Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Mekanisme aksi NF-κB.Pada gambar ini, heterodimer NF-κB antara protein Rel dan p50 digunakan sebagai contoh. Saat keadaan tidak aktif, NF-κB berada di sitosol yang membentuk kompleks dengan protein penghambatIκBα.Melalui intermediasi reseptor membran integral, berbagai sinyal ekstraselular dapat mengaktifkan enzimIκB kinase(IKK). IKK, pada gilirannya, memfosforilasi protein IκBα, yang menghasilkanubiquitinasi,disosiasi IκBα dari NF-κB, dan akhirnya degradasi IκBα olehproteosom.NF-κB yang diaktifkan kemudian pindah ke dalam nukleus tempat ia mengikat urutan spesifik DNA yang disebut respon elemen (RE). Kompleks DNA/NF-κB kemudian merekrut protein lain sepertikoaktivatordanRNA polimerase,yang mentranskripsi DNA ke dalam mRNA. Selanjutnya, mRNA diterjemahkan ke dalam protein, menghasilkan perubahan fungsi sel.[1][2][3]Diagram skematika struktur protein NF-κB.Ada dua kelas struktural protein NF-κB: kelas I (atas) dan kelas II (bawah). Kedua kelas protein mengandung N-terminaldomain pengikat DNA(DBD), yang juga berfungsi sebagai antarmuka dimerisasi ke faktor transkripsi NF-κB lainnya dan juga mengikat protein penghambatIκBα.C-terminal protein kelas I berisi sejumlahpengulangan ankyrindan memiliki aktivitas transrepresi. Sebaliknya, protein C kelas II memiliki fungsitransaktivasi.[1][2][3]
NF-κB ditemukan oleh Dr. Ranjan Sen di laboratorium penerima Hadiah Nobel David Baltimore melalui interaksinya dengan urutan pasangan 11 basa pada enhancer rantai ringan imunoglobulin pada sel B.[12]
Sejak ditemukan pada tahun 1986, banyak studi menunjukkan hubungan antara lintasansinyalNF-κB dan responperadangan:[13]
Lintasan yang kedua dipicu oleh sitokina dari keluargafaktor nekrosis tumormelalui aktivasikinase NIK,laluhomodimerIKKalfa.Pencerap TNF-1 (TNF-R1) merupakan pencerapapoptosisdengan dua komplekssinyal.Kompleks I terbentuk padamembran sel,sedangkan kompleks II terbentuk di dalamsitoplasma.Kompleks I akan berupaya untuk mengaktivasi NF-κB sedangkan kompleks II akan melakukantransduksi sinyalapoptosis saat NF-κB tidak dapat meningkatkan rasio anti-apoptotik FLIPL.[14]
Semua protein keluarga NF-κB berbagidomain homologi Reldi bagian N-terminal. Sebuah subfamili protein NF-κB, dengan anggota RelA, RelB, dan c-Rel, memiliki domaintransaktivasidi bagian C-terminal. Sebaliknya, protein NF-κB1 dan NF-κB2 disintesis sebagai prekursor besar, p105 dan p100, yang menjalani proses untuk menghasilkan subunit NF-κB matang, p50 dan p52. Pengolahanam p105 dan p100 diperantarai oleh jalurubiquitin/proteasomdan melibatkan degradasi selektif daerah C-terminal yang mengandungpengulangan ankyrin.Sedangkan pembuatan p52 dari p100 adalah proses yang diatur ketat, dan p50 dihasilkan dari pemrosesan konstitutif p105.[15][16]Protein p50 dan p52 tidak memiliki kemampuan intrinsik untuk mengaktifkan transkripsi dan oleh karena itu telah diusulkan untuk beraksi sebagai represor transkripsional saat mengikat elemen κB sebagai homodimer.[17][18]Memang, hal ini membingungkan pada interpretasi penelitian p105-knockout, yang mana manipulasi genetik menyingkirkan IκB (p105 penuh) dan kemungkinan represor (p50 homodimer) selain aktivator transkripsi (heterodimer RelA-p50).
Anggota keluarga NF-κB berbagi struktur homologi dengan v-Relonkoproteinretroviral, yang menghasilkan klasifikasi sebagai protein NF-kB/Rel.[1]
Ada lima protein dalam famili NF-κB mamalia:[19]
Aktivasi NF-κB terjadi melalui dia jalur utama: jalur kanonikal dan non-kanonikal. Jalur kanonikal memperantarai aktivasi NF-κB1 p50, RELA dan c-REL (yang disebut juga anggota keluarga NF-κB kanonikal), sedangkan jalur non-kanonikal secara selektif mengaktifkan anggota NF-κB terikat p100, utamanya NF-κBB2 p52 dan RELB (biasa disebut anggota keluarga NF-κB non-kanonikal).
