, yaitu parameter umum dan parameter medis. Parameter umum meliputi diagnosis dini, jenis hipertensi paru, penyakit lain yang seseorang derita, tingkat kepatuhan konsumsi obat, serta perbaikan pola hidup. Parameter medis yang menentukan prognosis hipertensi paru meliputi tingkat beratnya gagal jantung menurutklasifikasi New York Heart Association(NYHA), denyut jantung, jarak yang ditempuh saat pemeriksaan tes berjalan 6 menit, ada tidaknyaefusi perikardium,hasil tekanan arteri pulmonalis rata-rata, tekanan atrium kanan,indeks jantung,volume sekuncup,dansaturasi oksigen.Mereka yang tingkat kepatuhannya tinggi dan memperbaiki gaya hidup bisa bertahan hingga sepuluh tahun. Penyakit ini tidak bisa disembuhkan. Seseorang dengan hipertensi paru harus tergantung obat seumur hidupnya. Penderita hipertensi paru bisa bertahan 2,8 hingga 3 tahun tanpa pengobatan.[12][19][55][75][95][96]

Pada penelitian yang dilakukan oleh Taiwan's National Health Insurance Database dengan 1.092 kasus hipertensi paru dari tahun 1999 hingga tahun 2011, tingkatmortalitaspenderita hipertensi paru mengalami peningkatan pada mereka dengan usia lebih tua dan yang memiliki penyakit penyerta yang lain. Hipertensi paru yang terjadi akibat penyakit paru obstruksi kronis, hipertensi paru idiopatik, dan hipertensi paru akibat emboli adalah tiga jenis hipertensi paru dengan tingkat mortalitas paling tinggi.[97]

Prognosis penyakit hipertensi paru juga dipengaruhi pendekatan yang diutamakan oleh dokter yang merawat. Dokter dapat mengutamakan pendekatan "pengobatan sesuai target", yang berarti mengobati hipertensi paru sesuai dengan faktor penyebabnya dan mengejar perbaikan hasil pemeriksaanNT-proBNP.Di sisi lain, dokter juga dapat menggunakan pendekatan "pengobatan yang berorientasi pada tujuan" yang mengutamakan perbaikan kualitas hidup apa pun penyebab penyakitnya.[98]

Epidemiologi

Hipertensi paru pada wanita setelah masapubertastercatat 1,7 hingga 1,9 kali lebih banyak dibanding pria. Tingkat kejadian hipertensi paru tidak dipengaruhi oleh ras atau etnis. Secara globalprevalensihipertensi paru berkisar antara 6,6 hingga 26 kasus per 1 juta orang dewasa, sehingga penyakit ini termasuk penyakit langka. Hipertensi paru dapat menyerang mereka yang berumur 20 hingga 60 tahun, tetapi prevalensi tertinggi tampak pada usia 20 hingga 40 tahun.[12][17][18][19]

Untuk grup I dalam klasifikasi WHO,insidenterendah untuk hipertensi paru secara keseluruhan adalah 15 kasus per 1.000.000 populasi penduduk, sedangkan untuk hipertensi paru idiopatik (salah satu cabang grup I) insidennya tercatat sebanyak 5,9 kasus per 1.000.000 populasi penduduk per tahunnya. Sementara itu, menurut sebuah publikasi pada 2012, sekitar 60% pasien dengan penyakit disfungsisistolik(fase kontraksi ventrikel) diSpanyolmengidap hipertensi paru, sehingga menghasilkan tingkat prevalensi 3,2 kasus per 1.000.000 populasi dan insiden 0,9 kasus per 1.000.000 penduduk per tahun. Jumlah yang akurat dan yang dapat mewakili insiden, prevalensi, dan lamanya kesintasan untuk hipertensi paru secara global sampai saat ini masih sulit untuk diperoleh. Hal ini disebabkan karena pusat data untuk penyakit ini masih terbatas.[55]

Sejarah

Pada tahun 1891, seorang dokter dan ahlipatologi anatomiberkebangsaanJerman,Erns von Romberg, menerbitkan hasil autopsi seorang pasien dengan gambaran yang memperlihatkan penebalan arteri pulmonalis tanpa disertai penyakit jantung atau paru yang menyebabkan kondisi tersebut. Ini adalah gambaran patologi yang khas untuk hipertensi paru pada kemudian hari. Romberg tidak mampu menentukan penyebab kondisi ini, sehingga dalam laporannya dia hanya menuliskannya sebagai sklerosis pembuluh darah paru. Ini merupakan pertama kalinya gambaran patologi hipertensi paru tercatat dan terpublikasikan.[7][53][99][100]

Pada tahun 1901, penegakan diagnosis hipertensi paru mulai menemukan titik terang saat seorang profesor berkebangsaanArgentinadi Fakultas KedokteranUniversitas Buenos Aires,Abel Ayerza, berhasil menemukan gambaran patologi arteri pulmonalis yang sama dengan milik Romberg. Bedanya, Ayerza mengetahui kondisi klinis pasiennya sebelum melakukan autopsi, yaitusianosis,polisitemia,batuk, dan sulit bernapas. Temuan ini tidak pernah dipublikasikan oleh Ayerza, tetapi disampaikan saat memberikan kuliah. Ini adalah laporan resmi pertama untuk diagnosis yang kini disebut sebagai hipertensi paru.[53][100]

Salah seorang mahasiswanya, F.C. Arrillaga, kemudian menyebutnya "sindrom Ayerza". Arrillaga juga yang menghubungkan gambaran patologis ini dengan penyakit endarteritis pulmonal karenasifilispada tahun 1913. Selama lebih dari dua dasawarsa, teori Arrillaga ini tetap diyakini dan didukung oleh sejumlah penemuan yang sama diAmerika Selatan,Amerika UtaradanEropa.Baru pada tahun 1935, teori ini berhasil dipatahkan oleh dr. Oscar Brenner, seorang dokter dariBirmingham,Inggris,yang saat itu sedang berada di Rumah Sakit UmumMassachussetssebagai rekanan untuk program pelatihan subspesialisYayasan Rockefeller.Brenner memeriksa 100 kasus autopsi yang kini disebut hipertensi paru, dan menemukan bahwa hanya 25 kasus yang termasuk ke dalam kategori sindrom Ayerza. Brenner juga menarik kesimpulan bahwa temuan klinis dan patologis ini bukanlah suatu sindrom (kumpulan gejala) melainkan sebuah penyakit yang penamaannya membutuhkan penelitian lebih lanjut. Brenner juga menegaskan bahwa sifilis bukanlah penyebab kondisi ini. Namun, kapasitas Brenner sebagai seorang histopatologis membuatnya tidak mampu menghubungkan temuannya dengan temuan pembesaran jantung kanan dan berpikir bahwa ini adalah dua kondisi yang berdiri sendiri.[53][100]

Selain temuan Brenner, perkembangan dalam penelitian tentang sirkulasi darah paru juga memegang peranan penting dalam sejarah hipertensi paru. Salah satunya adalah teknologikateterisasi jantungoleh dr.Werner Forßmannpada tahun 1929 yang dikembangkan oleh dr.André F. Cournanddan dr.Dickinson W. Richardspada awal tahun 1940. Sebelum tahun 1946, persarafan daerah paru dianggap tidak memiliki atau hanya sedikit sekali berperan dalam sirkulasi darah paru. Percobaan yang dilakukan oleh Motleyet al.menunjukkan bahwa paru-paru memiliki mekanisme regulasinya sendiri. Perkembangan teknologi kateterisasi jantung dan pengetahuan terbaru tentang regulasi paru inilah yang membuat dr. D.T. Dresdale, dr. Mitchtom, dan dr. Schultz melakukan penelitian lanjutan dan melaporkan tiga kasus hipertensi paru. Istilah "hipertensi paru primer" pun pertama kali digunakan dalam konteks ini.[7][53][101]

WHO baru mencurahkan perhatian pada penyakit hipertensi paru setelah terjadinyaepidemikasusnya yang dipicu oleh obataminorekspada tahun 1965. Aminoreks adalah derivatkatekolaminyang dipakai untuk menurunkan berat badan dengan cara menekan nafsu makan. Pertemuan untuk standardisasi data dannomenklaturberdasarkan gambaran klinis dan patologis baru diadakan pada tahun 1973 di Jenewa, Swiss. Berturut-turut simposium WHO untuk hipertensi paru ini dilakukan lagi pada tahun 1998 diÉvian-les-Bains,Prancis; tahun 2003 diVenesia,Italia;tahun 2008 di Dana Point,California;tahun 2013 diNice,Prancis;dan yang terakhir tahun 2018 di Washington D.C., Amerika Serikat. Klasifikasinya mengalami perkembangan dari tahun ke tahun dari yang sebelumnya didasarkan pada penyakit yang berhubungan dengan kejadian hipertensi paru menjadi berdasarkan mekanisme patofisiologinya. Sebelum simposium keenam di Amerika diadakan, pedoman kriteria diagnosis dan penatalaksanaan yang digunakan adalah klasifikasi Nice yang dimodifikasi olehEuropean Society of Cardiology(ESC) danEuropean Respiratory Society(ERS) yang disetujui dan disahkan olehAssociation for European Paediatric and Congenital Cardiology(AEPC) danInternational Society for Heart and Lung Transplantation(ISHLT) pada tahun 2015.[7][24][27][53][55][102]