Aktivasi NF-κB diinisiasi oleh degradasi protein IκB dalam merespon suatu stimulus sinyal. Hal ini terjadi terutama melalui aktivasi kinase yang disebutIκB kinase(IKK). IKK terdiri dari heterodimer dari subunit IKKα dan IKKβ katalitik dan protein pengatur "utama" yang disebutNEMO(modulator penting NF-κB) atau gamma IKK. Bila diaktifkan oleh sinyal, biasanya berasal dari luar sel, kinase IκB memfosforilasi dua residuserinyang terletak di domain pengaturan IκB. Ketika fosforilasi pada serin ini (misalnya, serine 32 dan 36 pada manusia IκBα), protein IκB dimodifikasi oleh proses yang disebut ubikuitinasi, yang kemudian menyebabkannya terdegradasi oleh organel sel yang disebutproteasom.
Pengaktifan jalur NF-κB non-kanonikal didasarkan pada pemrosesan p100. Berbeda dengan pemrosesan konstitutif p105, pemrosesan p100 dikontrol dengan ketat dan terjadi dengan cara diinduksi. Pengolahan p100 yang diinduksi sinyal mengarah pada pembentukan NF-κB2 p52 serta translokasi inti anggota NF-κB p100, yang sebagian besar adalah RELB dan NF-κB2 p52. Pemrosesan p100 diinduksi melalui fosforilasi pada residu serin C-terminal spesifik (serine 866 dan 870), yang memicu ubiluitilasi p100 melalui perekrutan E3 ubiquitin ligase βTrCP. Komponen pensinyalan sentral dari jalur NF-κB non-kanonikal adalah NF-κB-inducing kinase (NIK; juga dikenal sebagai MAP3K14), yang menginduksi fosforilasi p100 melalui aktivasi kinase IKKα1. Berbeda dengan aktivasi jalur NF-κB kanonikal yang cepat dan sementara, aktivasi jalur NF-κB non-kanonikal sangat lambat dan terus-menerus. Pendorong khas jalur NF-κB non-kanonikal adalah ligan dari subset anggota superfamili reseptor faktor nekrosis tumor (TNFR).
^abcPerkins ND (January 2007). "Integrating cell-signalling pathways with NF-kappaB and IKK function".Nature Reviews Molecular Cell Biology.8(1): 49–62.doi:10.1038/nrm2083.PMID17183360.
^Gilmore TD (November 1999). "The Rel/NF-kappaB signal transduction pathway: introduction".Oncogene.18(49): 6842–4.doi:10.1038/sj.onc.1203237.PMID10602459.
^Tian B, Brasier AR (2003). "Identification of a nuclear factor kappa B-dependent gene network".Recent Progress in Hormone Research.58:95–130.doi:10.1210/rp.58.1.95.PMID12795416.
^Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (October 2003). "NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior".Nature Neuroscience.6(10): 1072–8.doi:10.1038/nn1110.PMID12947408.
^Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (April 2004). "A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel".The Journal of Neuroscience.24(16): 3933–43.doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004.PMID15102909.
^Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (February 1998). "Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus".Neuroscience Letters.242(3): 143–6.doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7.PMID9530926.
^Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). "The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus".Neuroscience.112(1): 161–72.doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0.PMID12044481.
^Park HJ, Youn HS (March 2013). "Mercury induces the expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase".Toxicology and Industrial Health.29(2): 169–74.doi:10.1177/0748233711427048.PMID22080037.
^Sen R, Baltimore D (August 1986). "Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences".Cell.46(5): 705–16.doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6.PMID3091258.
^Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (March 2007). "The transcription factor nuclear factor-kappa B and cancer".Clin Oncol (R Coll Radiol).19(2): 154–61.PMID17355113.Galat gaya Vancouver: punctuation (bantuan)
^Sheikh MS, Huang Y (Nov–Dec 2003). "Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1".Cell Cycle.2(6): 550–2.PMID14504472.Galat gaya Vancouver: punctuation (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format tanggal (link)
^Karin M, Ben-Neriah Y (2000). "Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity".Annual Review of Immunology.18:621–63.doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.621.PMID10837071.
^Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M (August 2001). "Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa B signaling pathway".Science.293(5534): 1495–9.doi:10.1126/science.1062677.PMID11520989.
^Guan H, Hou S, Ricciardi RP (March 2005). "DNA binding of repressor nuclear factor-kappaB p50/p50 depends on phosphorylation of Ser337 by the protein kinase A catalytic subunit".The Journal of Biological Chemistry.280(11): 9957–62.doi:10.1074/jbc.m412180200.PMID15642694.
^Nabel GJ, Verma IM (November 1993). "Proposed NF-kappa B/I kappa B family nomenclature".Genes & Development.7(11): 2063.doi:10.1101/gad.7.11.2063.PMID8224837.
.PMID8496683.