Catatan penjelas

  1. ^Jantung dan paru-paru adalah dua organ yang berperan dalam sistem sirkulasi darah. Jantung adalah organ yang memiliki empat ruangan, atrium kiri dan kanan serta ventrikel kiri dan kanan. Darah yang ada di ventrikel kiri (yang mengandung oksigen dari paru-paru), akan dipompa ke seluruh tubuh dan kembali ke atrium kanan lalu ke ventrikel kanan. Darah dari ventrikel kanan (yang mengandung karbon dioksida hasil metabolisme) akan dibawa ke paru-paru melalui arteri pulmonalis agar bisa terjadi pertukaran karbon dioksida dengan oksigen. Dari paru-paru, darah yang sudah mengandung oksigen akan dibawa ke atrium kiri melalui vena pulmonalis. Sirkulasi yang melibatkan ventrikel kanan–arteri pulmonalis–paru-paru–atrium kiri disebut sirkulasi paru.[27][28]
  2. ^Obat dan toksin yang pasti menyebabkan hipertensi paru: aminoreks,fenfluramina,deksfenfluramina,benfluoreks,metamfetamina,dasatinid,minyakrapeseedtoksik. Obat dan toksin yang kemungkinan menyebabkan hipertensi paru:kokaina,fenilpropanolamina,L-triptofan,tanamanSaint John's wort(Hypericum perforatum),amfetamina,interferon-α dan interferon-β, agenpengalkil(golongan obat yang merusakDNAsel),bosutinib,antivirus yang bekerja langsung terhadapvirus hepatitis C,leflunomid,indirubin(herbalTiongkokQing-Dai).[22]
  3. ^Kondisi yang masuk dalam kriteria hipertensi paru yang berhubungan dengan penyakit jantung bawaan:sindrom Eisenmenger,hipertensi paru dengan pirau sistemik-paru yang merata, hipertensi paru dengan defek yang kecil atau terjadi secara tidak sengaja, dan hipertensi paru yang terjadi setelah kelainan jantung bawaannya sudah dikoreksi dengan operasi.[55]
  4. ^Kondisi yang masuk dalam hipertensi paru dengan gambaran keterlibatan vena/kapiler yang jelas: hipertensi paru yang tes fungsi parunya menunjukkan penurunan kapasitas difusi paru terhadap karbon dioksida (biasanya <50%) dan ada hipoksemia berat, hipertensi paru yang hasil tomografi terkomputasi toraks resolusi tingginya ada garis septal, gambaran opasitas atau nodulground glassyang berbentuk sentrilobuler, dan pembesarankelenjar getah beningmediastinal, hipertensi paru dengan riwayat genetik berupa mutasi bialelik EIF2AK4 (eukaryotic translation initiation factor 2α kinase 4), dan hipertensi paru karena paparan pelarut organik (trikloroetilen) akibat pekerjaan.[22]
  5. ^fraksi ejeksi ventrikel kiri untuk gagal jantung yang berkurang adalah ≤40%; untuk gagal jantung dengan fraksi ejeksi ringan adalah 41-49%
  6. ^Sarkoma(derajat tinggi atau sedang) atauangiosarkoma,tumor ganas lainnya (karsinomaginjal,karsinoma uteri,tumor sel germinal testis,dan tumor lainnya), tumor jinak:leiomioma uteri,arteritistanpa penyakit jaringan ikat,stenosis arteri pulmonalis kongenital,parasithidatidosis,sarkoma(derajat tinggi atau sedang) atauangiosarkoma,tumor ganas lainnya (karsinomaginjal,karsinoma uteri,tumor sel germinal testis,dan tumor lainnya), tumor jinak:leiomioma uteri,arteritistanpa penyakit jaringan ikat,stenosis arteri pulmonalis kongenital,parasithidatidosis
  7. ^termasukanemia hemolitikkronis dapatan dan bawaan sertapenyakit mieloproliferatif
  8. ^termasuksarkoidosis,histiositosissel Langerhansparu,neurofibromatosistipe 1
  9. ^termasukkelainan penyimpanan glikogendanpenyakit Gaucher

Referensi

  1. ^"Pulmonary Hypertension".Centers for Disease Control and Prevention.3 Desember 2019.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-17.Diakses tanggal17 Februari2020.
  2. ^abcdefgh"What is pulmonary hypertension?".British Lung Foundation.8 Oktober 2015.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-03-28.Diakses tanggal19 Februari2020.
  3. ^Waxman, Aaron B.; Loscalzo, Joseph (2018). Jameson, J. Larry; Fauci, Anthony S.; Kasper, Dennis L.; Hauser, Stephen L.; Longo, Dan L.; Loscalzo, Joseph, ed.Harrison's Principles of Internal Medicine(edisi ke-20). New York, NY: McGraw-Hill Education. Diarsipkan dariversi aslitanggal 2020-02-19.Diakses tanggal2020-02-19.
  4. ^abcdefghijklmnopqrstu"Pulmonary Hypertension (PH): Symptoms, Diagnosis and Treatment - Symptoma®".www.symptoma.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-09-21.Diakses tanggal19 Februari2020.
  5. ^ab"Orphanet: Pulmonary arterial hypertension".www.orpha.net.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-12-24.Diakses tanggal19 Februari2020.
  6. ^abcdefghij"Pulmonary Hypertension | Condition | UT Southwestern Medical Center".utswmed.org.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-19.Diakses tanggal19 Februari2020.
  7. ^abcdefghijklmnopqrst"Pulmonary Arterial Hypertension".NORD (National Organization for Rare Disorders).Diarsipkandari versi asli tanggal 2017-08-29.Diakses tanggal19 Februari2020.
  8. ^Tierney, Jr., Lawrence M.; McPhee, Stephen J.; papadakis, Maxine A., ed. (2003).Current Medical Diagnosis & Treatment 2003(edisi ke-42). San Francisco: Appleton & Lange. hlm. 401.ISBN9780071395939.
  9. ^abc"Pulmonary Hypertension (PH)".Cleveland Clinic.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-20.Diakses tanggal20 Februari2020.
  10. ^abcdGuignabert, Christophe; Tu, Ly; Hiress, Morane Le; Ricard, Nicolas; Sattler, Caroline; Seferian, Andrei; Huertas, Alice; Humbert, Marc; Montani, David (1 Desember 2013)."Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: lessons from cancer".European Respiratory Review.22(130): 543–551.doi:10.1183/09059180.00007513.ISSN0905-9180.PMID24293470.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-20.Diakses tanggal2020-02-20.
  11. ^abcdefghijkl"Pulmonary Hypertension | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)".www.nhlbi.nih.gov.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-03-16.Diakses tanggal23 Februari2020.
  12. ^abcdefghijklmnopqrstuvwxyzaaNauser, Trenton D.; Stites, Steven W. (1 Mei 2001)."Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension".American Family Physician.63(9): 1789.ISSN0002-838X.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-10-30.Diakses tanggal2020-02-19.
  13. ^abc"Pengobatan Hipertensi Pulmonal".Alodokter.10 Agustus 2016.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-19.Diakses tanggal19 Februari2020.
  14. ^"Treatments".Pulmonary Hypertension Association.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-11.Diakses tanggal19 Februari2020.
  15. ^abcdefghijklmnopqrstuvwxyzBlaise, Gilbert; Langleben, David; Hubert, Bernard (1 Desember 2003)."Pulmonary Arterial HypertensionPathophysiology and Anesthetic Approach".Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists.99(6): 1415–1432.ISSN0003-3022.Diarsipkandari versi asli tanggal 2018-11-25.Diakses tanggal2020-02-19.
  16. ^abcdefghijklmnopqrstuvwxyzaaabacadaeafagah"Pulmonary Arterial Hypertension".www.clevelandclinicmeded.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-19.Diakses tanggal19 Februari2020.
  17. ^abChandra, Alexandra Francesca (25 September 2019)."Epidemiologi Hipertensi Pulmonal".Alomedika.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal19 Februari2020.
  18. ^ab"The Underlying Pathophysiology of Pulmonary Arterial Hypertension".AJMC American Journal of Managed Care.Diarsipkandari versi asli tanggal 2016-08-20.Diakses tanggal19 Februari2020.
  19. ^abcdefghijkl"Pulmonary Hypertension Symptoms, Classes, Medications & Life-Expectancy".MedicineNet.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-03-29.Diakses tanggal19 Februari2020.
  20. ^Rajpal, Saurabh (30 Oktober 2019)."The 6th World Symposium on PH: Hemodynamic Definitions and Updated Clinical Classification of PH (Part 1)".American College of Cardiology.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal21 Februari2020.
  21. ^Galiè, Nazzareno; McLaughlin, Vallerie V.; Rubin, Lewis J.; Simonneau, Gerald (1 Januari 2019)."An overview of the 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension".European Respiratory Journal.53(1).doi:10.1183/13993003.02148-2018.ISSN0903-1936.PMID30552088.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal2020-02-21.
  22. ^abcdefSimonneau, Gérald; Montani, David; Celermajer, David S.; Denton, Christopher P.; Gatzoulis, Michael A.; Krowka, Michael; Williams, Paul G.; Souza, Rogerio (1 Januari 2019)."Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension".European Respiratory Journal.53(1).doi:10.1183/13993003.01913-2018.ISSN0903-1936.PMID30545968.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-15.Diakses tanggal2020-02-21.
  23. ^Condon, David F.; Nickel, Nils P.; Anderson, Ryan; Mirza, Shireen; Perez, Vinicio A. de Jesus (2019)."The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new".F1000Research:1–8.doi:10.12688/f1000research.18811.1.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal2020-02-21.
  24. ^abcdefghijklFarber, Harrison W.; Loscalzo, Joseph (2004)."Mechanisms of Disease Pulmonary Arterial Hypertension".New England Journal of Medicine(351 (16)): 1655–65.doi:10.1056/NEJMra035488.
  25. ^Prawira, Yogi; Yanuarso, Piprim B. (2010). "Sildenafil Sebagai Pilihan Terapi Hipertensi Pulmonal Pascabedah Jantung Koreksi Penyakit Jantung Bawaan pada Anak".Sari pediatri.11(6): 456–457.doi:10.14238/sp11.6.2010.456-462.
  26. ^abcdefghijklmnopqrstuvw"Pulmonary Hypertension - Pulmonary Disorders".Merck Manuals Professional Edition.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-05-03.Diakses tanggal20 Februari2020.
  27. ^abcSysol, J. R.; Machado, R. F. (2018)."Classification and pathophysiology of pulmonary hypertension".Continuing Cardiology Education.4(1): 2–12.doi:10.1002/cce2.71.ISSN2059-1594.Diarsipkandari versi asli tanggal 2022-03-08.Diakses tanggal2020-02-20.
  28. ^abcdef"About Pulmonary Hypertension (PH)".Pulmonary Hypertension Association.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-11.Diakses tanggal20 Februari2020.
  29. ^abcde"Diagnosis".Pulmonary Hypertension Association.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-11.Diakses tanggal23 Februari2020.
  30. ^"Get Info on the Difference Between Signs Versus Symptoms Medically".Verywell Health.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-06-23.Diakses tanggal10 Maret2020.
  31. ^abcdefghijklmnopqrMcCann, Caroline; Gopalan, Deepa; Sheares, Karen; Screaton, Nicholas (1 Mei 2012)."Imaging in pulmonary hypertension, part 1: clinical perspectives, classification, imaging techniques and imaging algorithm".Postgraduate Medical Journal.88(1039): 271–279.doi:10.1136/postgradmedj-2011-130292.ISSN0032-5473.PMID22267542.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  32. ^abc"Symptoms of Pulmonary Arterial Hypertension: Fatigue and More".Healthline.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-07.Diakses tanggal22 Februari2020.
  33. ^abcde"Hipertensi Pulmonal - Pengertian, Gejala, Penyebab, Faktor Risiko, Diagnosis, Pencegahan, Pengobatan, Kapan Harus ke Dokter | Halodoc.com".Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal22 Februari2020.
  34. ^abcdSavitri, Tania (1969-12-31)."Hipertensi Pulmonal dan Segenap Gejalanya yang Harus Anda Tahu".Hello Sehat.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal22 Februari2020.
  35. ^abc"Pulmonary Hypertension".medlineplus.gov.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-12.Diakses tanggal22 Februari2020.
  36. ^ab"Pulmonary hypertension".National Health Service UK nhs.uk.23 Oktober 2017.Diarsipkandari versi asli tanggal 2019-09-24.Diakses tanggal22 Februari2020.
  37. ^"Raynaud's disease - Symptoms and causes".Mayo Clinic.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal21 Februari2020.
  38. ^abFelner, Joel M. (1990). Walker, H. Kenneth; Hall, W. Dallas; Hurst, J. Willis, ed.Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations(edisi ke-3rd). Boston: Butterworths.ISBN978-0-409-90077-4.PMID21250183.Diarsipkandari versi asli tanggal 2021-07-27.Diakses tanggal2020-02-22.
  39. ^Jacobs, William R. (1990). Walker, H. Kenneth; Hall, W. Dallas; Hurst, J. Willis, ed.Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations(edisi ke-3rd). Boston: Butterworths.ISBN978-0-409-90077-4.PMID21250188.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-07-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  40. ^"S3 Heart Sound - Review and Summary | LearntheHeart.com".www.healio.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal21 Februari2020.
  41. ^"Tricuspid Regurgitation - Cardiovascular Disorders".Merck Manuals Professional Edition.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-05-11.Diakses tanggal21 Februari2020.
  42. ^Fraser, Alan G.; Weston, Clive F. M. (Januari 1991)."The Graham Steell Murmur: Eponymous Serendipity?".Journal of the Royal College of Physicians of London.25(1): 66–70.ISSN0035-8819.PMC5377079 alt=Dapat diakses gratis.PMID2023159.
  43. ^"JVD: What Is Jugular Vein Distention and How Is It Assessed?".Healthline.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal21 Februari2020.
  44. ^abcd"Pulmonary hypertension - Symptoms and causes".Mayo Clinic.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-05-20.Diakses tanggal23 Februari2020.
  45. ^abcd"Komplikasi dan Pencegahan Hipertensi Pulmonal".Alodokter.10 Agustus 2016.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-19.Diakses tanggal23 Februari2020.
  46. ^Silva, Patricia (21 Oktober 2015)."Pulmonary Hypertension WHO Classification".Pulmonary Hypertension News(dalam bahasa Inggris).Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-08.Diakses tanggal21 Februari2020.
  47. ^Rich, Stuart, ed. (8 April 2002)."Primary Pulmonary Hypertension".web.archive.org.Archived from the original on 2002-04-08.Diakses tanggal21 Februari2020.
  48. ^Simonneau, Gerald; Galiè, Nazzareno; Rubin, Lewis J; Langleben, David; Seeger, Werner; Domenighetti, Guido; Gibbs, Simon; Lebrec, Didier; Speich, Rudolf (16 Juni 2004)."Clinical classification of pulmonary hypertension".Journal of the American College of Cardiology(dalam bahasa Inggris).43(12, Supplement): S5–S12.doi:10.1016/j.jacc.2004.02.037.ISSN0735-1097.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal2020-02-21.
  49. ^Simonneau, Gérald; Robbins, Ivan M.; Beghetti, Maurice; Channick, Richard N.; Delcroix, Marion; Denton, Christopher P.; Elliott, C. Gregory; Gaine, Sean P.; Gladwin, Mark T. (30 Juni 2009)."Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension".Journal of the American College of Cardiology.Proceedings of the 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension (dalam bahasa Inggris).54(1, Supplement): S43–S54.doi:10.1016/j.jacc.2009.04.012.ISSN0735-1097.Diarsipkandari versi asli tanggal 2015-09-24.Diakses tanggal2020-02-21.
  50. ^Simonneau, Gerald; Gatzoulis, Michael A.; Adatia, Ian; Celermajer, David; Denton, Chris; Ghofrani, Ardeschir; Gomez Sanchez, Miguel Angel; Krishna Kumar, R.; Landzberg, Michael (24 Desember 2013)."Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension".Journal of the American College of Cardiology.Updates in Pulmonary Hypertension (dalam bahasa Inggris).62(25, Supplement): D34–D41.doi:10.1016/j.jacc.2013.10.029.ISSN0735-1097.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal2020-02-21.
  51. ^abcdefghFrost, Adaani; Badesch, David; Gibbs, J. Simon R.; Gopalan, Deepa; Khanna, Dinesh; Manes, Alessandra; Oudiz, Ronald; Satoh, Toru; Torres, Fernando (1 Januari 2019)."Diagnosis of pulmonary hypertension".European Respiratory Journal(dalam bahasa Inggris).53(1).doi:10.1183/13993003.01904-2018.ISSN0903-1936.PMID30545972.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-07-12.Diakses tanggal2020-02-21.
  52. ^abSahay, Sandeep (27 September 2019)."Evaluation and classification of pulmonary arterial hypertension".Journal of Thoracic Disease.1(1): S1789–S1799.ISSN2077-6624.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-21.Diakses tanggal2020-02-21.
  53. ^abcdefFoshat, Michelle; Boroumand, Nahal (Mei 2017)."The Evolving Classification of Pulmonary Hypertension".Archives of Pathology & Laboratory Medicine.141(5): 696–703.doi:10.5858/arpa.2016-0035-ra.ISSN0003-9985.Diarsipkandari versi asli tanggal 2023-03-27.Diakses tanggal2020-02-19.
  54. ^Humbert, Marc; Kovacs, Gabor; Hoeper, Marius M.; Badagliacca, Roberto; Berger, Rolf M.F.; Brida, Margarita; Carlsen, Jorn; Coats, Andrew J.S.; Escribano-Subias, Pilar (7 Oktober 2022)."2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) and the European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG)".European Heart Journal.43(38): 3618–3731.doi:10.1093/eurheartj/ehac237.Diarsipkandari versi asli tanggal 2022-12-18.Diakses tanggal2022-12-18.
  55. ^abcdefghijklmnopqrstuvwxyzGaliè, Nazzareno; Humbert, Marc; Vachiery, Jean-Luc; Gibbs, Simon; Lang, Irene; Torbicki, Adam; Simonneau, Gérald; Peacock, Andrew; Vonk Noordegraaf, Anton (2016-01-01)."2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertensionThe Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)".European Heart Journal.37(1): 67–119.doi:10.1093/eurheartj/ehv317.ISSN0195-668X.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-11-25.Diakses tanggal2020-02-20.
  56. ^Chandra, Alexandra Francesca (25 September 2019)."Etiologi Hipertensi Pulmonal".Alomedika.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal23 Februari2020.
  57. ^abHumbert, Marc; Guignabert, Christophe; Bonnet, Sébastien; Dorfmüller, Peter; Klinger, James R.; Nicolls, Mark R.; Olschewski, Andrea J.; Pullamsetti, Soni S.; Schermuly, Ralph T. (1 Januari 2019)."Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives".European Respiratory Journal.53(1).doi:10.1183/13993003.01887-2018.ISSN0903-1936.PMID30545970.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-05-09.Diakses tanggal2020-02-21.
  58. ^abcdHuber, Lars Christian; Bye, Hannah; Brock, Matthias (19 Oktober 2015)."The pathogenesis of pulmonary hypertension – an update".Swiss Medical Weekly.145(4344).doi:10.4414/smw.2015.14202.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  59. ^abBreitling, Siegfried; Ravindran, Krishnan; Goldenberg, Neil M.; Kuebler, Wolfgang M. (21 Agustus 2015)."The pathophysiology of pulmonary hypertension in left heart disease".American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology.309(9): L924–L941.doi:10.1152/ajplung.00146.2015.ISSN1040-0605.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  60. ^abFrancesca, Alexandra (25 September 2019)."Patofisiologi Hipertensi Pulmonal".Alomedika.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal22 Februari2020.
  61. ^Weisenberg, Elliot (1 Desember 2011)."Pulmonary hypertension".www.pathologyoutlines.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal22 Februari2020.
  62. ^abcdefghijklmLan, Norris S. H.; Massam, Benjamin D.; Kulkarni, Sandeep S.; Lang, Chim C. (Juni 2018)."Pulmonary Arterial Hypertension: Pathophysiology and Treatment".Diseases.6(2): 38.doi:10.3390/diseases6020038.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  63. ^Flavell, Laura (23 Maret 2014)."Pulmonary Hypoxic Hypertension".Pulmonary Hypertension News.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-08.Diakses tanggal22 Februari2020.
  64. ^Montani, David; Seferian, Andrei; Savale, Laurent; Simonneau, Gérald; Humbert, Marc (1 September 2013)."Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak".European Respiratory Review.22(129): 244–250.doi:10.1183/09059180.00003313.ISSN0905-9180.PMID23997051.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal2020-02-22.
  65. ^abc"How is pulmonary hypertension diagnosed?".British Lung Foundation.8 Oktober 2015.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-03-28.Diakses tanggal23 Februari2020.
  66. ^ab"Pulmonary hypertension - Diagnosis".nhs.uk.23 Oktober 2017.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-20.Diakses tanggal23 Februari2020.
  67. ^"Pulmonary Hypertension • Cardiology".LITFL Life in the FastLane.3 Januari 2019.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-23.Diakses tanggal23 Februari2020.
  68. ^abcd"Pulmonary Hypertension (PH) Diagnosis and Tests".Cleveland Clinic.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-20.Diakses tanggal23 Februari2020.
  69. ^abCharalampopoulos, Athanasios; Lewis, Robert; Hickey, Peter; Durrington, Charlotte; Elliot, Charlie; Condliffe, Robin; Sabroe, Ian; Kiely, David G. (6 Juni 2018)."Pathophysiology and Diagnosis of Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease".Frontiers in Medicine.5.doi:10.3389/fmed.2018.00174.ISSN2296-858X.PMC5997828 alt=Dapat diakses gratis.PMID29928642.
  70. ^ab"How PAH Is Diagnosed".WebMD.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-23.Diakses tanggal23 Februari2020.
  71. ^Chandra, Alexandra Francesca (25 September 2019)."Diagnosis Hipertensi Pulmonal".Alomedika.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-22.Diakses tanggal24 Februari2020.
  72. ^"Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)".WebMD.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-01.Diakses tanggal23 Februari2020.
  73. ^abcde"Pulmonary Arterial Hypertension: Understanding Treatment Options".Healthline.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  74. ^abcde"Primary Pulmonary Hypertension".Healthline.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  75. ^abcGardner, Amanda."Live Well With Pulmonary Arterial Hypertension".WebMD.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  76. ^"Pulmonary Hypertension - High Blood Pressure in the Heart-to-Lung System".www.heart.org.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-11.Diakses tanggal24 Februari2020.
  77. ^"Pulmonary Hypertension - Symptoms - Treatment".familydoctor.org.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-20.Diakses tanggal23 Februari2020.
  78. ^Umar, Soban; Rabinovitch, Marlene; Eghbali, Mansoureh (15 Juli 2012)."Estrogen Paradox in Pulmonary Hypertension".American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.186(2): 125–131.doi:10.1164/rccm.201201-0058PP.ISSN1073-449X.PMC3406082 alt=Dapat diakses gratis.PMID22561960.Diarsipkandari versi asli tanggal 2023-03-27.Diakses tanggal2020-03-10.
  79. ^"Pulmonary Hypertension Patients Need to Get the Flu Vaccine".pulmonaryhypertensionrn.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-11-14.Diakses tanggal10 Maret2020.
  80. ^ab"Pulmonary Hypertension (PH) Management and Treatment".Cleveland Clinic.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-20.Diakses tanggal24 Februari2020.
  81. ^Raymond, Joan."Traveling With PAH".WebMD.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  82. ^"Anticoagulation".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  83. ^abcdefg"Pulmonary Arterial Hypertension: Drugs and Medications".Healthline.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-25.Diakses tanggal25 Februari2020.
  84. ^"Diuretics".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  85. ^"Calcium channel blockers".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal25 Februari2020.
  86. ^"Endothelin receptor antagonists".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  87. ^"Phosphodiesterase 5 inhibitors".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  88. ^"Soluble Guanylate Cyclase Stimulators (SGCSs)".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  89. ^"Selexipag".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  90. ^"Intravenous Prostanoids".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  91. ^"Atrial septostomy".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  92. ^"Pulmonary endarterectomy".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  93. ^"Pulmonary hypertension - Treatment".National Health Service UK nhs.uk.23 Oktober 2017.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-04-20.Diakses tanggal25 Februari2020.
  94. ^"Transplant surgery".Pulmonary Hypertension Association UK.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal24 Februari2020.
  95. ^Dunlap, Beth; Weyer, George W. (15 September 2016)."Pulmonary Hypertension: Diagnosis and Treatment".American Family Physician.94(6): 463–469.ISSN0002-838X.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-24.Diakses tanggal2020-02-24.
  96. ^CORCIOVA, Flavia Catalina; ARSENESCU – GEORGESCU, Catalina (Januari 2012)."Prognostic Factors in Pulmonary Hypertension".Mædica.7(1): 30–37.ISSN1841-9038.PMC3484794 alt=Dapat diakses gratis.PMID23118817.Diarsipkandari versi asli tanggal 2023-03-27.Diakses tanggal2020-03-14.
  97. ^Chang, Wei‐Ting; Weng, Shih‐Feng; Hsu, Chih‐Hsin; Shih, Jhih‐Yuan; Wang, Jhi‐Joung; Wu, Chun‐Ying; Chen, Zhih‐Cherng (29 Agustus 2016)."Prognostic Factors in Patients With Pulmonary Hypertension—A Nationwide Cohort Study".Journal of the American Heart Association(dalam bahasa Inggris).5(9).doi:10.1161/JAHA.116.003579.ISSN2047-9980.PMC5079023 alt=Dapat diakses gratis.PMID27572822.Diarsipkandari versi asli tanggal 2021-12-29.Diakses tanggal2020-03-14.
  98. ^McLaughlin, Vallerie V.; Suissa, Samy (13 Juli 2010)."Prognosis of Pulmonary Arterial Hypertension: The Power of Clinical Registries of Rare Diseases".Circulation(dalam bahasa Inggris).122(2): 106–108.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.963983.ISSN0009-7322.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-11-09.Diakses tanggal2020-03-14.
  99. ^"What is Pulmonary Hypertension: Symptoms, Causes, Diagnosis, and Treatment".DocDoc.com.Diarsipkandari versi asli tanggal 2020-02-19.Diakses tanggal19 Februari2020.
  100. ^abcFishman, Alfred P. (2008). Hill, Nicholas S.; Farber, Harrison W., ed.Pulmonary Hypertension.Boston: Springer Science & Business Media. hlm. 2–3.ISBN9781603270755.
  101. ^Fisman, Alfred P. (2008). Hill, Nicholas S.; Farber, Harrison W., ed.Pulmonary Hypertension.Boston: Springer Science & Business Media. hlm. 3–7.ISBN9781603270755.
  102. ^Fishman, Alfred P. (2008). Hill, Nicholas S.; Farber, Harrison W., ed.Pulmonary Hypertension.Boston: Springer Science & Business Media. hlm. 7–9.ISBN9781603270755.

Bacaan lanjutan

  • Hill, Nicholas S.; Farber, Harrison W. (2008).Pulmonary Hypertension.Boston: Springer Science & Business Media.ISBN9781603270755.
  • Maron, Bradley A.; Zamanican, Roham T; Waxman, Aaron B., ed. (2015).Pulmonary Hypertension Basic Science to Clinical Medicine.1st.New York: Springer International Publishing.ISBN 9783319235936.

Pranala luar

Wikimedia Commons memiliki media mengenaiHipertensi paru.
Klasifikasi
Sumber luar

Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipertensi_paru&oldid=25989831"